毒物的體內(nèi)過程

毒物的體內(nèi)過程第1頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月目的要求掌握外源性化合物在體內(nèi)的來龍去脈掌握生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)及意義熟悉外源性化合物在體內(nèi)的分布與貯存了解毒物動力學(xué)第2頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月本章主要內(nèi)容生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化概況吸收、分布與貯存、排泄代謝轉(zhuǎn)化反應(yīng)及意義第3頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月ADME過程吸收（Absorption)分布（Distribution)代謝（Metabolism)排泄（Excretion)生物轉(zhuǎn)運(yùn)——

吸收、分布與排泄生物轉(zhuǎn)化——代謝變化第4頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月ADME過程機(jī)體對化學(xué)物進(jìn)行一系列處置(disposition)的過程（ADME過程），統(tǒng)稱為毒物動力學(xué)(毒動學(xué)，toxicokinetics)

吸收absorption：外源性化學(xué)毒物經(jīng)與機(jī)體接觸部位進(jìn)入體循環(huán)的過程分布distribution：由體循環(huán)分散到全身組織細(xì)胞中代謝metabolism（生物轉(zhuǎn)化）：在組織細(xì)胞內(nèi)經(jīng)酶類催化發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)變化的過程，在代謝過程中可能形成新的衍生物以及分解產(chǎn)物排泄excretion：外源性化學(xué)物及其代謝物通過排泄過程離開機(jī)體。第5頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biotransport)——吸收、分布與排泄指外源性化合物主要依據(jù)物理學(xué)規(guī)律，本身不發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，從接觸部位吸收，轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液、再轉(zhuǎn)運(yùn)至組織與臟器、最終轉(zhuǎn)運(yùn)到排泄器官離開機(jī)體的過程。生物轉(zhuǎn)化（biotransformation)——代謝變化指外源性化合物的代謝變化過程，即外源性化合物在代謝器官由一系列酶介入，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變的過程第6頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月研究ADME過程的意義了解毒物在體內(nèi)的過程為中毒機(jī)理提供線索提供接觸生物學(xué)標(biāo)志和中毒診斷指標(biāo)第7頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)

生物膜與毒物轉(zhuǎn)運(yùn)第8頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月一、生物膜

（biomembrane)生物膜：細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的總稱經(jīng)呼吸道、消化道或其他黏膜，還是皮膚吸收進(jìn)入機(jī)體的毒物，都必須透過生物膜。所有生物膜都具有磷脂雙分子層-蛋白鑲嵌結(jié)構(gòu)。生物膜的多孔性（4nm~70nm)生物膜的功能隔離：包繞和分離內(nèi)環(huán)境進(jìn)行生化反應(yīng)和生命現(xiàn)象的場所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障第9頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月生物膜組成脂質(zhì)糖蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、離子通道等結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌模型功能隔離功能生化反應(yīng)和生命活動的場所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)第10頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月生物轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)被動轉(zhuǎn)運(yùn)膜動轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)簡單擴(kuò)散(simplediffusion)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)濾過(filtration)胞吞(endocytosis),胞飲(pinocytosis)胞吐(exocytosis)二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)第11頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月化學(xué)物通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)方式被動轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport)單純擴(kuò)散(simplediffusion)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)濾過(filtration)主動轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)膜動轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)

