缺血性心臟病的代謝治療

缺血性心臟病的代謝治療第1頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第2頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第3頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PCI適合于中等范圍以上的心肌缺血或存活心肌的證據(jù)伴有LAD受累的單雙支病變，能進(jìn)行完全血管重建者PCI成功率高、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)低、RS低的病變能夠進(jìn)行完全性血管重建的多支病變有外科手術(shù)禁忌證，或要經(jīng)歷非心臟大外科手術(shù)者急性冠狀動(dòng)脈綜合征，尤其是AMI患者第4頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月選擇外科手術(shù)情況DM、多支血管彌漫病變LV功能減退、左主干伴有LAD開(kāi)口病變的多支病變通過(guò)PCI不能達(dá)到完全血管重建無(wú)前壁MI者LAD閉塞，PCI不能成功者第5頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物治療的適應(yīng)癥病變狹窄小于50%無(wú)大面積心肌缺血證據(jù)二級(jí)分支病變非LAD開(kāi)口或近端的不能血管重建的單支病變穩(wěn)定性心絞痛一線藥物：阿司匹林、他汀類藥物、ACEI、β受體阻滯劑等第6頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月缺血性心臟病的事件鏈危險(xiǎn)因素：脂質(zhì)異常無(wú)癥狀缺血吸煙心絞痛心衰高血壓心肌梗死缺血性心肌病糖尿病AS

ICD死亡腹型肥胖原發(fā)性心臟驟停社會(huì)心理因素或猝死

第7頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月針對(duì)心血管事件鏈采取的治療針對(duì)危險(xiǎn)因素治療調(diào)脂治療，戒煙，抗高血壓治療，控制糖尿病，減肥，調(diào)整心理因素等抗凝治療，抗血小板治療心肌由于缺血和缺氧引起的一系列代謝問(wèn)題，如能量代謝問(wèn)題，鉀．鈉．鎂的失衡問(wèn)題，局部的酸中毒問(wèn)題等，也是需要關(guān)注的問(wèn)題第8頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月心臟的供能方式酮體乳酸游離脂肪酸葡萄糖在正常情況下心肌供氧以葡萄糖有氧氧化為主第9頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第10頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月正常心臟代謝（1）心肌產(chǎn)能要求大量的氧供心肌平時(shí)對(duì)血中氧攝取已近最大心肌細(xì)胞攝取血液氧含量65～75％其他組織則僅攝取10～25％氧供需再↑難從血液中更多地?cái)z取氧依靠增加冠脈血流量來(lái)提供第11頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月正常心臟代謝（2）正常情況冠狀循環(huán)有儲(chǔ)備力量血流量可隨生理情況而變化劇烈體力活動(dòng)冠脈適當(dāng)擴(kuò)張血流量可↑到休息時(shí)6～7倍缺氧時(shí)冠脈擴(kuò)張，血流量↑4～5倍第12頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月心肌缺血時(shí)能量代謝的變化糖代謝：有氧氧化受限

糖酵解為在無(wú)氧狀態(tài)下的有效代謝方式，在有限底物情況下有效的供能方式，同時(shí)乳酸生成，可以使心肌細(xì)胞受損脂代謝：脂肪酸氧化脂酰輔酶A經(jīng)過(guò)脫氫，加水，再脫氫，硫解成為乙酰輔酶A

缺氧時(shí)受限，導(dǎo)致游離脂肪酸堆積

第13頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月心肌缺血時(shí)能量代謝的變化心肌代謝的能量來(lái)源90%來(lái)自于FFA和葡萄糖代謝所產(chǎn)生的能量，其中主要的是葡萄糖代謝在缺血缺氧的環(huán)境下，心肌的葡萄糖有氧代謝障礙，此時(shí)心肌的能量來(lái)源則靠葡萄糖的酵解葡萄糖酵解的意義在于氧供不足的情況下，迅速分解葡萄糖產(chǎn)生能量供給機(jī)體心肌需要第14頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第15頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月心肌缺血時(shí)能量代謝的變化能量代謝異常在心肌損傷發(fā)生的初始階段就已經(jīng)發(fā)生我們已有的研究發(fā)現(xiàn):通過(guò)電鏡細(xì)胞化學(xué)的研究證實(shí)在心肌細(xì)胞沒(méi)有發(fā)生形態(tài)學(xué)改變之前,心肌細(xì)胞線粒體呼吸酶的重要標(biāo)志酶琥珀酸脫氫酶(SDH)的活性就已經(jīng)降低.如果去除危險(xiǎn)因素,SDH活性可以恢復(fù),心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)能夠保持正常在90年代初期我們就在國(guó)內(nèi)較早提出,心肌細(xì)胞能量代謝障礙是心肌細(xì)胞損傷的始動(dòng)因素之一第16頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月心肌缺血時(shí)能量代謝的變化第17頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月心肌缺血與缺氧引起的心臟改變結(jié)構(gòu)改變心臟重塑功能異常心肌頓抑、心肌冬眠心血管事件發(fā)生時(shí)，既有不可逆的部分心肌發(fā)生壞死；同時(shí)還有存活心肌，包括頓抑心肌、冬眠心肌與正常心肌如何提高存活心肌的能力問(wèn)題值得我們關(guān)注第18頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月心肌頓抑與冬眠心肌

