《中國慢性淋巴細(xì)胞白血病小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療指南》要點(diǎn)

病/小》點(diǎn)近年，慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SL）的基礎(chǔ)與臨床研究，特別是新藥治療方面取得了巨大進(jìn)展。一、定義CLL/SLL是主要發(fā)生在中老年人群的一種具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征。二、診斷、分期、預(yù)后及鑒別診斷1.診斷： 達(dá)到以下3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可以診斷：外周血單克隆淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5×109/。外周血涂片特征性的表現(xiàn)為小的、形態(tài)成熟的淋巴細(xì)胞顯著增多，其細(xì)胞質(zhì)少、核致密、核仁不明顯、染色質(zhì)部分聚集，并易見涂抹細(xì)胞；外周血淋巴細(xì)胞中不典型淋巴細(xì)胞及幼稚淋巴細(xì)胞＜55%型的流式細(xì)胞術(shù)免疫表型CD19+CD5+CD23+CD200+CD10﹣、FMC﹣CD43+表面免疫球蛋（sIgCD20及CD79b弱表（dim。流式細(xì)胞術(shù)確認(rèn)B細(xì)胞的克隆性即Bκ＞1＜0.31或＞25%的B細(xì)胞sIg不表達(dá)與2008版不同在2016版WHO有關(guān)造血與淋巴組織腫瘤分類中提出外周血單克隆B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜5×109/L，如無髓外病變，即使出現(xiàn)血細(xì)胞少或疾病相關(guān)癥狀，也不能診斷CL但2018年更新的國際CLL工作組標(biāo)準(zhǔn)仍將此種情況診斷為CLL。國內(nèi)絕大多數(shù)專家也認(rèn)為這種情況在排除其他原因?qū)е碌难?xì)胞減少后，其臨床意義及治療同CL，因此應(yīng)診斷為CL。SL： 與CLL是同一種疾病的不同表現(xiàn)。淋巴組織具有CLL的細(xì)胞形態(tài)與免疫表型特征。確診必須依賴病理組織學(xué)及免疫組化檢查。單克?。∕BL：MBL是指健康個(gè)體外周血存在低水平的單克隆B淋巴細(xì)胞。2.分期及預(yù)后： CLL患者的中位生存期約為10年，但不同患者的預(yù)后呈高度異質(zhì)性臨床上評(píng)估預(yù)后最常使用Rai和Binet兩種臨床分期系（表1這兩種分期均僅依賴體檢和簡單實(shí)驗(yàn)室檢查不需要進(jìn)行超聲、CT或MRI等影像學(xué)檢查。這兩種臨床分期系統(tǒng)存在以下缺陷：3.鑒別診斷： 根據(jù)外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高、典型的淋巴細(xì)胞形數(shù)CLL別他B-CLPD相鑒別。三、治療（一）治療指征不是所有CLL都需要治療，具備以下至少1項(xiàng)時(shí)開始治療。1.進(jìn)行性骨髓衰竭的證據(jù)：表現(xiàn)為血紅蛋白（或血小板進(jìn)行性減少。2.巨脾（如左肋緣下＞6cm）或進(jìn)行性或有癥狀的脾腫大。3.巨塊型淋巴結(jié)腫大（如最長直徑＞10cm）或進(jìn)行性或有癥狀的淋巴結(jié)腫大。4.進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增多，如2個(gè)月內(nèi)淋巴細(xì)胞增多＞50%，或淋巴細(xì)胞倍增時(shí)（T＜6。當(dāng)初始淋巴細(xì)胞＜30×109/L不能單憑T作為治療指征。5.外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞200×109/L，或存在白細(xì)胞淤滯癥狀。6.自身免疫性溶血性貧血（AIHA）和（或）免疫性血小板減少癥（ITP）對(duì)皮質(zhì)類固醇或其他標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)不佳。7.至少存在下列一種疾病相關(guān)癥狀：在前6個(gè)月內(nèi)無明顯原因的體重下降10%嚴(yán)重疲（如體能狀態(tài)≥2分不能進(jìn)行常規(guī)活動(dòng)；無感染證據(jù)，體溫＞38.0，≥2周；無感染證據(jù)，夜間盜汗＞1個(gè)月。8.臨床試驗(yàn)：符合所參加臨床試驗(yàn)的入組條件。不符合上述治療指征的患者，每2～6個(gè)月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀及體征，肝、脾、淋巴結(jié)腫大情況和血常規(guī)等。（二）治療前評(píng)估治療前（包括復(fù)發(fā)患者治療前）必須對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估。