慢性乙型肝炎知識

慢性乙型肝炎知識第1頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布WHOandCDCfactsheets,availableatand全球60億人口20億人曾感染HBV，占全球人口1/3慢性HBV感染者3.5-4.0億，其中亞洲占2/3，中國占1/425%~40%最終將死于肝功能失代償、肝硬化或肝癌KewMC.Viralhepatitis&liverdisease,2004每年因HBV感染相關(guān)死亡者100萬例,占傳染病死亡率第7位第2頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月

全國HBV感染的流行情況

根據(jù)1992年和2006年全國HBV感染的血清流行病

學(xué)調(diào)查：

一般人群HBsAg陽性率1992年為9.75%；2006年為

7.18％；

慢性乙型肝炎患者約2000萬~3000萬

中華醫(yī)學(xué)會肝病分會、感染病分會.慢性乙型肝炎防治指南2005衛(wèi)生部公布2006年全國人群乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果

衛(wèi)生部網(wǎng)站2008第3頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月FattovichGetal.Hepatology1995;LiawYFetal.Liver1989;

IkedaKetal.JHepatol1998.肝硬化失代償期肝硬化肝細(xì)胞癌(HCC)20–23%6–15%12–20%慢性乙肝是進(jìn)展性疾病

5年內(nèi)慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展情況慢性乙肝死亡第4頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月慢性乙型肝炎的難治性疾病

▲

HBVcccDNA不易清除，難以消除HBV；

▲免疫耐受或免疫功能低下，難以清除病毒；

▲病毒耐藥變異，對抗病毒藥產(chǎn)生耐藥；

▲HBVDNA與宿主細(xì)胞DNA整合。第5頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月

慢性乙肝的長期性疾病

慢性乙肝的長期性，表現(xiàn)為病程長和療程長。

第6頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月慢性乙肝的治療目標(biāo)

持久抑制及消除HBV；

改善和阻止肝臟炎癥、壞死和纖維化病變的進(jìn)展；

減少和防止肝臟失代償、肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生；改善生活質(zhì)量和提高生存率。

1.AASLDguideline.20072.EASLguideline20093.APASLguideline20084.中國“慢性乙型肝炎防治指南2005”“第7頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月如何達(dá)到慢乙肝治療目標(biāo)持續(xù)病毒抑制可導(dǎo)致：減輕炎癥、壞死.、纖維化減少肝功能失代償減少肝硬化、HCC發(fā)生率降低死亡率持久抑制HBV復(fù)制病毒抑制對肝病進(jìn)展的影響第8頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月通過長期抗乙肝病毒治療以期達(dá)到

不同的療效及治療終點(diǎn)HBVDNA下降及轉(zhuǎn)陰ALT,AST復(fù)常HBeAg轉(zhuǎn)陰AntiHBe出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰或血清轉(zhuǎn)換HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者組織學(xué)改善第9頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月國內(nèi)、外批準(zhǔn)用于慢性乙肝的抗HBV藥物

干擾素

■普通干擾素（conventionalinterferon-）

■聚乙二醇化干擾素(peg-interferon-)核苷（酸）類似物（nuc1eos(t)ideanalogs）

■拉米夫定(lamivudine,LVD)

■阿德福韋酯(adefovirdipivoxil,ADV)

■恩替卡韋(entecavir,ETV)

■替比夫定(telbivudine,LdT)