心肌頓抑(myocardialstunning)缺血后引起的短期功能障礙，并且能自行恢復(fù)者為心肌頓抑冬眠心肌(hibernatingmyocardium)如存活心肌反復(fù)發(fā)生頓抑，導(dǎo)致的持續(xù)功能障礙，稱為冬眠心?。咝募∮泄δ苄远吆徒Y(jié)構(gòu)性冬眠功能性冬眠指心肌細(xì)胞沒(méi)有結(jié)構(gòu)改變，能對(duì)類似多巴胺等物質(zhì)的收縮刺激做出反應(yīng)結(jié)構(gòu)性冬眠指心肌細(xì)胞丟失收縮蛋白，但細(xì)胞膜仍保持完整性，所以心肌細(xì)胞是活的目前認(rèn)為冬眠心肌是心肌對(duì)缺血的一種反應(yīng)，是慢性缺血性心臟病的一種表現(xiàn)．第19頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第20頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月心肌能量學(xué)與能量代謝藥物治療的概念心肌能量學(xué)：系研究心肌能量代謝、需氧與供氧平衡和心臟作功關(guān)系的一門科學(xué)心肌能量代謝藥物治療：是指藥物在不明顯改變心率、血壓和冠狀動(dòng)脈血流的前提下，通過(guò)改善能量代謝過(guò)程，使心肌細(xì)胞能獲得更多的能量物質(zhì)，來(lái)滿足細(xì)胞保持完整性，實(shí)現(xiàn)心肌細(xì)胞生理功能需要的一種方法第21頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月心肌能量代謝治療的方法心肌能量代謝治療的主要方法以刺激糖代謝和抑制脂肪酸代謝目前用于干預(yù)能量代謝的方法有GIK(葡萄糖－胰島素－鉀)注射液曲美他嗪左卡尼汀磷酸肌酸(CP)１,６－二磷酸果糖(FDP)輔酶Q10第22頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月葡萄糖－胰島素－鉀注射液（GIK）已經(jīng)應(yīng)用40余年，研究表明其能夠縮小梗死面積，促進(jìn)心功能恢復(fù)對(duì)有存活心肌的慢性心功能不全者，GIK能夠不依賴血流動(dòng)力學(xué)和兒茶酚胺的影響，產(chǎn)生改善室壁運(yùn)動(dòng)分?jǐn)?shù)，提高心肌收縮速度，降低收縮末期容量的效應(yīng)第23頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月葡萄糖－胰島素－鉀注射液（GIK）2004年AHA發(fā)表加拿大學(xué)者完成的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究報(bào)告表明大劑量GIK并不能顯著降低病死率、心臟驟停和心原性休克的發(fā)生率但亞組分析表明GIK治療組復(fù)發(fā)性心肌缺血的發(fā)生率降低15％，有顯著差異第24頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月葡萄糖－胰島素－鉀注射液（GIK）國(guó)內(nèi)范謙等的研究證實(shí)，GIK早期應(yīng)用可以明顯改善心肌缺血再灌注損傷,改善心臟功能。但這種作用在損失發(fā)生1小時(shí)后則明顯減輕在相關(guān)治療的基礎(chǔ)上，GIK的使用仍應(yīng)是一種選擇第25頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月輔酶Q10(能氣朗，癸烯醌)輔酶Q10具有促進(jìn)氧化磷酸化反應(yīng)和保護(hù)生物膜完整性的功能，是細(xì)胞呼吸和細(xì)胞代謝的激活劑改善氧的利用改善缺血狀態(tài)下心肌線粒體的呼吸調(diào)節(jié)率以及低下的ATP合成率保護(hù)心肌有抗氧化和穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用,抑制再灌注引起的自由基大量產(chǎn)生第26頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月輔酶Q10(能氣朗，癸烯醌)改善心功能對(duì)缺血再灌注造成的心肌收縮力下降有改善作用抗醛固酮抑制醛固酮分泌，抗醛固酮導(dǎo)致的鈉潴留，從而促進(jìn)鈉的排泄，但不影響鉀的排泄第27頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月曲美他嗪(trimetazine)曲美他嗪是一新型的3-KAT(3-酮烷酰輔酶A硫解酶)抑制劑,通過(guò)抑制線粒體3-KAT,可抑制脂肪酸β氧化，刺激葡萄糖的有氧氧化，提高心肌細(xì)胞的能量產(chǎn)生曲美他嗪可明顯改善缺血性心臟病的心肌存活情況，能增加心肌能量代謝，改善LVEF和NYHA功能分級(jí)曲美他嗪已被ESC/ACC/AHA指南收錄為指南推薦的第一個(gè)代謝藥物第28頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第29頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第30頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第31頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第32頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第33頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第34頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第35頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第36頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第37頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第38頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第39頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)曲美他嗪可以單獨(dú)用，也可與其它心血管藥聯(lián)合應(yīng)用單用時(shí)其抗缺血，抗心絞痛效應(yīng)與β阻滯劑、CCB相同與血流動(dòng)力學(xué)活性藥物聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生疊加作用第40頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月左卡尼汀1905年俄國(guó)科學(xué)家在肌肉提取物中發(fā)現(xiàn)，只有左旋物具有生物活性，是脂肪酸代謝必須的輔助因子左卡尼汀首要功能是促進(jìn)脂類代謝，長(zhǎng)鏈脂肪酸不能直接透過(guò)線粒體內(nèi)膜，需要卡尼汀的參與第41頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月左卡尼?。嵬?，肉堿，肉毒堿）左卡尼汀對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

