腎交感神經射頻消融治療及頑固性高血壓

關于腎交感神經射頻消融治療及頑固性高血壓第1頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三頑固性高血壓美國心臟協(xié)會（AmericanHeartAssociation，AHA）于2008年發(fā)表科學聲明，將頑固性高血壓定義為[3]：經過生活方式的改變，同時服用3種不同作用機制的降壓藥物（其中1種為利尿劑），或至少需要4種藥物才能將收縮壓和舒張壓控制在目標水平[＜140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa）]。第2頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三研究背景隨著人口數(shù)目的增長以及人口老齡化加速，高血壓成為全球最主要的公共健康問題之一，在中國，到2025年，估計有1.5億人口診斷為高血壓。高血壓是腦卒中、冠心病、心力衰竭、血管疾病和慢性腎衰竭的主要危險因素第3頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三目前關于頑固性高血壓的藥物治療

目前關于頑固性高血壓的藥物治療目前臨床上最常用的降壓藥物有五大類：血管緊張素轉化酶抑制劑；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；β受體阻滯劑；鈣通道阻滯劑；利尿劑。

第4頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三頑固性高血壓的藥物治療過多的藥物服用在一定程度上增加的患者的經濟負擔，同時也在一定程度上增加藥物的不良反應，因此對于頑固性高血壓的治療需要一種全新的治療方式。第5頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三目前關于頑固性高血壓的藥物治療

目前，即使在發(fā)達國家，診斷和治療高血壓并不理想，盡管有眾多的安全有效的藥物治療，包括聯(lián)合用藥等，但達到控制在目標血壓值的比例仍然很低。因此，發(fā)展治療高血壓新途徑，尤其幫助克服這些問題變成當務之急。第6頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三腎臟交感神經支配與高血壓的病理生理

腎臟主要是通過交感神經自主控制，以及網狀神經節(jié)后神經元調節(jié)。交感神經通過腎臟的泌尿功能以及腎臟的內分泌功能來調節(jié)水和電解質的轉運，從而對血壓起到重要的調節(jié)作用。

第7頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三腎臟交感神經支配與高血壓的病理生理高血壓的形成就是因為這種交感神經網絡過度激活，伴隨著高水平的腎去甲腎上腺素溢出進入血液循環(huán)，全身交感神經激活。第8頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三腎臟交感神經支配與高血壓的病理生理在20世紀上半葉，腎臟神經分布認為只存在腎臟血管上，并且發(fā)揮很少的功能。然而隨后的研究，顯示去甲腎上腺素能腎交感神經末梢與腎小管上皮細胞基底膜聯(lián)系密切，這個發(fā)現(xiàn)引發(fā)了對于腎臟的神經支配以及臨床應用的思考。腎臟交感神經在較高的頻率和梯度效應逐步刺激時，可以激發(fā)神經效應器。當給予較低頻率刺激時，近球細胞交感神經只加速腎素分泌。給予稍高的頻率刺激時，效應還包括通過激活腎小管上皮細胞激活交感神經降低尿鈉排泄，特別是近曲小管和Henle循環(huán)的升支。最終，在高頻率的刺激下，通過腎阻力血管的血管平滑肌收縮和腎小球前微血管收縮，可使腎血流量和腎小球濾過率降低，亦可引起腎素釋放，降低尿鈉排泄。因此，腎臟神經支配早在腎臟血流動力學顯示（動脈壓、腎小球濾過率、腎血流量）前改變。第9頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三腎臟交感神經支配與高血壓的病理生理