第12頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月被動轉(zhuǎn)運(yùn)——簡單擴(kuò)散又稱脂溶擴(kuò)散化學(xué)物由生物膜濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴(kuò)散，當(dāng)兩側(cè)濃度達(dá)到動態(tài)平衡時(shí)，擴(kuò)散即終止是外源化學(xué)物經(jīng)生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)的主要方式。第13頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月簡單擴(kuò)散的特點(diǎn)順濃度梯度，不需要消耗能量毒物與生物膜不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生物膜不具有主動性，是一個(gè)簡單的物理學(xué)過程毒理學(xué)意義：一般情況下：外源性化合物是通過簡單擴(kuò)散進(jìn)行生物轉(zhuǎn)運(yùn)的。第14頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月影響單純擴(kuò)散的主要因素生物膜的濃度梯度差、厚度和面積、化合物在脂質(zhì)中的溶解度脂／水分配系數(shù)(lipid／waterpartitioncoefficient)是表示化學(xué)物脂溶性的一個(gè)參數(shù)(親脂性／親水性的比值)，指化學(xué)物在含有脂和水的體系中，在分配達(dá)到平衡時(shí)在脂相和水相的濃度比值。脂／水分配系數(shù)=脂相中濃度/水相中濃度一般情況下，脂／水分配系數(shù)大的化學(xué)物和非解離的化學(xué)物容易以單純擴(kuò)散方式通過生物膜。電離或離解狀態(tài)和體液中的pH生物膜兩側(cè)體液的蛋白質(zhì)濃度和與蛋白質(zhì)結(jié)合的親和力第15頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月解離型：極性大，脂溶性小，難以擴(kuò)散非解離型：極性小，脂溶性大，容易跨膜擴(kuò)散有機(jī)酸：pka-pH=lg(非解離型HA/解離型A-)有機(jī)堿：pka-pH=lg(解離型BH+/非解離型B)第16頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月被動轉(zhuǎn)運(yùn)——濾過和水溶擴(kuò)散毛細(xì)血管和腎小球的膜上具有較大的親水性孔通道（4nm)，可通過相對分子量小于白蛋白（60000）的分子，由于水壓和滲透壓而產(chǎn)生的水流可順壓差攜帶化學(xué)毒物穿過膜孔。甘油較難通過，葡萄糖幾乎不能通過毒理學(xué)意義：不帶電荷的極性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性的小分子不溶于脂質(zhì)的物質(zhì)和O2、CO2等氣體分子可通過該方式跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)第17頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月影響濾過轉(zhuǎn)運(yùn)的因素化學(xué)物分子量的大小4nm孔通道：〉200的分子70nm孔通道：〉60000分子第18頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月被動轉(zhuǎn)運(yùn)——易化擴(kuò)散又稱為載體擴(kuò)散，不溶于脂質(zhì)的化合物按順濃度梯度方向運(yùn)轉(zhuǎn)，不需要消耗能量由于利用載體，生物膜具有一定的主動性或選擇性，但又不能逆濃度梯度，又屬于擴(kuò)散性質(zhì)，也可稱為促進(jìn)擴(kuò)散第19頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月主動轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)外源性化學(xué)物透過生物膜由低濃度向高濃度處移動的過程特點(diǎn)：需要載體化學(xué)毒物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，需消耗能量載體對化學(xué)毒物具有特異的選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)量具有一定的極限，當(dāng)化學(xué)毒物達(dá)到一定濃度時(shí)，載體可呈飽和狀態(tài)競爭抑制：如果兩種化合物基本結(jié)構(gòu)相似，有需要同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)時(shí)。第20頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月轉(zhuǎn)運(yùn)體（transporter)及其家族多種藥物的抗性蛋白多種抗藥性蛋白有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體肽轉(zhuǎn)運(yùn)體第21頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月膜動轉(zhuǎn)運(yùn)（cytosistransport）顆?；虼蠓肿拥霓D(zhuǎn)運(yùn)常伴有膜的運(yùn)動，稱為膜動轉(zhuǎn)運(yùn)。吞噬作用（胞飲、胞吞）：固體顆粒物如大氣中的煙、塵與細(xì)胞膜接觸后改變膜表面張力，引起外包或內(nèi)吞，將異物包入細(xì)胞內(nèi)胞吐：大分子物質(zhì)由細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外。膜動轉(zhuǎn)運(yùn)需要消耗能量第22頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月吞噬作用胞飲作用液體或極小的顆粒物質(zhì)較大的固體顆粒物質(zhì)第23頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)毒物的吸收（Absorption)第24頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月吸收（Absorption)外源化學(xué)物從接觸部位通過生物膜屏障進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為吸收。Theprocessbywhichtoxicantscrossbodymembranesandenterthebloodstreamiscalledabsorption第25頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月吸收的主要途徑