生化作用加速心肌脂肪酸的β-氧化降低血液和組織游離脂肪酸濃度降低?；嵬?游離卡尼汀比值減少有毒脂肪酸酯的聚集增加糖的氧化第42頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月左卡尼汀對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

臨床作用防治心肌缺血，提高運(yùn)動(dòng)耐力縮小心梗面積，減輕心室重構(gòu)抗心律失常，減少室顫改善心臟功能第43頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月國(guó)內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果Shug等通過(guò)結(jié)扎犬的主動(dòng)脈減少血流誘發(fā)心臟局部缺血后，靜脈注射左卡尼汀，使心臟組織ATP濃度增加，心肌細(xì)胞損傷減少

[shugJetal.AmJcardiol,1991,13(1):2-20]劉文等用異丙腎上腺素造成大鼠心肌缺血、缺氧后，心肌細(xì)胞中的游離卡尼汀含量明顯下降，經(jīng)靜脈補(bǔ)充左卡尼汀后濃度升高

[中國(guó)地方病學(xué)雜志，1992，11（5）：272-274]第44頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月**NSLimitationofchronicleftventriculardilatationbypropionyl-L-carnitineafterAMIratsAmHeartJ。2000，139（2）第45頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月CEDIM（carnitineEcocardiografiaDigitalizzataInfartoMiocardico)Trial目的：觀察左卡尼汀對(duì)前壁AMI患者左室擴(kuò)張的長(zhǎng)期影響方法：隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心

472名前壁AMI患者入選，左卡尼?。↙-CN）組233名，對(duì)照組239名給藥：L-CN9g/d×5d,VD6g/d×12m,orally第46頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Percentchangeinend-diastolicvolume(EDV)frombaslinetodischarge(3,6,12months)inthetwotreatmentgroups****P<0.05第47頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Percentchangeinend-systolicvolume(ESV)frombaslinetodischarge(3,6,12months)inthetwotreatmentgroups*P<0.05***第48頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)論AMI后L-CN的早期并持續(xù)12月的治療，能使發(fā)病后3月、6月及12月的左室舒張期和收縮期的容量相對(duì)減小，從而減輕AMI后1年內(nèi)的左室擴(kuò)張程度第49頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月L-carnitine治療穩(wěn)定性心絞痛的臨床研究治療對(duì)象：44例男性穩(wěn)定性心絞痛患者給藥方法：治療組——L-carnitine2g/d×4w

對(duì)照組——Placebo觀察指標(biāo)：運(yùn)動(dòng)耐量

ST段的改變程度心絞痛的發(fā)生率第50頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月P<0.001TheMeanexerciseWorkLoadoftheTwoGroups第51頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ThewattsofonsetofanginaP<0.001第52頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月STsegmentreductionP=0.05第53頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Thepercentageofthepatientswithfreeofangina第54頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)論左卡尼汀的治療可提高穩(wěn)定勞力型心絞痛患者的運(yùn)動(dòng)耐力并降低ECG缺血情況第55頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月左卡尼汀與心功能不全--

心衰時(shí)體內(nèi)卡尼汀濃度的改變游離卡尼汀濃度總卡尼汀濃度心肌卡尼汀水平第56頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月心肌卡尼汀缺乏脂肪酸代謝障礙能量產(chǎn)生障礙游離脂肪酸堆積脂肪酸β氧化ATP生成心臟收縮功能受損長(zhǎng)鏈脂酰