如果腎臟交感神經刺激足夠引發(fā)腎臟血流動力學改變，那么同樣可以激發(fā)腎素分泌和抗利尿激素。交感神經的興奮程度與患者的血壓水平呈正相關。其中腎臟交感神經系統(tǒng)，特別最靠近腎動脈壁的腎交感傳出和傳入神經對于誘發(fā)和保持系統(tǒng)性高血壓起著決定性作用。第10頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三腎臟交感神經支配與高血壓的病理生理血管緊張素Ⅱ的關鍵因子，它在血管重塑、高血壓之間起關鍵調控作用。血管緊張素Ⅱ的主要生物學功能包括參與血管緊張性和醛固酮分泌調節(jié)、促進核酸合成、調控某些基因表達，刺激血管增殖肥厚等重要生物學功能。此外血管緊張素Ⅱ還可能通過結締組織生長因子等生長因子、炎癥因子的表達刺激膠原纖維增生以及細胞外基質沉積，加速血管平滑肌的生長發(fā)育，促進血管重塑的形成。第11頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三早期臨床研究早在二十世紀40、50年代就有學者在臨床上開展了原發(fā)性高血壓去神經治療的臨床研究，當時主要采用胸腰部內臟神經切除術治療惡性高血壓患者。一個樣本量大于2000的臨床研究證實胸腰部內臟神經切除術可以明顯的降低患者的血壓水平。但由于當時內臟神經切除術的選擇性較差，不能做到內臟神經的器官或者局部選擇性切除，且術后住院時間、康復時間較長，并發(fā)癥的發(fā)生率較高，其中有一些較為嚴重的手術并發(fā)癥包括嚴重的低血壓、肺不張、腸道功能紊亂、無汗癥、性功能障礙等。正是因為術后嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率較高以及高血壓藥物治療的不斷發(fā)展從而限制了高血壓去內臟神經治療研究的進一步深入。但內臟神經切除術所給患者帶來的降壓效應是不能被否認的。第12頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三去交感神經治療高血壓

在有效藥物治療之前，頑固性高血壓是一種5年內致死率幾乎100%的惡性疾病。因為交感神經與高血壓的關系已經逐漸被大家認可，腎臟傳入和傳出神經參與了高血壓的病理生理過程，因此交感神經去除術就被視為治療高血壓的一種方法，希望通過控制交感神經系統(tǒng)來調節(jié)高血壓。第13頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三去交感神經治療高血壓

許多動物模型的實驗都已經證明阻斷腎交感神經不但能夠使血壓下降，并且對交感神經過度激活的慢性器官特異性疾病產生影響。實驗還證明阻斷腎交感神經能改善左心室肥厚和胰島素抵抗，而后者則可能減少主要心血管事件的發(fā)生，如腦卒中和心肌梗死。第14頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三去交感神經治療高血壓

