過濾工藝驗(yàn)證頓昕

過濾工藝驗(yàn)證頓昕2023/7/20第1頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月第2頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月Areasreviewedinprocessreview涉及內(nèi)容第3頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月Agenda提綱第4頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月藥害事件與滅菌安全性第5頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月滅菌工藝選擇的決策樹產(chǎn)品是否可以121℃濕熱滅菌15分鐘

產(chǎn)品是否可以濕熱滅菌F0≥8分鐘，達(dá)到SAL≤10－6產(chǎn)品處方是否可以通過微生物滯留過濾器過濾（四）使用無菌組分配制和灌封（一）使用高壓滅菌鍋121℃15分鐘（三）無菌過濾和無菌加工結(jié)合使用否是否是否是（二）使用濕熱滅菌F0≥8分鐘第6頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月不同滅菌工藝的無菌保證能力過度殺滅法Fo>1210-6熱穩(wěn)定性好的產(chǎn)品以殺滅微生物作為實(shí)現(xiàn)無菌的手段殘存概率法Fo>810-6熱穩(wěn)定性一般產(chǎn)品工藝過程將防止產(chǎn)品被耐熱菌污染放在首位,而不是僅依賴最終滅菌去消除污染流通蒸汽法不計(jì)算Fo0.1%熱不穩(wěn)定產(chǎn)品以無菌生產(chǎn)工藝（除菌過濾）為基礎(chǔ)，加熱是除菌過濾的補(bǔ)充手段除菌過濾法LRV>70.1%不能加熱的產(chǎn)品LRV=logreductionvalue過濾對數(shù)下降值,一般上游為107下游為1，則LRV=7第7頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月除菌過濾的風(fēng)險(xiǎn)第8頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月

Process

design過濾設(shè)計(jì)FilterSterilisation過濾器的滅菌Tester

IQOQ檢測儀的安裝運(yùn)行確認(rèn)Bioburden

Sterility生物負(fù)荷的降低Bacteria

retention細(xì)菌截留Physicalcharacteristic物理性質(zhì)Adsorption吸附性Product

specific

產(chǎn)品完整性測試,標(biāo)準(zhǔn)及方法Filter

integrityTest過濾器的完整性檢測Compatibility兼容性Filter

integritytestoperatorcertification濾器操作者資格證書滅菌過程設(shè)計(jì),標(biāo)準(zhǔn)操作程序的培訓(xùn)Steritestschool無菌培訓(xùn)

取樣設(shè)備IQOQ

微生物方法驗(yàn)證airsurfacesfluids滅菌過程設(shè)計(jì),標(biāo)準(zhǔn)操作程序的制定,滅菌驗(yàn)證Filterability

studies過濾線的設(shè)計(jì)Engineering施工,RegulatoryCompliance法規(guī)SterilityAssurance無菌保證

生物負(fù)荷的確認(rèn)預(yù)過濾Extractables析出物TrainingEducation培訓(xùn)Filter

performance過濾器性能第9頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月AgendaRiskanalysisinFiltrationProcess過濾工藝中的風(fēng)險(xiǎn)分析FilterapplicationandQualification過濾器的應(yīng)用與確認(rèn)FilterIntegritytesting過濾器完整性測試FiltrationprocessValidation過濾工藝驗(yàn)證Filtrationprocessreview第10頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月除菌過濾在無菌藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用消毒劑滅菌設(shè)備干熱滅菌水預(yù)處理純蒸汽發(fā)生器高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)域混合灌裝其他VHP,EO發(fā)生器壓縮空氣無菌檢測清洗設(shè)備蒸汽滅菌最終滅菌凍干機(jī)第11頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月認(rèn)識我們使用的過濾器第12頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月認(rèn)識我們使用的過濾器第13頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月認(rèn)識我們使用的過濾器第14頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月第15頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月過濾器確認(rèn)根據(jù)過濾對象根據(jù)親水或疏水根據(jù)過濾階段根據(jù)孔徑根據(jù)材質(zhì)

