神經(jīng)精神藥理課件

神經(jīng)精神藥理課件第1頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月ItalyRussiaMexicoKoreaNorthKoreaChinaJapan第2頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第3頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第4頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月肉食雜食草食第5頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第6頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月那么，人為什么要在晚上睡眠呢？松果體分泌的褪黑激素令人入睡的緣故。褪黑激素的分泌在夜間達到高峰，在日照下分泌受抑制，所以人要在夜間睡眠。第7頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月睡眠壓力與晝夜節(jié)律第8頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月生物節(jié)律（生物鐘）第9頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月睡眠研究史“腦貧血”說：經(jīng)過白天的活動，到了晚上，活動減少，輸入到大腦的血液減少，導(dǎo)致腦貧血，引起睡眠?！八咚鼗蚱谒亍闭f：睡眠剝奪動物腦脊液注入正常動物腦室——迅速入睡。睡眠中樞說：大腦內(nèi)——睡眠中樞，發(fā)出睡眠指令。睡眠的神經(jīng)突觸暫停說：晚上，大腦的神經(jīng)突觸暫停工作。第10頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月睡眠研究史“生物鐘效應(yīng)”睡眠理論：生物學家認為，睡眠是遵循人體生物鐘進行的按時作息。睡眠本能說，又稱蟄伏本能說：認為睡眠是人類對黑夜的本能反應(yīng)。大腦的內(nèi)抑制擴散說：認為大腦的內(nèi)抑制擴散到全身，于是就導(dǎo)致睡眠。中醫(yī)學的陰陽睡眠說：中醫(yī)學認為，大腦活動由活動轉(zhuǎn)為靜止，人體即進入睡眠。第11頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月巴甫洛夫：狗喪失視﹑聽﹑嗅覺，結(jié)果引起了長期睡眠——感覺刺激的不斷作用在維持覺醒狀態(tài)有重要意義。睡眠研究史第12頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月睡眠覺醒覺醒睡眠刺激刺激刺激丘腦睡眠研究史第13頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月20世紀40年代后，腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行性激活系統(tǒng)對維持覺醒有重要作用。系統(tǒng)的非特異性沖動減弱——大腦皮層的緊張性就會下降——睡眠狀態(tài)，睡眠——被動抑制與覺醒。睡眠研究史第14頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月60年代后，中樞維持睡眠與覺醒通路——

睡眠-覺醒機制生物鐘周期性地開啟通向睡眠誘導(dǎo)區(qū)的通道，它們再分別經(jīng)上行激動系統(tǒng)和抑制系統(tǒng)實現(xiàn)對皮質(zhì)的易化和抑制，產(chǎn)生覺醒和睡眠。睡眠研究史第15頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月與睡眠機制有關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)包括：1）視交叉上核suprachiasmaticnucleus；2）丘腦thalamusopticus、下丘腦hypothalamus；3）腦干中縫核raphenuclei、孤束核solitarynucleus；4）網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)formatioreticularis；5）大腦皮質(zhì)cerebralcortex。生物鐘周期性地開啟通向睡眠誘導(dǎo)區(qū)的通道，它們再分別經(jīng)上行激動系統(tǒng)和抑制系統(tǒng)實現(xiàn)對皮質(zhì)的易化和抑制，產(chǎn)生覺醒和睡眠。第16頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月VLPO：腹外側(cè)視前區(qū)第17頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月Orexin:促覺醒肽；Hypocretin:下視丘分泌素第18頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第19頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第20頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月Brainregionsandregulatorycircuitsinvolvedinsleep.

