韋酯片制藥說明書

中，采用具抗HIV活性的抗乙英文名稱：AdefovirDipivoxil漢語拼音：Adefuweizhi【 【適應(yīng)癥】本品適用于治療有乙型肝炎活動，并伴有氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?格】10成人（18～65歲）110mg，飯前或飯后口患者應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測乙型肝炎生化指標(biāo)、學(xué)指標(biāo)和標(biāo)志物，至少每6個(gè)月根據(jù)的治療經(jīng)驗(yàn)，HBeAg陽性的患者在使用本品治療發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換6個(gè)月，檢測確認(rèn)療效鞏固，可考慮中止治療。HBeAg的患者，建議長期治療，至少達(dá)到HBsAg發(fā)生轉(zhuǎn)換或失去療效后停阿德福腎臟排泄，因此腎功能不全的患者需要調(diào)整給藥間期。肌酐清除≥50mL/min的患者不需要調(diào)整給藥間期。肌酐清除率50mL/min的患者，給藥間期的詳細(xì)調(diào)整方案見表1。給藥次數(shù)過表中的推薦次數(shù)。雖然藥代動力學(xué)研究中包括了腎功10mL/min的患者中進(jìn)行血液透析的患者血液透析的患者48172171*3次高流量透析的研究結(jié)果。文獻(xiàn)，國外臨床研究中常見不良反應(yīng)為虛弱、頭痛、腹痛、、（胃腸）脹國內(nèi)臨床研究中，觀察到的不良反應(yīng)包括：咽炎、胸悶、頭痛、眼干澀、、嘔吐、腹脹、上腹痛、腹瀉、自覺、肝臟結(jié)節(jié)、白細(xì)胞減少、血小板減少、尿素氮（BUN）升高、血肌酐升高、血鈉濃度升高、肝功能異常、膽紅素（SB）升高、堿性告。由于此類不良屬于自愿上報(bào)，且來源于未知數(shù)量的人群，因此并未對其發(fā)生頻率腎臟及泌尿系統(tǒng)異常：腎功能衰竭，近曲腎小管病變，綜合征 忌】本品禁用于已知對阿德福韋、阿德福韋酯或阿德福韋酯片中任何輔料過敏的停止治療后的肝炎。在停止乙型肝炎治療（包括用阿德福韋酯治療）的患者能數(shù)月，包括臨床表現(xiàn)和指標(biāo)。需要時(shí)應(yīng)恢復(fù)乙型肝炎的治療。腎毒性。腎毒性是阿德福韋酯治療劑量限制性毒性，特別是HIV患者（每日120mg）和慢性乙型肝炎患者（30mg）較高用藥劑量時(shí)，腎毒性的特征為遲發(fā)性肌酐逐漸升高和磷降低。長期服用阿德福韋酯（每日10mg）可能導(dǎo)致遲發(fā)性腎毒性。在本身有腎損害、基線腎功能不全或者正在使用對腎功能有影響的藥物（如HIVHIV（HIV未被診斷或未予治療）的慢性患者中，采用具有抗HIV活性的抗HIV產(chǎn)生耐藥。尚無資料顯示阿德福韋酯具有抑制患者體內(nèi)的HIVRNA作用。但是，已有應(yīng)用阿德福韋酯治療合并HIV的慢性患者的有乳酸性酸/伴脂肪變性的嚴(yán)重肝腫大。在單用核苷類似物或聯(lián)合應(yīng)用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療時(shí)，曾報(bào)告乳酸性酸和肝臟脂肪變性嚴(yán)重肝腫大，包括病例。這些病例中大多數(shù)為女性。肥胖和長期核苷可能是。核苷類似物用于具患者出現(xiàn)乳酸性酸或明顯的肝毒性（這可能包括肝腫大和脂肪變性，甚至無明顯的氨10mg阿德福韋酯長期治療，在腎功能良好的患者用藥后發(fā)生腎功能損害的總體性較低；在本身有腎損害，基礎(chǔ)腎功能不全或者正在使用對腎功能有影響的藥功能不全或有腎功能不全病史的患者，建議常規(guī)監(jiān)測肌酐和磷的變化。酸（不伴低氧血癥），包括個(gè)別致死病例的。當(dāng)出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶水平的快速升高、進(jìn)展性肝腫大或不明原因的代謝性乳酸性酸，應(yīng)該停止核苷類似物的治療。任何在合并HIV（HIV未被診斷或未予治療）的慢性患者中，采用具有抗HIV活性的抗治療，例如阿德福韋酯（10mg為治療的推薦劑量，更高劑量可能具有抗HIV活性），可能使HIV產(chǎn)生耐藥。合并HIV的患者在開始用阿德福韋酯10mg治療HBV前，應(yīng)該先用有效的抗治療使其體內(nèi)的HIVRNA水平得到控（＜400拷貝數(shù)/毫升）10mgHIVRNA。但是，已經(jīng)有關(guān)于應(yīng)用阿德福韋酯治療合并HIV的慢性患者的有限資料。應(yīng)當(dāng)告知患者，阿德福韋酯治療不能降低乙型肝炎向他人的性，因此仍新戊酸是阿德福韋酯在體內(nèi)代謝為阿德福韋的一種產(chǎn)物，與游離毒堿結(jié)合后從腎臟排泄。因此阿德福韋酯應(yīng)當(dāng)慎用于已知性肉毒堿缺乏的患者。與肉毒堿結(jié)合的臨床用產(chǎn)生的效應(yīng)還沒有研究資料。本品10mg每日1次治療慢性HBV的臨床研究中，治療組和安慰劑組患者肉毒堿水平的改變相似。因此，阿德福韋酯10mg每日1次治療期間，患者不需要常規(guī)補(bǔ)充左旋肉毒堿或監(jiān)測肉毒堿水平。動物研究表明，阿德福韋酯對雄性和雌性動物的能力沒有影響C（FDA分類益大于對的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能考慮在妊娠期間使用阿德福韋酯。阿德福韋酯對HBV母嬰的作用目前還沒有資料。因此，應(yīng)當(dāng)遵照標(biāo)準(zhǔn)的推薦方案對嬰兒實(shí)施預(yù)防免疫，以防止新生兒HBV。因?yàn)閷Πl(fā)育中的人類胚胎的潛在性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡目前還不清楚阿德福韋是否會分泌到人的中。所以應(yīng)當(dāng)告誡正在服用阿德福韋酯18654000倍），阿德福任何一種下列常見的CYP450酶都無抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物。