選擇過濾器形式選擇過濾面積

0.22μm12345第16頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月1根據(jù)過濾對象objectiveoffiltration反滲透超濾微濾粒子過

濾常見第17頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月第18頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月2根據(jù)親水或疏水HydrophilicandHydrophobic材質(zhì)

纖維素材料(NC)尼龍(Nylon)親水聚偏二氟乙烯(PVDF)聚謎砜（PES)聚丙烯（PP)應(yīng)用

水,緩沖液，培養(yǎng)基，藥液第19頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月選擇過濾方式2根據(jù)親水或疏水HydrophilicandHydrophobic第20頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月3根據(jù)過濾階段Filtrationstage

培養(yǎng)基預(yù)過濾及除菌過濾澄清過濾除菌過濾預(yù)過濾第21頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月大/小容量注射劑LVPandSVP預(yù)過濾

:Milligard(CWSS)最終過濾

:最終過濾DuraporeHL(0.45μm)或ＳＨＦ(0.22μm)預(yù)過濾除菌過濾第22頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月API原料藥氣體除菌澄清過濾預(yù)過濾有機(jī)溶劑萃取發(fā)酵除熱源結(jié)晶切向流濃縮種子培養(yǎng)除菌過濾預(yù)過濾預(yù)過濾混和層析/活性碳/溶劑沉淀第23頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月孔徑逐漸減小的過濾系列

在過濾系列開始是最大的過濾容量在過濾系列終端是最大的過濾截留率澄清預(yù)濾除菌根據(jù)過濾階段Filtrationstage第24頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月可能有纖維脫落截留率小于95%厚度(3-30毫米),通常有吸附較大的承污能力例如-玻璃纖維,線繞式,壓板式壓力承載范圍根據(jù)過濾階段Filtrationstage:clarification第25頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月可以給出公稱空徑，均勻較薄(小于1毫米),較小吸附給出顆粒減少的比例(95-99.9%)例如-纖維素酯涂纖維或聚酯片多空聚合物鑄造而成，可以控制孔徑，均勻的多，可以預(yù)測截留情況根據(jù)過濾階段Filtrationstage:prefiltration第26頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月堅(jiān)強(qiáng)，硬不易碎，更薄曲折的通道65%-75%開孔率大小排除－顆粒截流與流速和壓力無關(guān)無菌過濾器必須具有大于99.99999%截流0.22um的意義根據(jù)過濾階段

Filtrationstage:Sterilizingfiltration第27頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月除菌過濾舉例：PVDF過濾膜1單層：極低吸附2高開孔濾：高流速3耐受多次蒸汽滅菌4單獨(dú)包裝雙層膜的問題第28頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月制造工藝生產(chǎn)環(huán)境(Class100.000十萬級環(huán)境)(Class10.000)最終裝配,檢測及包裝完整性檢測100%完整性檢測生產(chǎn)技術(shù)與控制全自動無縫結(jié)合溫差實(shí)驗(yàn)及細(xì)菌挑戰(zhàn)第29頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月DuraporeManufacturing

QualityControlReleaseTests過濾器的質(zhì)量保證第30頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月4根據(jù)孔徑澄清過濾—深層過濾”膜”0.1um,0.3um,0.5um,1.0um,3.0um,10um,25um,50um,100um,預(yù)過濾—表面過濾”膜”0.2um,0.2+0.5um,0.5+1.2um,除菌過濾—絕對過濾膜0.1um,0.22um,0.45um,第31頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月5根據(jù)過濾膜材質(zhì)親水膜材質(zhì)：纖維素材料(NC)尼龍(Nylon)親水聚偏二氟乙烯(PVDF)聚謎砜（PES)聚丙烯（PP)疏水膜材質(zhì)：聚丙烯（PP)疏水聚偏二氟乙烯(PVDF)聚四氟乙烯（PTFE)第32頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月6根據(jù)濾器結(jié)構(gòu)第33頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月收集10分鐘內(nèi)，特定壓力下過濾數(shù)據(jù)Cumulativevolume(V)累積體積Time(t)時間7根據(jù)過濾面積第34頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月過濾器確認(rèn)根據(jù)過濾對象根據(jù)親水或疏水根據(jù)過濾階段根據(jù)孔徑根據(jù)材質(zhì)