第21頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月生理振蕩器自穩(wěn)態(tài)與生理節(jié)律的集成睡眠穩(wěn)態(tài)睡眠-覺醒開關(guān)間腦上行促覺醒系統(tǒng)環(huán)境、光周期視網(wǎng)膜中樞與外周生物節(jié)律睡眠-覺醒調(diào)控系統(tǒng)生理節(jié)律相關(guān)下丘腦神經(jīng)遞質(zhì)褪黑激素第22頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第23頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第24頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月真的睡了嗎？第25頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月1875年Caton:家兔和犬腦電活動波.1929年Berger:從其兒子的頭皮上首次記錄到了人類的腦電波，并觀察到睡眠和覺醒狀態(tài)下，腦電圖有顯著不同.1953年美國芝加哥大學生理教研室的Kleitman教授:發(fā)現(xiàn)快動眼睡眠(

REM)—慢波（SWS）睡眠腦電(EEG)技術(shù)的發(fā)展覺醒快動眼1期2期3期4期覺醒快動眼第26頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第27頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月左側(cè)右側(cè)第28頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第29頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第30頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月睡眠的生理意義促進人體生長發(fā)育

“生長激素”，睡眠時大量分泌——“能睡的孩子長得快”睡眠能保護腦力，使精神充沛。

睡眠——保護性措施；人體大多數(shù)功能降低，有利于營養(yǎng)供給，彌補損耗。第31頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月快動眼（REM）睡眠

大腦對信息進行重新處理，做夢實現(xiàn)心理或情感自適應(yīng)；內(nèi)源性刺激促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育；有利于建立新的神經(jīng)突觸聯(lián)系而促進鞏固記憶活動。第32頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月睡眠的生理意義消除疲勞、恢復(fù)體力