但是，尚CYP450酶。根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果和阿德福韋的腎臟消除途CYP450介導(dǎo)與其它藥物發(fā)生相互作用的可能性很阿德福韋通過腎小球?yàn)V過和腎小管主動分泌的方式經(jīng)腎臟排泄。除布洛芬、拉米夫定、對乙酰氨基酚、甲氧芐啶/10g與其他經(jīng)腎臟分泌或已知影響腎臟功能藥物的藥物相互作用。10mg阿德福韋酯與其它經(jīng)腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的濃度。10mg阿德福韋酯與經(jīng)腎小管主動分泌的藥物合用時(shí)應(yīng)當(dāng)慎重，因?yàn)閮煞N藥物競爭同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或者合用藥物的密切監(jiān)測患者的不良。阿德福韋酯不改變、甲氧芐啶/磺胺甲基異噁唑、對乙酰氨基酚和布洛芬的藥代動力學(xué)。當(dāng)阿德福韋酯10mg與100mg合用時(shí)，兩者的藥代動力學(xué)均未發(fā)生10mg阿德福韋酯與布洛芬（800mg，13次）大劑量本品（250mg和500mg每日1次，比治療慢性HBV的推薦劑量高25～50倍）14HIV陽性的患者后，有輕到中度的胃腸道反應(yīng)。如果發(fā)生藥物過量，必須監(jiān)測患者是否有的，必要時(shí)采取標(biāo)準(zhǔn)的支持療法。可以通過血液透析清除阿德福韋，阿德福體重校正后的血液透析清除率中位數(shù)性的代謝產(chǎn)物即阿德福磷酸鹽。阿德福磷酸鹽通過下列二種方式抑制HBVDNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）：一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到DNA后引起DNA鏈延長終止。阿德福磷酸鹽對HBVDNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）是0.1μMDNAαγ的抑制作用較弱，Ki1.18μM0.97μM。抗活性：在轉(zhuǎn)染HBV的人肝瘤細(xì)胞系中，阿德福韋抑制50%DNA的濃度（IC50）0.2～2.5μM。耐藥性：對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到HBVDNA的患者進(jìn)行了長期耐藥性分析（96～144周）rtN236TrtA181V變異與阿德福韋耐藥有關(guān)。體外研究rtN236THBV4～146/6名患者的HBVDNA發(fā)生反跳。rtA181V變異導(dǎo)致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5～32/30～48周為0%（0/629），49～962%（6/293），97～1441.8%（3/163），3年的累計(jì)發(fā)生3.9%。交叉耐藥性：在HBVDNA多聚酶上含對耐藥相關(guān)突變（rtL180M，rtM204I，rtM204V，rtL180MrtM204V，rtV173L）HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。在含耐藥相關(guān)變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其HBVDNA下降的中位數(shù)為4.3log10拷貝數(shù)/毫升。含DNA多聚酶突變（rtT128NrtR153QrtW153Q，與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關(guān)）HBV變異株，在體外對阿rtN236THBV對拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtA181V突變的HBV對的敏3倍。慢性毒性：在動物試驗(yàn)中，以組織學(xué)改變和/或尿素氮及肌酐升高為特征的腎小管露量約為推薦的人治療量（10mg/天）3～10倍。無致突變性。阿德福韋酯倉鼠肺成纖細(xì)胞（CHL）體外在加入代謝活化系統(tǒng)后，無明顯致畸變的作用。阿德福韋酯對ICR小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果為，阿德福韋在有或無代謝活化時(shí)Ames試驗(yàn)結(jié)果為。生殖毒性：當(dāng)量大約為人治療劑量下量的19倍時(shí)，未見對大鼠力的影響。大鼠經(jīng)口給予阿德福韋酯（量分別約為人治療劑量10mg/天的23和40倍），未見胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產(chǎn)生明顯毒性的劑量時(shí)（相當(dāng)于量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結(jié)）的發(fā)生率增加。在靜脈注射劑量相等于人量12倍時(shí)未見不良影響。性：小鼠和大鼠經(jīng)口給予阿德福韋酯，劑量分別相當(dāng)于人治療劑量時(shí)量的倍和4倍時(shí)，未見作用韋酯迅速地轉(zhuǎn)化為阿德福韋。健康與慢性服用阿德福韋酯的藥代動力學(xué)相似?？诜⒌赂ｍf酯10mg阿德福韋的生物利用度為59%。慢性乙型肝炎患者單劑口服本品10mg后達(dá)到血藥峰濃度（Cmax）中位數(shù)時(shí)間為1.75小時(shí)（范圍：0.58～4.0小時(shí)）。Cmax中位數(shù)為16.70（9.66～30.56）ng/mL,AUCo-∞的中位數(shù)為204.40（109.75～356.05）ngh/mL。血漿阿德福韋以二方式消除，末端消除半衰期為7.48+1.65h。阿德福韋在濃度范圍為0.1～25ug