（routesofabsorption）胃腸消化道吸收

（absorptionfromdigestivetract）呼吸道皮膚次要藥物治療還有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和靜脈注射等。在毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)中還有腹腔注射等染毒方式。第26頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月一、消化系統(tǒng)吸收經(jīng)消化道吸收的特點(diǎn)和影響因素消化道是外源化學(xué)物的主要吸收部位，從口腔到直腸的各個(gè)部位都可吸收外源化學(xué)物。但主要在小腸。吸收的方式：主要是通過簡單擴(kuò)散，還可以通過濾過、胞飲或吞噬和主動轉(zhuǎn)運(yùn)第27頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月消化系統(tǒng)大體解剖圖第28頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月胃組織學(xué)結(jié)構(gòu)HE染色40倍HE染色400倍第29頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月小腸結(jié)構(gòu)小腸絨毛第30頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月

影響因素1.酸堿度血漿與胃腸道間的pH值差別決定一個(gè)弱電解質(zhì)是進(jìn)入血漿還是從血漿排入胃腸。在酸性環(huán)境下，脂溶性大的則易吸收，弱堿性化學(xué)物質(zhì)在胃內(nèi)易解離不易吸收，在偏堿性的腸道中，堿吸收好，酸吸收差。第31頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月

2.溶解度固體毒物在溶液狀態(tài)下才被吸收。所以毒物的水溶性越高，它的潛在危害性就越大。3.胃腸道內(nèi)容物胃腸道的內(nèi)容物能促進(jìn)或阻止毒物的吸收。胃內(nèi)充滿飼料、蛋白質(zhì)和黏液蛋白可減少毒物的吸收。小腸內(nèi)含有的各種酶系，能使與毒物結(jié)合的蛋白分解，從而促進(jìn)毒物的吸收。第32頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月4.腸內(nèi)菌叢的影響腸內(nèi)菌叢具有相當(dāng)強(qiáng)的代謝酶活性。例如菌叢代謝酶可使芳香族硝基化學(xué)物轉(zhuǎn)化成致癌性芳香胺、使蘇鐵苷(cycasin，甲基氧化偶氮甲醇的葡萄糖醛苷)分解轉(zhuǎn)化成致癌物甲基氧化偶氮甲醇。腸內(nèi)微生物特別影響著外源化學(xué)物的再吸收。例如從膽汁排入小腸內(nèi)的葡萄糖醛酸結(jié)合型外源化學(xué)物代謝產(chǎn)物，由于脂／水分配系數(shù)低，在小腸上段基本不被吸收，但被微生物解離后就被再吸收入血液。第33頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月二、呼吸道吸收肺泡的生理結(jié)構(gòu)特點(diǎn)不經(jīng)過肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán)而分布全身主要通過簡單擴(kuò)散氣體、蒸汽與氣溶膠經(jīng)肺吸收的影響因素不同第34頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月二、呼吸道吸收：存在于空氣中的外源化學(xué)物經(jīng)呼吸道吸收是重要的途徑。