CoA堆積脂?？嵬?卡尼汀比值

細(xì)胞膜穩(wěn)定性下降

心衰時(shí)心肌能量代謝的改變第57頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月心力衰竭時(shí)存在心肌卡尼汀缺乏一組終末期心衰接受心臟移植術(shù)的受體心臟有57%存在心肌卡尼汀濃度下降另一組心肌病或其他心臟疾病所致的非嚴(yán)重心衰患者通過(guò)心內(nèi)膜活檢測(cè)定，有42%的患者心肌總卡尼汀含量下降

第58頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月左卡尼汀治療心衰的療效IoannisR等研究表明口服左卡尼汀治療可顯著降低心衰患者三年病死率秦曉文等用左卡尼汀治療充血性心力衰竭取得顯著療效，臨床癥狀改善明顯，有效率達(dá)95.3%第59頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月左卡尼汀治療心力衰竭的臨床研究對(duì)象：慢性心衰56例，心功能III-IV級(jí)

年齡43～83（70.36±8.05）歲給藥：對(duì)照組常規(guī)治療治療組左卡尼汀3.0g，VD，1/d（10天）

加常規(guī)治療第60頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月表1兩組臨床療效比較[例(%)]

組別例數(shù)顯效有效無(wú)效總有效率治療組2812(42.9)**13(46.4)3(10.7)**25(89.3)**對(duì)照組287(25.0)10(35.7)11(39.6)17(60.7)

**P<0.01vscontrol

臨床療效

第61頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月表2治療前后心率、血壓及心功能改變

組別HRSBPDBPCOLVEF(beats·min-1)(mmHg)(mmHg)(ml·min-1)(%)

治療組治療前79.7±9.0151.2±20.482.6±12.43.9±0.944.9±19.4

治療后74.3±7.6*130.9±12.6*74.1±9.1*4.1±0.646.2±16.8

對(duì)照組治療前80.1±8.9147.4±15.981.6±14.84.0±0.546.1±11.9

治療后75.4±7.3*135.2±13.4*76.3±11.3*4.1±0.846.9±17.9

*P<0.05vsbeforetreatment

治療前后心率(HR)、血壓及心功能改變第62頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)在心肌缺血、心肌病及心力衰竭等多種心血管疾病狀態(tài)時(shí)存在卡尼汀缺乏卡尼汀缺乏導(dǎo)致心肌能量代謝障礙左卡尼汀能有效糾正心肌能量代謝失衡，改善心肌舒縮功能左卡尼汀是心肌代謝治療的有效藥物之一第63頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月磷酸肌酸(creatinephosphate,CP)為心肌代謝中的一種主要供能物質(zhì)，廣泛存在于全身各部分組織。在心肌靜息狀態(tài)下ATP與肌酸在肌酸磷酸激酶（CPK）的作用下生成磷酸肌酸在心肌收縮時(shí)，二磷酸腺苷（ADP）與磷酸肌酸合成ATP釋放能量磷酸肌酸制劑已經(jīng)應(yīng)用于臨床第64頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月磷酸肌酸(creatinephosphate,CP)心肌缺血病人心肌內(nèi)CP水平的下降顯著多于ATP水平的降低，心肌缺血時(shí)CP是最主要，最直接的供能物質(zhì)CP可透過(guò)細(xì)胞膜，在細(xì)胞內(nèi)線粒體、胞漿膜、肌漿網(wǎng)及肌原纖維中存在，并釋放ATP，為Na+-K+-ATP泵與Ca2+泵供能，使心肌收縮力迅速恢復(fù)第65頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月磷酸肌酸的特點(diǎn)CP在細(xì)胞的各個(gè)位點(diǎn)上提供能量在線粒體間隙，CP能運(yùn)載能量在胞漿膜，CP供給離子通道能量在肌漿網(wǎng)內(nèi)，CP供應(yīng)Ca2+通道能量在肌原纖維，CP為肌動(dòng)蛋白－肌球蛋白滑行提供能量CP也是一種運(yùn)載物質(zhì)，從線粒體到細(xì)胞質(zhì)的能量運(yùn)輸和分配中起重要作用第66頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月磷酸肌酸的特點(diǎn)CP的特點(diǎn)對(duì)缺血心肌收縮功能有顯著保護(hù)作用，使收縮力得到良好恢復(fù)和舒張末壓迅速下降維持細(xì)胞內(nèi)ATP含量，維持心肌能源儲(chǔ)備減少CK的損失，減輕細(xì)胞膜的損害有抗過(guò)氧化作用第67頁(yè)，課件共73頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月磷酸肌酸的特點(diǎn)外源性CP可通過(guò)各種途徑維持ATP水平，使氧自由基生成減少，增加膜穩(wěn)定性，使心肌免受氧自由基損害靜脈用CP能提高心肌高