■

替諾福韋(tenofovir,TDF),美國、歐盟已批淮

第10頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月α干擾素與核苷(酸)類似物治療慢性乙肝

優(yōu)缺點(diǎn)的比較核苷（酸）類似物抑制病毒作用強(qiáng)而快；不良反應(yīng)少而輕微，可口服給藥，適應(yīng)證較廣，可用于肝功能失代償患者。療程相對不固定,須長期維持治療;療效不夠持久，停藥后易復(fù)發(fā)，病情惡化；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低；長期應(yīng)用可產(chǎn)生抗病毒耐藥，使病毒突破及病情惡化；干擾素有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒作用;HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高;療效持久;無耐藥變異;有固定療程。抑制病毒作用較弱、較慢；不良反應(yīng)較明顯；需要注射給藥；適應(yīng)證較窄，不適用于肝功能失代償患者。第11頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月抗病毒藥優(yōu)化治療的背景抗病毒治療對慢性乙肝的治療有了極大進(jìn)步，但目前的抗病毒療效尚不滿意，需要進(jìn)一步優(yōu)化治療提高療效；優(yōu)化治療的目的是提高療效，最大程度減少疾病進(jìn)展：提高病毒學(xué)應(yīng)答；提高生化學(xué)應(yīng)答；提高HBeAg和HBsAg血清學(xué)應(yīng)答；提高組織學(xué)應(yīng)答；減少和預(yù)防耐藥的發(fā)生。優(yōu)化抗病毒治療對干擾素和核苷（酸）類似物具有共性。第12頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月慢性乙肝的優(yōu)化治療實(shí)現(xiàn)優(yōu)化的個(gè)體化治療方案，應(yīng)達(dá)到以下優(yōu)化指標(biāo)。

基線低載量HBVDNA和高ALT水平；達(dá)到早期病毒學(xué)應(yīng)答；提高HBeAg和HBsAg轉(zhuǎn)陰和血清轉(zhuǎn)換率；降低抗病毒耐藥率。

第13頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月基線低載量HBVDNA和高ALT水平，能提高抗病毒治療的療效第14頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月患者比例(%)HBeAg血清轉(zhuǎn)換=HBeAg陰性,HBeAb陽性姚光弼肝臟雜志2007年第12卷N=355n=284n=270n=237n=227拉米夫定長期治療,高ALT較患者的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高第15頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月LamperticoPetal.AASLD2008.Abstract896.

HBeAg狀態(tài)HBVDNA轉(zhuǎn)陰率(%)

65P<.0001

95HBeAg陽性HBeAg陰性75P<.0001

92HBVDNA>8logHBVDNA<8log月基線HBVDNA020406080100036912020406080100036912月ETV治療：基線HBVDNA低水平及

HBeAg陰性患者病毒學(xué)應(yīng)答率高第16頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月77%61%0%20%40%60%80%100%

ALT≥2ULN

ALT≥2ULN和HBVDNA<9logHBVDNA檢測不到的比例(％)n=295n=80HanSHetal.DDW2007

ZeuzemS.etal.Hepatology2007;46:4(suppl.1):681ALdT治療104周時(shí),基線ALT≥2ULN和HBVDNA<9log10的HBeAg陽性患者，HBVDNA檢測不到的比例更高56%

全部病例n=458HBeAg陽性患者第17頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月

30%47%36%0%20%40%60%全部病例ALT≥2ULNandDNA<9logHBeAg血清轉(zhuǎn)換率%n=295n=80HanSHetal.DDW2007

ZeuzemS.etal.Hepatology2007;46:4(suppl.1):681ADataonfileALT≥2ULN

n=458LdT治療慢性乙肝104周時(shí),基線ALT水平增高和

HBVDNA載量低降患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率增高HBeAg陽性患者第18頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)基線HBVDNA低載量或(和)ALT高水平患者，抗病毒的療效增高。這種基線指標(biāo)的改變是免疫清除期的表現(xiàn)，正是抗病毒治療的時(shí)機(jī)。這種基線指標(biāo)的療效預(yù)測，是各種抗病毒藥所共有。第19頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月

早期(24周)病毒應(yīng)答，可以預(yù)測

慢性乙肝的療效及降低耐藥率第20頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月早期病毒應(yīng)答可預(yù)測持久病毒應(yīng)答01020304050607080<400≥40061%31%治療12周HBVDNA水平(copies/mL)P<.001FarciP,etal.JHepatol.2005;42(suppl2):175.43/7033/106PEGIFNalfa-2a治療176例HBeAg(-)慢性乙肝病人72