從鼻咽不至肺泡各部由于結(jié)構(gòu)不同，對毒物的吸收不同；愈入深部，表面積愈大，停留時(shí)間愈長，吸收量就愈大，肺泡表面積甚大，又布滿毛細(xì)血管，故通過肺泡的吸收速度僅次于靜脈注射。吸收量增加易溶于水的氣體如二氧化硫、氯氣等在上呼吸道吸收，水溶液性較差的氣體如二氧化氮、光氣等則可深入肺泡，并主要通過肺泡吸收。第35頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月呼吸系統(tǒng)示意圖第36頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月呼吸道分布示意圖第37頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月肺泡和終末細(xì)支氣管微細(xì)結(jié)構(gòu)肺泡肺-血屏障第38頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月氣態(tài)毒物經(jīng)肺吸收的影響因素氣態(tài)毒物的濃度：即毒物在吸入空氣中的分壓（或張力）氣態(tài)毒物在血液中的溶解度第39頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月血/氣分配系數(shù)（blood/gaspartitioncoefficient）氣體在呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動態(tài)平衡時(shí)，在血液內(nèi)的濃度與在肺泡中的濃度之比。血/氣分配系數(shù)越大，即溶解度越高，表示該氣體越容易被吸收。例如乙醇的血／氣分配系數(shù)為1300，乙醚為15，二硫化碳為5，乙烯為0.4，說明乙醇遠(yuǎn)比乙醚、二硫化碳和乙烯易被吸收。

第40頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月肺泡的通氣量和血流量通氣/血流比值：肺泡的通氣量和血流量的比值脂/水分配系數(shù)氣體在呼吸道內(nèi)的吸收速度與其溶解度有關(guān)吸收速度與溶解度成正比脂水分配系數(shù)大者吸收速度相對較高第41頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）氣溶膠毒物經(jīng)肺吸收的影響因素粒子大?。簹馊苣z的直徑>10um：多數(shù)被阻留在上呼吸道<0.1um由于其布朗運(yùn)動而隨呼氣呼出0.5~2um吸入肺泡<5um可吸入顆粒水溶性：溶解度大的易于在上呼吸道吸收，溶解度低的易于到達(dá)肺泡吸收在毒理學(xué)中，有意義的顆粒直徑為0.1~10μm第42頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月三、皮膚吸收穿透階段：外源性化合物透過皮膚表皮，即角質(zhì)層的過程吸收階段：由角質(zhì)層進(jìn)入乳頭層和真皮，并被血液吸收吸收方式：簡單擴(kuò)散第43頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月皮膚組織學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖（1）第44頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月皮膚組織學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖（2）表皮真皮皮下組織角質(zhì)層透明層顆粒層有棘層基底層：生成新表皮細(xì)胞乳頭層：輸送養(yǎng)分、含水分、彈性蛋白網(wǎng)狀層：含水分、彈性蛋白、膠原蛋白、提供張力第45頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月環(huán)境污染物的皮膚吸收環(huán)境污染物表皮毛囊、汗腺、皮脂腺

表皮角質(zhì)層,阻止MW>300

連接角質(zhì)層,阻止水溶性物質(zhì)

基底膜血液第46頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月經(jīng)皮膚吸收的主要影響因素理化性質(zhì)：脂/水分配系數(shù)接近于1，易被吸收進(jìn)入血液皮膚血流速度和出汗?fàn)顩r皮膚的完整性人體不同部位表皮的厚度不同、角質(zhì)層厚度不同，外源性化合物的穿透速度有別：陰囊>腹部>額部>手掌>足底第47頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月四、其他途徑經(jīng)眼吸收：局部作用先于全身作用經(jīng)靜脈、腹腔、皮下和肌肉注射第48頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月吸收途徑的毒理意義不同的吸收途徑會影響化學(xué)物進(jìn)入血中的速度和濃度以及毒效應(yīng)。由于肺泡呼吸膜比皮膚和消化道粘膜薄，所以吸收效率最高。消化道粘膜的吸收效率大于皮膚。肺泡呼吸膜>消化道粘膜>皮膚第49頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)毒物的分布第50頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月分布（distribution)

指外源化學(xué)物吸收進(jìn)入血液或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。血液循環(huán)中的外源化學(xué)物按濃度梯度從血液向組織液分布。第51頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月分布情況受組織局部的血流量、游離型化學(xué)物的濃度梯度、從毛細(xì)血管向?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)速度、外源化學(xué)物與組織的結(jié)合點(diǎn)和親合程度的影響。特點(diǎn)：外源性化合物在體內(nèi)的分布屬不均勻分布第52頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月