評(píng)估內(nèi)容包括：病史和體格檢查：特別是淋巴結(jié)（包括咽淋巴環(huán)和肝脾大小能：G和（或）疾病累積評(píng)分表（CIRS）評(píng)分；B癥狀：盜汗、發(fā)熱、體重減輕；血常規(guī)：包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋DH2-MG±治療前療效評(píng)估及鑒別血細(xì)胞減少原因時(shí)進(jìn)行典型病例的診斷、常規(guī)隨訪無需骨髓檢查常規(guī)染色體核型分（CpG寡核苷酸刺激HBV檢測FISH檢測de（q+1de（11q（17p測TP53和I等基因突變，因TP53等基因的亞克隆突變可能具有預(yù)后意義，故在有條件的單位，可開展二代測序檢測基因突變，以幫助判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療。特殊情況下進(jìn)行檢測：（三）一線治療選擇根據(jù)TP53因CLL目前仍為不可治愈的疾病，鼓勵(lì)所有患者參加臨床試驗(yàn)。1.無l（17p）/TP53基因突變CLL患者的治療方案推薦：（）身體狀態(tài)良好的患者：優(yōu)先推薦：年齡＜65歲：氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺±利妥昔單抗（RTX（FCR≥65歲：苯達(dá)莫司汀±RTX。他推薦：氟達(dá)拉濱±RTX；苯丁酸氮芥±RTX。IGHV基因無突變的患者可以考慮伊布替尼。（：優(yōu)先推薦：苯丁酸氮芥±RTX；伊布替尼。其他推薦：；苯達(dá)莫司?。?0mg/m2）±RTX。.伴l（17p）/TP53基因突變CLL患者的治療方案推薦：（：優(yōu)先推薦臨床試驗(yàn)伊布替尼其他推薦：大劑量甲潑尼龍（HDMP）±RTX；調(diào)整的Hyper-CVAD±RTX；氟達(dá)拉濱＋環(huán)磷酰胺（FC±RTX；苯達(dá)莫司汀±RTX。如果獲得緩解可以考慮行allo-HSCT。（：優(yōu)先推薦臨床試驗(yàn)伊布替尼其他推薦：HDMP±RTX苯丁酸氮芥±RTXRTX苯達(dá)莫司（70mg/m2±RTX。.染色體復(fù)雜核型異常建議參照de（17p/TP53基因突變的治療方案推薦。（四）復(fù)發(fā)、難治患者的治療選擇定義： （CR（PR≥6個(gè)月后（PD獲PR后次化療后＜6個(gè)月P。1.含氟達(dá)拉濱方案誘導(dǎo)持續(xù)緩解＜2～3年或難治患者和（或）伴del（17p）/TP53基因突變CLL患者：（1）身體狀態(tài)良好的患者：優(yōu)先推薦臨床試驗(yàn)伊布替尼其他推薦HDMP±RTX調(diào)整的±RTX；FC±RTX；苯達(dá)莫司汀±RTX；來那度胺±RTX；奧沙利鉑+氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷±R（R如果獲得緩解可以考慮行allo-HSCT（2）身體狀態(tài)欠佳的患者：優(yōu)先推薦臨床試驗(yàn)伊布替尼其他推薦HDMP±RTX；苯達(dá)莫司?。?0mg/m2）±RTX；來那度胺±RTX。2.持續(xù)緩解≥2～3年且無de（17p/TP53基因突變患者：（1體狀態(tài)良好的患者：優(yōu)先推薦：重復(fù)一線治療方案；伊布替尼。其他推薦：X；苯達(dá)莫司汀±XHDMP±X；R；來那度胺±X。（）身體狀態(tài)欠佳的患者：優(yōu)先推薦：伊布替尼；重復(fù)一線治療方案。其他推薦：苯丁酸氮芥±X（70mg/m2）±XHDMP±X那度胺±X。（五）維持治療1.一線治療后維持：2.二線治療后維持：（六）新藥治療與新療法伊布替尼已經(jīng)在國內(nèi)上市。（七）造血干細(xì)胞移植auto-HSCT有可能改善患者的無進(jìn)展生存（S，但并不延長總生存（Oallo-HSCT的地位和使用時(shí)機(jī)有所變化。適應(yīng)證：一線治療難治或持續(xù)緩解＜2～3年的復(fù)發(fā)患者或伴del（17p）/TP53基因突變CLL患者；Richter轉(zhuǎn)化患者。（八）組織學(xué)轉(zhuǎn)化或進(jìn)展對(duì)于臨床上疑有轉(zhuǎn)化的患者，應(yīng)盡可能進(jìn)行淋巴結(jié)切除活檢明確診斷，當(dāng)無法切除活檢時(shí)，可行粗針穿刺，結(jié)合免疫組化、流式細(xì)胞術(shù)等輔助檢查明確診斷。PET-CT檢查可用于指導(dǎo)活檢部位（攝取最高部位。組織學(xué)轉(zhuǎn)化在組織病理學(xué)上分為彌漫大B細(xì)胞淋巴（DLBCL與經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL。組織學(xué)進(jìn)展包括：加速期CL增殖中心擴(kuò)張或融（＞20倍高倍視野的寬度）且K7＞40%或每個(gè)增殖中心＞2.4個(gè)有絲分裂象；CLL伴幼稚淋巴細(xì)胞增多（CLL/PL：外周血的幼稚淋巴細(xì)胞比例增加（＞10%～%。治療前除進(jìn)行常規(guī)CLL治療前評(píng)估外，還需要進(jìn)行PET-CT檢查或增強(qiáng)CT檢查。1.Richter綜合征：2.CLL/PL或加速期CLL：（九）支持治療1.感染預(yù)防：2.HBV再激活：3