周時(shí)HBVDNA<20,000copies/mL病人數(shù)(％)第21頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月拉米夫定治療HBeAg(+)病人治療24周HBVDNA水平，預(yù)測52周的療效ALT復(fù)常率52周應(yīng)答率(%)<300300–103103–104>104LaiCL,etal.Hepatology2005;42(suppl1):232A–233A(Abstract92)HBeAg轉(zhuǎn)陰率0204060801004728145888979530204060801000HBVDNA<300c/mL916930620406080100<300300–103103–104>104<300300–103103–104>104治療24周血清HBVDNA水平(copies/mL)n=329n=115n=158n=259第22頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月L-dt治療慢性乙肝，24周HBVDNA水平

預(yù)測2年病毒學(xué)應(yīng)答2035783107178181610104周時(shí)HBVDNA轉(zhuǎn)陰率(%)61402088786320820102030405060708090100<QLQL-33-4>4<QLQL-33-4>4HBeAg+HBeAg–24周時(shí)的HBVDNA(log10copies/mL)

DiBisceglieAetal.Hepatology2006;44(Suppl1):230A.Abstract112.QL=<300copies/mL第23頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月n=183n=54n=81n=10724周血清HBVDNA水平,log10copies/mL替比夫定治療HBeAg陽性慢性乙肝，早期(24周)病毒應(yīng)答預(yù)測治療2年HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率HBeAg陽性患者Hanetal2007QL=300copies/mL治療2年血清HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（%）第24頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月早期病毒學(xué)應(yīng)答可以減少耐藥的發(fā)生拉米夫定29個(gè)月(中位數(shù))的耐藥率

48周時(shí)HBVDNA水平（拷貝/ml）n=114HBeAg(–)CHB阿德福韋144周的耐藥率24周時(shí)HBVDNA水平（拷貝/ml）n=159HBeAg(+)CHBYuenMF,etal.Hepatology2001;34(4):785–791LocarniniS,etal.JHepatol2005;42(Suppl2):17(Abstract36)8123264020406080100<200<3log<4log>4log%耐藥率42667020406080100<3log3–6log>6log%Resistance

第25頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月替比夫定治療慢性乙肝，早期(24周)病毒應(yīng)答與治療2年的耐藥率明顯相關(guān)24周血清HBVDNA水平（copies/ml）HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者DiBisceglieA,LaiCL,GaneE,etal.Hepatology,2006,44(4,Suppl1):230A.Abstract112.QL=300copies/ml第26頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月核苷(酸)類似物治療路線圖概念核苷酸類似物治療路線圖是根據(jù)早期病毒應(yīng)答，決定下一步優(yōu)化治療方案，提高療效，降低耐藥率，實(shí)現(xiàn)優(yōu)化的個(gè)體化治療。第27頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月開始治療

初始應(yīng)答:從基線下降≥1logIU/ml核苷(酸)類似物治療路線圖概念(一)

12周病毒學(xué)應(yīng)答的管理流程繼續(xù)治療至24周再評估療效

原發(fā)性無應(yīng)答:從基線下降<1log/IU/ml依從性差依從性好教育患者應(yīng)加用或換用有效抗病毒藥12周:評估初始療效-排除原發(fā)性無應(yīng)答*Keeffeetal2007*原發(fā)性無應(yīng)答：經(jīng)初始治療12周，HBVDNA水平較基線下降<11ogIU/ml第28頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月核苷(酸)類似物治療路線圖概念(二)

24周病毒學(xué)應(yīng)答的管理流程完全病毒應(yīng)答<60IU/mL(<300copies/ml)部分病毒應(yīng)答≥60–<2000IU/mL