肌肉緊張度普遍降低；心跳減慢10～30次；血壓降低10～20毫米汞柱；呼吸次數(shù)減少，吸氣明顯延長，肺的通氣量可減少25%；唾液減少；尿分泌減少，尿的濃度卻增加；淚液減少，汗液增加；基礎(chǔ)代謝率可降低10%一20%。人體的合成代謝占優(yōu)勢。第33頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月腦和整個神經(jīng)系統(tǒng)以至全身最徹底的一種休息方式——腦神經(jīng)細胞維修和保養(yǎng)；大腦保護性抑制：腦細胞——消耗大量能量——疲勞——腦細胞會主動從興奮轉(zhuǎn)入抑制——睡眠——能量重新積累，疲勞消除——身體的自衛(wèi)；連續(xù)72到90小時不睡眠——“精神異?！薄Ｖ惺兰o的刑罰——“不準睡眠”睡眠的生理意義第34頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月——快速眼動階段實驗例：睡眠剝奪大白鼠：血液受到細菌感染而死亡的——嚴重缺乏睡眠——損害了免疫功能，使其喪失對細菌侵襲的抵抗力而致死。免疫系統(tǒng)得到某種程度的修整和加強第35頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第36頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第37頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第38頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月失眠入睡困難（上床超過30分鐘以上無法入睡）維持睡眠障礙（易醒、早醒和再入睡困難）。睡眠質(zhì)量低下、多夢（怪夢、噩夢）、睡眠時間明顯減少，徹夜不眠.睡眠障礙第39頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第40頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月Studiesontheneuropathophysiologyofinsomniaoverthelastdecadehavefoundthatthissleepdisorderiscausedby:Responded:Damagetoneuronsthatpromotesleep17%Dysfunctioninthearousalpathways26%SuppressionofHPAaxis33%Anxiety24%Insomniaisadisorderofhyperarousalinwhichthepathwaysthatpromotewakefulnessarealwaysactive,dayandnight.√第41頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月國外發(fā)生率為15.6%—19%。北京地區(qū)：16.7%，（男性24.8%，女性為9.1%）。打鼾隨年齡遞增。60歲以上，約60%的男性和45%的女性是習慣性打鼾者。第42頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月睡眠性呼吸暫停癥帕克斯(Parkes，1985)分類肥胖通氣不良綜合征：obesityhypoventilationsyndrome第43頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月睡眠性呼吸暫停癥第44頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第45頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月白晝多眠或瞌睡過多夜間睡眠過久心率并不減慢，說明患者在睡眠期間休息不充分。原發(fā)性多眠癥屬遺傳病另一種伴有食欲亢進，肥胖和呼吸不足等癥的多眠癥。多眠癥第46頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月多動腿綜合征Legrestless第47頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月突然入睡，不能自控持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘肌張力喪失產(chǎn)生猝倒發(fā)作時和REM睡眠相似先天性發(fā)作性睡眠病第48頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月刺激性障礙:夢游癥、遺尿和夜驚第49頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月突然驚醒，兩眼直視，表情緊張恐懼，呼吸急促，心率增快，伴有大聲喊叫、騷動不安發(fā)作1～2分，復(fù)入睡晨醒后不能回憶。睡眠開始15～30分鐘內(nèi)出現(xiàn)屬于NREM期夜驚第50頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月睡癱癥-鬼壓身在睡眠期間發(fā)生了短暫的不能自主運動（就像突然間癱瘓了）的恐怖體驗。清楚感覺到周圍的環(huán)境身體動不了想說話又說不出來想睜眼也睜不開伴有相應(yīng)的夢境產(chǎn)生幻覺。第51頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月精神性疾病與睡眠雙相情感障礙抑郁癥第52頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月Youaretreatingadepressedpatientwhohascomplainedofinsomnia.Whichofthefollowingrecommendationswouldhelpyourpatientmost?Responded:Treatthedepressiononlybecausetheinsomniaisprobablyasymptomofdepressionandwillresolvewithdepressiontreatment5%Treatthedepressionandrecommendmorningexerciseandgoodsleephygienefortheinsomnia21%Treatthedepressionandinsomniasimultaneously64%Treatthedepressionfirstandtreattheinsomniaifitdoesnotresolvewithin2months10%Treatbothdisorderssimultaneously.Patientswhoaredepressedandreceivetreatmentfordepressionandinsomniahavegreaterimprovementintheirnonsleep-relateddepressionsymptomscomparedwithpatientstreatedwithantidepressantsalone.Insomniatreatmentenhancesdepressiontreatmentresponse.√第53頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月Comparedwithindividualswhodonothaveinsomnia,patientswithinsomniaareatgreaterriskofdevelopingwhichofthefollowingdisorders?Responded:Migraines7%Erectiledysfunction1%Depression85%Sleepapnea7%Patientswithinsomniaaremorelikelytodevelopdepression.Astudyofthird-andfourth-yearmedicalstudentswithandwithoutinsomniafoundthatriskofdepressionwas4-foldhigherover30yearsinthosewhohadinsomniaasmedicalstudents.√第54頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第55頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第56頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月惡劣心境與睡眠障礙惡劣心境：伴有各種癥狀的情緒低落至少兩年以上。睡眠異常的發(fā)生率約為77%睡眠時相分析：NREM與REM睡眠的變化與MDD的相同。入睡潛伏期變化不大難題：這些睡眠障礙是因為情感障礙所致的生理節(jié)律紊亂造成的還是睡眠本身的內(nèi)部機能障礙導(dǎo)致的還無法確定。第57頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月雙相情感障礙和睡眠躁狂與抑郁發(fā)作交替發(fā)生。與單純的躁狂癥患者相比，睡眠效率高一些。抑郁時相時多導(dǎo)睡眠圖表現(xiàn)與MDD相似。躁狂時相時，患者對睡眠需求減少，多導(dǎo)睡眠圖表現(xiàn)為：總睡眠時間顯著減少，REM睡眠潛伏期減少，NREM睡眠的第3，4期可能減少。第58頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月循環(huán)性情感障礙與睡眠癥狀較雙相情感障礙輕，主要特點為慢性（2年以上）的情緒波動。嚴重入睡不能，夜間坐立不安以及疲勞感，睡眠連續(xù)性和睡眠結(jié)構(gòu)異常，delta睡眠減少，REM睡眠潛伏期縮短。第59頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月精神病與睡眠精神分裂癥常見，表現(xiàn)為妄想，幻覺，行為不連貫等?；颊咚邼摲谘娱L，4期睡眠減少，REM睡眠潛伏期縮短，密度增加，正常梭形波減少，SWS減少。抗精神病藥物治療后，睡眠情況好轉(zhuǎn)。治療4周后，睡眠的連續(xù)性改善，REM潛伏期輕度增加，而其他睡眠結(jié)構(gòu)不變；治療1年后，REM睡眠潛伏期延長，時長及數(shù)目增多，而SWS無明顯變化。第60頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月心境障礙與睡眠焦慮癥惡劣心境驚恐癥精神病第61頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月焦慮癥與睡眠廣泛性焦慮與睡眠驚恐障礙與睡眠創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙與睡眠第62頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙與睡眠入睡困難，夜醒次數(shù)和時間增多，總睡眠時間減少。REM睡眠次數(shù)增多，REM睡眠平均時間減少；從REM睡眠直接覺醒增多。睡眠圖：睡眠效率可能不變。創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙第63頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月精神藥物導(dǎo)致的睡眠障礙1、酗酒造成的睡眠障礙2、興奮劑依賴的睡眠障礙3、鎮(zhèn)靜，催眠和抗焦慮藥依賴的睡眠障礙第64頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月驚恐障礙（PD）與睡眠PD以過度恐懼和瀕死感為特征，可能繼發(fā)于情緒低落，酗酒和鎮(zhèn)靜催眠藥濫用。夜間的驚恐（NP）發(fā)作會導(dǎo)致突然的覺醒，并伴發(fā)驚恐癥狀；患者再入睡困難。除失眠外，還會伴有睡眠麻痹，入睡前幻覺。NP患者NREM睡眠總功率（TP）增加；PD患者REM睡眠TP和低頻波功率增加。時相分析結(jié)果：睡眠效率降低，在NREM2期轉(zhuǎn)入SWS時突然覺醒伴有驚恐發(fā)作；入睡時較少發(fā)生PD同時治療伴發(fā)的失眠可提高對PD的治療效果。第65頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月酗酒造成的睡眠障礙治療后，失眠與酗酒是否復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。酒精戒斷，REM↓