毒物被吸收后在各組織內(nèi)的分布是不均勻的。一般組織血流量大者，轉(zhuǎn)移的較迅速。血流量大的器官就有可能含有較多的轉(zhuǎn)移毒物脂肪和骨骼中最小腎上腺和甲狀腺，雖然血流總體積小，但對其相對組織重量而言，血流量較大，因而這些器官也有較高的毒物濃度。總血液量在肝、腎、肌肉、腦和皮膚等組織器官中最大，脂肪和骨骼中最小腎上腺和甲狀腺，雖然血流總體積小，但對其相對組織重量而言，血流量較大，因而這些器官也有較高的毒物濃度。總血液量在肝、腎、肌肉、腦和皮膚等組織器官中最大，第53頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月

血液游離態(tài)蛋白結(jié)合態(tài)毒物消化道膽肝代謝腎\腸\乳排泄靶器官游離結(jié)合組織貯留毒性圖2毒物在體內(nèi)分布模式圖顯示毒物在體內(nèi)轉(zhuǎn)移、分布和排泄的情況。

第54頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月毒物在體內(nèi)分布的方式

血流中直接與血細(xì)胞或血漿成分發(fā)生反應(yīng)而呈毒性作用經(jīng)酶催化作用、生物轉(zhuǎn)化作后，毒性減低或增加而影響對靶器官或組織的毒性作用暫以相對無活性的形式存在于某些組織或器官中，與血液中的毒物保持動態(tài)平衡，第55頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月體內(nèi)的屏障1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)的通透性“血腦屏障”?！把X屏障”是循環(huán)血液與神經(jīng)系統(tǒng)之間脂肪組織厚度增加的結(jié)果，而且毛細(xì)血管細(xì)胞彼此連接。它能將一般的水溶性毒物阻止在大腦之外。2.胎盤的通透性“血胎屏障”3.乳腺的通透性有些毒物在乳腺組織內(nèi)的分布量比其他組織少。毒物分布到乳腺后可經(jīng)乳汁排泄。第56頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月其他屏障血—睪屏障血——胸腺屏障血——房水第57頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月

蓄積（貯存）毒性物質(zhì)與某些器官或組織的細(xì)胞成分結(jié)合的很緊密時(shí)，該物質(zhì)在這些器官或組織中保留一段時(shí)間，即為蓄積。保留毒物器官或組織被稱為儲留庫（storagepool）。毒物的儲留趨勢依賴與其化學(xué)性質(zhì)。毒物在組織內(nèi)蓄積的時(shí)間長短不一。有些可長期隱藏在組織內(nèi)，其量可逐漸積累，暫不顯示毒性作用。。第58頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月體內(nèi)主要的貯存庫

血漿蛋白質(zhì)作為貯存庫：清蛋白肝臟和腎臟作為貯存庫脂肪組織作為貯存庫

骨骼組織作為貯存庫第59頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月貯存庫的毒理學(xué)意義（雙重）對急性中毒具有保護(hù)作用，可減少在靶器官中化學(xué)毒物的量可能成為一種游離型化學(xué)毒物的來源，具有潛在的危害第60頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第四節(jié)排

泄

(Execration)第61頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月排

泄（execration)

指吸收的毒物及其代謝產(chǎn)物被有機(jī)體消除的過程。毒物經(jīng)過轉(zhuǎn)化和排泄，可使有機(jī)體內(nèi)部毒物的濃度降低。

第62頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月

排泄的主要途徑經(jīng)腎臟隨尿液排出經(jīng)肝臟隨膽汁從糞便排出經(jīng)呼吸道隨呼出氣排出其他：經(jīng)乳腺、肺汗腺及消化腺排出。有些金屬離子可隨毛發(fā)脫落而排除。第63頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月一、經(jīng)腎臟隨尿液排出主要排泄機(jī)理腎小球?yàn)V過腎小管、集合管的選擇性重吸收腎小管、集合管的分泌尿液中毒物濃度與血液中的濃度密切相關(guān)，常測定尿中毒物及其代謝物，以監(jiān)測和診斷毒物吸收和中毒。第64頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月影響因素