(≥300–<10000copies/ml)不充分病毒應(yīng)答>2000IU/mL

(≥10000copies/ml)評估24周病毒學(xué)應(yīng)答Keeffeetal2007繼續(xù)治療每6個(gè)月監(jiān)測一次高耐藥基因屏障抗病毒藥*，每3個(gè)月監(jiān)測一次，至48周病毒仍陽性應(yīng)加用或換用互不交叉耐藥的抗病毒藥低耐藥基因屏障抗病毒藥?，可加用或換用互不交叉耐藥的抗病毒藥應(yīng)加用或換用其它抗病毒藥應(yīng)加用或換用互不交叉耐藥的抗病毒藥?

指LVD、LdT*指ETV、ADV、TDF第29頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月理想應(yīng)答

≤103拷貝/ml

HBeAg陽性患者ALT≥2×ULN和HBV<109拷貝/毫升國內(nèi)對替比夫定和拉米夫定優(yōu)化治療方案流程圖

24周HBVDNA水平評估加用阿德福韋酯并進(jìn)行療效及耐藥監(jiān)測部分應(yīng)答

>103拷貝/ml繼續(xù)單藥治療并進(jìn)行療效及耐藥監(jiān)測HBeAg陰性患者HBVDNA<107拷貝/毫升12周治療評估病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)性無應(yīng)答**

應(yīng)答不理想的患者應(yīng)首先評估依從性問題

中華傳染病雜志2009；27（4）:255-256莊輝，翁心華,等.中華傳染病雜志，2008，26(5):257-259.第30頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)早期病毒應(yīng)答可預(yù)測抗病毒治療的長期療效和耐藥率。核苷酸類似物治療路線圖是根據(jù)早期病毒應(yīng)答，決定下一步優(yōu)化治療方案，提高療效，降低耐藥率，實(shí)現(xiàn)優(yōu)化的個(gè)體化治療。HBVDNA檢測應(yīng)盡可能使用敏感性高，重復(fù)性好的實(shí)時(shí)PCR法檢測。早期病毒應(yīng)答應(yīng)使HBVDNA降至最低的檢測水平。第31頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月提高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率及HBsAg轉(zhuǎn)陰率和血清轉(zhuǎn)換率第32頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月HBeAg血清轉(zhuǎn)換是重要的療效指標(biāo)

Hoofnagle.AnnInternMed1981;Fattovich.Hepatology1986.

DiBisceglie.Gastroenterology1987;Niederau.NEngJMed1996.

Chu.Gastroenterology2002;vanZonneveld.Hepatology2004.HBeAg血清轉(zhuǎn)換(自發(fā)

or治療后)疾病緩解

(↓HBVDNA;↓ALT)治療終點(diǎn)HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換(理想治療終點(diǎn))減少/阻止肝硬化、

HCC發(fā)生提高生存率第33頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月HBeAg和HBsAg清除可降低HCC的發(fā)生率

YangetalNEJM2002HBsAg

HBeAg

調(diào)整的相關(guān)危險(xiǎn)性

+

+ 60.2(35.5-102.1)

+

-- 9.6(6.0-15.2)

-- -- 1.011893例臺灣患者隨訪10年第34頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月Fattovichetal.AmJGastroenterol1998HBsAg消失是最接近臨床康復(fù)的指標(biāo)伴和不伴HBsAg清除的患者存活率0 2 4 6 8101214年不伴HBsAg

清除20406080100存活率

(%)伴HBsAg

清除P<0.001309例患者的回顧性研究，平均隨訪5.7年第35頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月IFN-治療

患者

(n=233)配對未處理的對照組

(n=233)肝硬化18%p=0.041*34%肝癌3%p=0.011*13%生存率98%p=0.003*53%Linetal.EASL2005andJHepatol2007*pvs對照隨訪時(shí)間:平均11年(中位數(shù)6.6年;范圍:1.1到16.5年)IFN治療亞洲HBeAg陽性慢乙肝患者的長期預(yù)后

11年隨訪結(jié)果第36頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月*停藥6個(gè)月后的應(yīng)答LokAS,etal.

