噬血細胞綜合征的診斷和治療課件

噬血細胞綜合征的診斷和治療定義噬血細胞綜合征(HaemophagocyticSyndrome/HaemophagocyticLymphohistiocytosis):由于細胞毒T細胞和NK細胞功能缺陷不能有效清除病原，引起的以單核巨噬細胞和（或）淋巴細胞過度活化增殖，和細胞因子風暴為病理免疫特征，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、脾大、全血細胞減少、高甘油三酯、低纖維蛋白原、高血清鐵蛋白，并可在骨髓、脾臟或淋巴結活檢中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象的一組臨床綜合征。分類Primary/GeneticHLHSecondary/AcquiredHLHPrimary/Secondary/AutosomalrecessiveX-linkedrecessiveMutationsingenesresponsibleforgranule-dependentcytotoxicactivitySomepresentwithpartialalbinismorimmunodeficiencyOccuratanyage發(fā)病機制IL-1,IL-6,TNF-αetc.TissueInfiltrationCytokineStormMSOFIFN-γ發(fā)病機制Highlyactivatedyetineffectivemultisysteminflammatoryresponse/Immunopathology臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)實驗室檢查鐵蛋白（Ferritin）>10000μg/mLwere93%specificfortheHLHdiagnosis>30000arenotuncommoninHLHandare100%specificintheabsenceofaninbornerrorofironmetabolismDiseasesFerritinHLH15830μg/mLrange,994-189721autoimmunedisease1356μg/mLrange,512-16367viraldisease1120μg/mLrange,535-6230bacterialinfections972μg/mLrange,523-7508實驗室檢查NK細胞功能pHLH患者NK細胞功能可顯著減低，攜帶者則呈中低水平，但FHLH時NK細胞功能也可以正常噬血現(xiàn)象巨噬細胞活化的標志對HLH既不敏感也不特異，只有輔助診斷價值

脾臟病理學：脾臟形態(tài)可見明確的噬血現(xiàn)象，EBV-EBER見少量陽性，未見明確淋巴瘤改變實驗室檢查sIL2r(sCD25)由活化的T細胞和樹突狀細胞分泌，反映T細胞的活化程度鐵蛋白和sCD25最能反映HLH的活動/嚴重程度sCD163血紅蛋白-結合珠蛋白復合物的受體，清道夫巨噬細胞替代途徑活化的標志反映巨噬細胞的活化程度，顯著高于感染、結締組織病、腫瘤等情形

實驗室檢查CD107a/LAMP-1襯附于含穿孔素、顆粒酶的顆粒內側，脫顆粒后出現(xiàn)在細胞表面，可被流式檢測若CD107a表達缺失或減低提示脫顆粒障礙（FLH3-5）穿孔素可被流式檢測，pHLH時表達缺失

診斷ControlPatientExpressionofPerforininCD3-CD56+cells診斷(HLH-2004)診斷(HLH-2009)分子生物學水平診斷：HLH或XLP臨床表現(xiàn)符合以下4項中至少3項:a.發(fā)熱

b.肝脾腫大

c.血細胞減少（至少2系減少）

d.肝炎實驗室檢查至少符合以下4項1項：

a.找到噬血細胞

b.血清鐵蛋白升高

c.sIL2Rα升高

d.NK-cell功能缺乏或明顯降低其他支持診斷的結果:a.高甘油三脂血癥

b.低纖維蛋白原血癥

c.低鈉血癥診斷PredisposingimmunodeficiencyLoworabsentNK-cellfunction*Geneticdefectofcytotoxicity*FamilyhistoryofHLHPriorepisode(s)ofHLHorunexplainedcytopeniasMarkersofimpairedcytotoxicity:decreased:expressionofperforin,SAP,XIAP,ormobilizationofCD107aSignificantimmuneactivationFever*Splenomegaly*/hepatomegalyElevatedferritin*(3000ng/mL)ElevatedsCD25*ElevatedsCD163AbnormalimmunopathologyCytopenias*Decreasedfibrinogenorincreasedtriglycerides*Hemophagocytosis*HepatitisCNSinvolvement病理免疫證據：肝臟組織見T淋巴細胞主要浸潤于匯管區(qū)，少量浸潤于肝竇，免疫表型同脾臟，未見B淋巴細胞浸潤。CD340×CD3100×鑒別診斷原發(fā)性和繼發(fā)性的鑒別：分子診斷繼發(fā)性HLH的病因診斷：感染（EB病毒感染最常見）、腫瘤、結締組織病、移植、藥物等PRF916G>A正常對照患者樣本PRF65delCCase1:FHLH2916G>A?65delC?65delC916G>A65delC916G>A916G>ANormalPCase1:FHLH2AP3B1c.1075A>G,p.Thr359Ala（Het）UNC13D

c.1232G>A,p.Arg411Gln（Het）Case2SynergisticEffectSynergisticeffectsinthegranulemediatedlymphocytecytotoxicityDigenicpathogenesisinthedevelopmentofHLH鑒別診斷InfectionassociatedhaemophagocyticsyndromeVirus-associatedHLH:Herpesvirusinfection(herpessimplexvirus,varicellazostervirus,cytomegalovirus,Epstein-Barrvirus,humanherpesvirus6,humanherpesvirus8),HIV,andotherviruses:adenovirus,hepatitisviruses,parvovirus,influenzaOthers:Bacteriaincludingmycobacteriaandspirochaetes,Parasites,FungiMalignancy-associatedhaemophagocyticsyndromelymphohistiocytosis(especiallylymphoma)Macrophageactivationsyndrome(associatedwithautoimmunediseases)鑒別診斷Drugsassociatedhaemophagocyticsyndrome治療(HLH-2004)治療選擇pHLH應接受allo-SCT，藥物治療失敗/復發(fā)的繼發(fā)性HLH也應考慮；EBV-HLH對VP-16反應好（累積劑量應<3g/m2，以免sAML），另一選擇是美羅華，以清除EB病毒活化的B細胞，但少數(shù)因T細胞過度增殖而無效者，可用阿倫單抗（alemtuzumab）；結締組織病誘發(fā)的巨噬細胞活化綜合征（MAS）可選擇激素、CsA、IVIG、TNF-a/IL-1/IL-6的抗體或抑制劑；治療選擇MA-HLH以淋巴瘤/白血病所致（LA-HLH）最為常見，如PTCL、ALCL、NK/TCL、pre-T/BALL、AML-M5等（EBV+NK/TCL