A.當(dāng)毒物經(jīng)過腎小球時(shí)，不解離的、非極性的和脂溶性的可被動地重吸收，結(jié)果使毒物的排出量減少，已解離和水溶性的毒物，則不被重新吸收，隨尿液排出。B.腎小管內(nèi)尿液的pH影響毒物的排出速率。腎小管尿液

酸性時(shí)，弱酸性物質(zhì)不能解離，易被重新吸收。堿性時(shí)，酸性物質(zhì)易解離而排出第65頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月二、經(jīng)過肝臟同膽汁排出外源性化合物由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入膽汁而排泄進(jìn)入小腸后的兩條去路1）直接排出體外毒物：首先濃集于肝臟，經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，然后以葡萄糖醛苷、硫酸鹽、甘氨酸鹽或谷胱甘肽等結(jié)合型隨膽汁進(jìn)入腸道。2）肝腸循環(huán)：指許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由膽汁流入腸腔，在腸腔經(jīng)門靜脈回到肝凡是能參與肝腸循環(huán)的物質(zhì)，其生物半衰期較長。第66頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月三、經(jīng)呼吸道隨呼出氣體排出排泄速度與血?dú)夥峙湎禂?shù)成反比血?dú)夥峙湎禂?shù)越大，排泄越慢與吸收速度相反第67頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月圖2外源化學(xué)物在體內(nèi)的動態(tài)變化過程

第68頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月生物轉(zhuǎn)運(yùn)的毒理學(xué)意義吸收進(jìn)入體內(nèi)毒物的量吸收的途徑吸收的量分布器官組織中毒物的量毒物不均勻分布，濃集點(diǎn)就是靶器官蓄積作用對急性中毒有保護(hù)作用，但又是慢性中毒的一個(gè)重要條件排泄第69頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月第五節(jié)

毒物的生物轉(zhuǎn)化第70頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月生物轉(zhuǎn)化又稱代謝轉(zhuǎn)化，是指外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)過一系列化學(xué)變化并形成其衍生物以及分解產(chǎn)物的過程。代謝過程主要在肝臟進(jìn)行，但肝外組織也有一定代謝能力，如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等。第71頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月代謝解毒：外源化學(xué)物經(jīng)生物學(xué)化使其毒性降低，易于排出體外的過程生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果代謝活化：外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化使其毒性增強(qiáng)，甚至可產(chǎn)生致畸、致癌效應(yīng)的過程生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果第72頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月生物轉(zhuǎn)化

食品污染物毒性降低毒性增強(qiáng)生物轉(zhuǎn)化生物有效劑量第73頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)分為兩種類型

第一階段：Ⅰ相反應(yīng)(phaseIbiotransformation)指經(jīng)過氧化、還原和水解等反應(yīng)，使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應(yīng)的底物。第二階段：Ⅱ相反應(yīng)，結(jié)合反應(yīng)大多數(shù)Ⅱ相反應(yīng)可導(dǎo)致外源性化學(xué)物的水溶性顯著增加，加速排泄第74頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月生物轉(zhuǎn)化的類型

Ⅰ相反應(yīng)Ⅱ相反應(yīng)生物轉(zhuǎn)化氧化反應(yīng)還原反應(yīng)水解反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)極性增高，毒性變化隨尿排出肝、肺胃、腸和皮膚總體上，生物轉(zhuǎn)化的意義是使外源化學(xué)物的水溶性增加，不易通過生物膜進(jìn)入細(xì)胞，容易排泄到尿和膽汁中。

第75頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月生物轉(zhuǎn)化酶

細(xì)胞色素P-450酶系

環(huán)氧化物水化酶(epoxidehydrase，EH)N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（Nacetyltransferase,NAT）谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶

谷胱甘肽過氧化物酶

過氧化氫酶超氧化物歧化酶

第76頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月一、氧化1.微粒體酶系氧化氧化反應(yīng)可被肝臟或其他組織中的微粒體氧化酶系（加單氧酶、混合功能氧化酶）所催化。該酶系主要包括細(xì)胞色素P-450及NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶等。細(xì)胞色素P-450的專一性不強(qiáng)，凡有一定脂溶性的外來物質(zhì)都能通過不同類型反應(yīng)被其氧化，形成多種代謝物。主要的氧化反應(yīng)有羥化、脫烷基、氧化、脫硫、脫氨、環(huán)氧化等反應(yīng)方式。第77頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月氧化反應(yīng)O2H2ONADPH2NADPRH（毒物）ROH（氧化產(chǎn)物）混合功能氧化酶系定位：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的微粒體第78頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月

表與生物轉(zhuǎn)化有關(guān)的幾種氧化酶類

第79頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月P-450P-450是細(xì)胞色素P-450的簡稱(也簡稱為CYP)，是位于微粒體膜(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))上的一組酶。它的名字來源于與CO結(jié)合后在450nm處有吸收峰。P-450在動物界的分布非常廣泛，種類非常多。P-450是一個(gè)蛋白質(zhì)超家族，其每一種對底物專一性都有特征性譜，第80頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月Ⅰ相反應(yīng)第81頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月脂肪族羥化O八甲磷N-羥甲基八甲磷第82頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月芳香族化合物的羥化西維因1-羥基-1-萘-N-甲基氨基甲酸酯1-萘-N-羥基氨基甲酸酯苯環(huán)氧化酚分子重排（非酶促反應(yīng)）第83頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月胺類化合物的N-羥化芳香族羥化苯胺對氨基酚鄰氨基酚N-羥化N-羥基苯胺或第84頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月胺類化合物的N-氧化O三甲胺三甲氨氧化物含磷化合物的P-氧化第85頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月苯并(a)芘（BaP）的代謝活化和解毒苯并(a)芘[benzo(a)pyrene，BaP]在體內(nèi)有50多種代謝產(chǎn)物，經(jīng)I相酶P-450催化發(fā)生芳香環(huán)上的環(huán)氧化，形成多種環(huán)氧苯并(a)芘，第86頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月二、還原還原作用主要是在肝微粒體及胞漿中進(jìn)行。芳香族硝基化合物和偶氮化合物可分別被硝基化合物還原酶和偶氮還原酶還原成胺類偶氮還原酶使偶氮化合物還原成苯肼衍生物及苯胺衍生物H2OH2O2H2H2H硝基苯苯胺偶氮苯苯胺苯肼2H2H第87頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月還原作用第88頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月

+HCl如，在抗DDT的家蠅體內(nèi)，經(jīng)DDT-脫氯化氫酶和谷胱甘肽的參與下變?yōu)闊o毒的DDE。脫鹵作用：某些鹵化殺蟲劑、麻醉劑和其他含鹵化合物在動物體內(nèi)脫鹵轉(zhuǎn)化。DDTDDE第89頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月三、水解絕大多數(shù)化合物的水解均需要酶的參加。化學(xué)物質(zhì)的水解只限于酯類和酰胺類化合物的水解。哺乳動物體內(nèi)廣泛存在酯酶，可將酯類水解成酸類和醇類。酯類的種類很多，分布很廣，但不同的組織或不同內(nèi)的種屬所含酯酶相差很大。第90頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月水解作用第91頁，課件共98頁，創(chuàng)作于2023年2月四、結(jié)合Ⅱ相反應(yīng)(phaseⅡbiotransformation)指具有一定極性的外源化學(xué)物與內(nèi)源性輔因子(結(jié)合基團(tuán))進(jìn)行化學(xué)結(jié)合的反應(yīng)(conjugation)結(jié)合反應(yīng)是進(jìn)入機(jī)體的毒物在代謝過程中與體內(nèi)某些內(nèi)