，夢境增加，EEG顯示持續(xù)的SWS減少以及睡眠持續(xù)性受損。急性酒精攝入，前半夜促進睡眠，后半夜相反。長期酗酒影響睡眠連續(xù)性，失眠，戒酒后消失。第66頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月興奮劑依賴的睡眠障礙安非他明，麻黃堿，可卡因，甲狀腺激素、咖啡因，茶堿第67頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第68頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月鎮(zhèn)靜，催眠和抗焦慮藥依賴的睡眠障礙鎮(zhèn)靜催眠藥正常情況下增加睡眠撤藥后會發(fā)生失眠，雖然睡眠結(jié)構(gòu)會改善，但是睡眠質(zhì)量依然不高。第69頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月酒精抗癲癇藥抗抑郁藥抗組胺藥抗高血壓藥抗精神病藥甾體激素尼古丁類阿片類鎮(zhèn)靜催眠藥興奮劑影響睡眠的藥物第70頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第71頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物商品名研發(fā)與上市公司上市時間上市國家佐匹克隆Zopiclone億夢返法國Synthelab1987,12法國唑吡坦Zolpidem思諾思法國Synthelab;Sanofi-anvat1988,2法國阿吡坦AlpidemAnanxyl法國Synthelab1988,2法國扎萊普隆Zaleplon百介民Sonata美國Wyeth-Aygerst;AmericanHomeProducts1999,7丹麥，瑞典艾司佐匹克隆Eszopiclone魯尼斯塔Lunesta美國Sepracor2004,12美國茚地普隆Indiplon美國Neurocrin;Biosciences2005,10美國雷美替胺RamelteonRozerem日本Takeda制藥2005,9美國第72頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第73頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月腦白金：“可以調(diào)整人體生物節(jié)律”，“改善睡眠”，“調(diào)整腸道”，“減少有害物質(zhì)的吸收”。美國聯(lián)邦食物與藥品管理局（FDA）：“孕期或哺乳期婦女、抑郁型精神病患者、正在駕車和機械操作者、青少年、自身免疫性疾病患者”不宜服用?！澳X白金”廠家宣稱：“20多年前，科學家才發(fā)現(xiàn)，人腦的核心是位于大腦正中央僅有黃豆粒大小的腦白金體”第74頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月Sleepduration:

Sleepquality:

Physiologicalindices:

nonREMsleepapproximately80%Behaviouralindices:Whatisthe‘right’amountofsleep?第75頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月“合適”的睡眠時間?第二天醒后精神飽滿為準。只要符合自己的睡眠習慣、能夠保證白天精力充沛、醒后沒有疲乏感即可。第76頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月關(guān)于“Reasearch,

Discovery&DevelopmentofDrug”第77頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月Market

SharesofLeadingPharmaceuticalCompanies第78頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月核心動力：臨床需求——患者的需求經(jīng)濟效益風險臨床風險——藥效、安全性、便利企業(yè)風險——市場前景的判斷與投入第79頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月Stagesinthedrugdiscoveryprocess.medicalneed—project—chemicalstesting—a‘hit’invitro—invivoactivity(animalmodel)—candidate—toxicologicaltestinginanimals—InvestigationalNewDrugApplication(IND)—clinicaltrials—NewDrugApplication(4–7%)第80頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月

R&D第81頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月BiochemicalClassesofDrugTargetsofCurrentTherapies*Receptors,45%Enzymes,28%Hormones&factors,11%DNA,2%Nuclearreceptors,2%Ionchannels,5%Unknown,7%(N=483)*J.Drews.Drugdiscovery:Ahistoricalperspective.Science287,1960-1964,2000.Targetsresearch第82頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月AsherMullard.NATUREREVIEWS|DRUGDISCOVERY2013，12：87-88第83頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月生物標記物Biomarker臨床應(yīng)用診斷性標記物疾病嚴重度標記物疾病預(yù)后標記物療效標記物研究性標記物不恰當?shù)慕y(tǒng)計分析？例：前列腺酸性磷酸酶（PAP）前列腺特異抗原(PSA)，癌胚抗原（CEA）第84頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第85頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月Lomas,DavidA.NatureReviewsGenetics,2002,3(10):759-768“β-淀粉樣蛋白”假說第86頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月老年癡呆Alzheimer’sdiseaseAD可延續(xù)20年，早期或輕度9年，中期或中度5年，惡化6年第87頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月EvidenceshowingthatbrainAb42concentrations,arecognisedmarkerofAlzheimer-relatedpathology,increasesinsubjectsdiagnosedwithmulti-infarctdementiasubjectscomparedtoADsubjects.Notethatthepeptideextractedfromtemporalcortexalsograduallyincreasedamongnondementedcontrols,butnotasmuchasthoseinADsubjects.Symbols:triangles,AD;squares,MID;diamonds,normalcontrols.第88頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月DrugdevelopmentinAlzheimer’sdisease第89頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月系統(tǒng)生物學—整合、信息、干涉第90頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月NobelPrizein1998EarlSutherlandFeridMurad(1936–)LouisIgnarro(1941–)RobertFurchgott(1916–)第91頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第92頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月指哪兒，打哪兒？還是打哪兒，指哪兒？第93頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月Pre-clinicalevaluation第94頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第95頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月第96頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月世界上有三種謊言：謊言，彌天大謊，統(tǒng)計數(shù)據(jù)本杰明·迪斯雷利Jieming·Disraeli達萊爾·哈夫DaLyle·hough《Howtoliewithstatistics》“普查工作者并非居心叵測之徒，但并非所有的數(shù)據(jù)都產(chǎn)生于良好的環(huán)境，也并不是所有的數(shù)據(jù)都會附有對精確度的說明?！钡?7頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月溯本求源？第98頁，課件共105頁，創(chuàng)作于2023年2月主張把高級運動形式還原為低級運動形式的一種哲學觀點。認為現(xiàn)實生活中的每一種現(xiàn)象都可看成是更低級、更基本的現(xiàn)象的集合體或組成物，因而可以用低級