Boer等為研究腎神經在自發(fā)性高血壓大鼠中腎鈉吸收和排泄的作用，觀察了腎去神經術后自發(fā)性高血壓大鼠尿鈉排泄的變化，結果發(fā)現(xiàn)腎去神經術后可消除自發(fā)性高血壓大鼠的尿鈉排泄下降。McBryde等則發(fā)現(xiàn)雙側腎交感神經切除后可延緩血管緊張素Ⅱ誘導的新西蘭大白兔高血壓的發(fā)生，但不能阻止高血壓的發(fā)展。Evans等發(fā)現(xiàn)急性腎去神經不改變腎血流動力學或腎排泄功能，但能降低腎素活性溢出。Grisk等研究發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠進行新生鼠去交感神經腎移植術后對大鼠腎功能有慢性改變，并導致平均動脈壓下降。第15頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三國外現(xiàn)狀2009年4月,Krum等報道了經皮導管腎臟交感神經射頻消融術治療頑固性高血壓的新技術；該方法通過射頻消融切斷腎臟交感神經,且不影響其他腹部、骨盆或下肢神經支配,達到了在降壓的同時避免嚴重并發(fā)癥的目的。第16頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三國外現(xiàn)狀2010年11月，一項涉及24所醫(yī)學中心進行的前瞻性、隨機對照試驗，“SymplicityHTN-2研究”被發(fā)表在柳葉刀?！癝ymplicityHTN-2研究”結果顯示，對難治性高血壓患者進行經導管RSD，可獲得顯著而持久的降壓療效。這項試驗共納入106例難治性高血壓患者，試驗組患者在進行RSD后均堅持進行多藥聯(lián)合抗高血壓治療，對照組患者僅進行多藥聯(lián)合治療（已優(yōu)化處理藥物劑量配比）。試驗組患者在第6個月時血壓平均下降了32/12mmHg，對照組患者血壓均無改變。且研究未發(fā)現(xiàn)手術相關的并發(fā)癥或不良事件，患者術后腎功能狀況良好。第17頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三國外現(xiàn)狀ChristianUkena等也在2011年發(fā)表了頑固性高血壓患者腎臟去神經支配（RD）后心肺功能的反應。并證明了腎臟去神經支配后并不影響生理性心肺功能，并再次證明了RD能減少休息時和運動時血壓。T.Butler等在2011年發(fā)表了一篇對于“GFR＜45ml/min的腎病患者RD的安全性和有效性”并證明了在高危的慢性腎功能衰竭患者RD是一個良好的短期安全性和快速性血壓下降。第18頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三國外現(xiàn)狀D.Prochnau等在2011年發(fā)表了一例“因遺傳性Alport綜合癥引起的終末期腎病伴頑固性高血壓的患者行雙側腎臟交感神經消融的成功病例”的病例報告?；颊咝g后無并發(fā)癥，在藥物不變的基礎上血壓在3個月后下降76/51mmhg,且每日尿量和術前無變化，病人也自覺“康復”了。也證明了在終末期腎病伴頑固性高血壓患者行RD是有效的。第19頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三國內現(xiàn)狀2011年3月，第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院心內科楊成明等發(fā)表了“經皮腎交感神經射頻消融術治療頑固性高血壓3例報告”。并通過隨訪發(fā)現(xiàn)2例患者血壓控制在目標水平，1例未達到目標水平。不過可喜的是患者用藥種類較術前減少了1-2種，用藥劑量不變或減半。第20頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三國內現(xiàn)狀2011年7月6日，天津市第一中心醫(yī)院心內科為1例56歲女性高血壓患者（多種藥物聯(lián)合，血壓控制在160～170/90~100mmHg，應用經皮射頻消融(PCRF)去腎臟交感神經(AN)法成功治療頑固性高血壓。術者通過患者雙腎動脈進行射頻消融腎臟交感神經。消融結束后患者即刻血壓120/75mmHg。術后患者停用全部口服及靜脈降壓藥物，術后24小時內血壓波動于120~135/75~80mmHg之間。第21頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三手術操作過程常規(guī)消毒、行右股動脈穿刺成功后，置入6-8F動脈鞘，先用造影導管行雙腎動脈造影，觀察無腎動脈狹窄或雙腎動脈供血不足后實施腎交感神經射頻消融術。將溫控大頭送入雙側腎動脈，消融部位為腎動脈內沿軸向旋轉分割的6個區(qū)域內。在消融期間，由導管系統(tǒng)監(jiān)控尖端溫度和阻抗，消融功率為6-8W，溫度為43-46℃，每個消融部位消融2分鐘。（射頻消融過程中患者會出現(xiàn)劇烈腹痛，給予鎮(zhèn)痛藥可緩解）。第22頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三第23頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三去腎臟交感神經術治療頑固性高血壓的不足在20世紀50年代和60年代，內臟交感神經切除術被應用于伴隨有慢性腎臟病的高血壓患者，有三分之一的患者從中獲益，然而內臟交感神經切除術雖然在降低患者血壓方面取得了滿意的療效，但長期隨訪卻發(fā)現(xiàn)：簡單的交感神經節(jié)切除術的病死率和術后發(fā)病率均較高，并伴有嚴重而頑固的長期并發(fā)癥，包括腸道、膀胱、勃起等功能障礙、嚴重的體位性低血壓、體位性心動過速、心悸、胸導管損傷及肺膨脹功能不全等。第24頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三去腎臟交感神經術治療頑固性高血壓的不足

對于是否腎臟交感神經射頻消融治療適用于所有頑固性高血壓患者，以及對于術后幾年甚至幾十年后對患者機體其他系統(tǒng)的影響，目前尚不清楚此外手術適應證的篩選，以及禁忌證的篩選及不良反應的處理，這些都需要大量的動物實驗及臨床試驗來進一步的研究和發(fā)現(xiàn)。第25頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三去腎臟交感神經術治療頑固性高血壓的不足經導管腎動脈射頻消融技術還是切實有效的。除此以外，一小部分患者發(fā)生了不良事件，患者本身的危險因素在不良事件的發(fā)生中起著至關重要的作用，其他因素則有可能使患者從中獲益，所以理想的候選者可以達到治療目標而高風險患者則可避免進行該操作。第26頁，講稿共28頁，2023年5月2日，星期三去腎臟交感神經術治療頑固性高血壓的展望去神經治療的