Hepatology.

2007;45:507-539.HeathcoteEJ,etal.AASLD2007.AbstractLB6.不同抗病毒藥物治療1年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率

（未按基線分層）HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(%)100806040200LAMADVETVLdTTDFPeg-

IFNPLB21122132*4-62221非頭對頭;不同患者人群及研究設(shè)計(jì)第37頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月59/6914/1031.Lauetal.NEnglJMed2005;2.Lauetal.EASL2006派羅欣停藥后1年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率達(dá)到42％

172例接受派羅欣單藥治療48周，停藥隨訪48周。入選此長期隨訪研究中(63%為原始研究):69例患者應(yīng)答和103例患者沒有應(yīng)答86%的起始應(yīng)答患者在1年后維持應(yīng)答01020304032%患者(%)

87/27150原始研究1治療后24周長期隨訪研究2治療后48周14%的起始無應(yīng)答的患者在治療后6-12月出現(xiàn)延遲應(yīng)答42%總體應(yīng)答率第38頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月24周時(shí)HBsAg水平與治療后一年的效應(yīng)相關(guān)HBsAglevel(IU/mL)<15001500–20,000>20,00032%52%16%在24周時(shí)HBsAg<1500IU/mL的病人51%獲得治療后1年的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg轉(zhuǎn)陰和血清轉(zhuǎn)換率增高38.50102030405060總數(shù)HBeAgseroconversion(%患者)Lauetal.APASL2009Poster083<15001500–20,000>20,000HBsAg(IU/ml)5132190102030405060病人比例第39頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月PEGIFN-2a單藥治療24周HBeAg定量的價(jià)值

（NPV優(yōu)于HBVDNA定量的預(yù)測）AllPatients(n=263)52%(n=137)21%(n=54)27%(n=72)HBeAg血清轉(zhuǎn)換

72周HBeAg(PEIU/ml)

24周52%(71/137)20%(11/54)>100

<1010-1004%(3/72)NPV=96%Friedetal.Hepatology2008.第40頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月治療中

HBsAg水平動(dòng)態(tài)檢測，可以區(qū)分應(yīng)答者和復(fù)發(fā)者以及無應(yīng)答者應(yīng)答者(N=12)無應(yīng)答者(N=18)Moucarietal.Hepatology2009HBsAglogIU/mL治療

治療應(yīng)答者(N=12)復(fù)發(fā)者(N=18)第41頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的耐藥管理第42頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月

抗病毒耐藥的危害及后果使抗病毒治療失效；導(dǎo)致肝臟疾病進(jìn)展；病毒學(xué)突破(viralbreakthrough)、生化學(xué)突破(biochemicalbreakthrough)、HBV血清學(xué)逆轉(zhuǎn)及組織學(xué)惡化發(fā)生肝炎急性惡化,肝臟失代償和肝衰竭肝移植失敗降低后續(xù)抗病毒治療的療效及產(chǎn)生耐藥；療效降低耐藥率升高產(chǎn)生多藥耐藥抗病毒耐藥株的傳播?LocariniSA,Seminarinliverdisease.2006,26:163第43頁，課件共48頁，創(chuàng)作于2023年2月幾種核苷類似物在初治患者中的耐藥發(fā)生率LVD基因型耐藥2HBeAg(+)患者234655716502040608010012345耐藥率(%)年數(shù)HBeAg(+)及(-)患者ETV基因型耐藥0204060801001234年數(shù)累積耐藥發(fā)生概率(%)0.20.51.251.21.2ADV基因型耐藥3HBeAg(-)患者0311182902040608010012345年數(shù)耐藥累積發(fā)生概率(%)020406080100年數(shù)耐藥率(%)HBeAg(+)HBeAg(-)LdT基因型

耐藥與病毒學(xué)突破4,5525211