根據(jù)過濾器形式根據(jù)過濾面積

0.22μm12345第35頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月AgendaRiskanalysisinFiltrationProcess過濾工藝中的風(fēng)險(xiǎn)分析FilterapplicationandQualification過濾器的應(yīng)用與確認(rèn)FilterIntegritytesting過濾器完整性測試FiltrationprocessValidation過濾工藝驗(yàn)證Filtrationprocessreview第36頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月

IntegrityTestingTheory完整性測試?yán)碚?/p>

第37頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月講座目錄為什么要對除菌濾器進(jìn)行完整性測試？完整性測試的方法有哪些？為什么可以用起泡點(diǎn)的方法代替細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)？什么時候進(jìn)行完整性檢測？起泡點(diǎn)測試原理是什么？擴(kuò)散流測試原理是什么？自動完整性測試儀

第38頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月為什么要進(jìn)行完整性測試?除菌工藝需要：濾器性能過濾線的設(shè)計(jì)與濾器滅菌完整性測試標(biāo)準(zhǔn)的確定法規(guī)要求及貿(mào)易需要出口認(rèn)證（FDA，COS,EDMF)SDA檢查第39頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月法規(guī)中認(rèn)可的兩類完整性測試方法分類測試名稱測試實(shí)施者破壞性細(xì)菌挑戰(zhàn)測試制造商非破壞性起泡點(diǎn)測試，擴(kuò)散測試制造商及使用者第40頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月什么可以用起泡點(diǎn)來代替挑戰(zhàn)試驗(yàn)？破壞性和非破壞性測試兩者必須建立關(guān)聯(lián)第41頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月應(yīng)該在什么時候做完整性測試?滅菌前？

滅菌后，過濾前使用前？

過濾后？第42頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月什么時候檢測完整性？

FDA對無菌過濾工藝的指南

“Normally,integritytestingofthefilterisperformedpriortoprocessing,afterthefilterapparatushasalreadybeenassembledandsterilized.”

正常情況下,濾器應(yīng)在過濾前，即組裝好后，且滅菌后執(zhí)行完整性檢測.

“Itisimportantthattheintegritytestingbeconductedafterfiltrationtodetectanyfilterleaksorperforationsthatmighthaveoccurredduringthefiltration.”非常重要的是:在過濾后對濾器進(jìn)行完整性檢測,從而查看濾器是否泄漏和膜已破損.第43頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月什么時候檢測完整性？(續(xù))PDATechnicalReportn°26PDA技術(shù)報(bào)告26號“...ItgenerallyisregardedasacGMPrequirementthatfiltersorfiltersystemsroutinelybeintegritytestedbothpriortoandafteruse.“

一般認(rèn)為過濾前后的常規(guī)性完整性檢測是現(xiàn)行GMP的要求.EUGMP“Theintegrityofthesterilisedfiltershouldbeverifiedbeforeuseandshouldbeconfirmedimmediatelyafterusebyanappropriatemethodsuchasbubblepoint,diffusivefloworpressureholdtest.”對于已滅菌的濾器的完整性檢測應(yīng)該在使用前和使用后立即執(zhí)行,例如泡點(diǎn),擴(kuò)散流及壓力保持試驗(yàn).第44頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月應(yīng)該在什么時候做完整性測試?第45頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月

起泡點(diǎn)是氣體從濕潤的最大膜孔快速流出的壓力起泡點(diǎn)顯示過濾結(jié)構(gòu)內(nèi)保持液體的力的大小最傳統(tǒng)的非破壞性測試起泡點(diǎn)測試原理壓力P2空氣Waterd第46頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月起泡點(diǎn)等式起泡點(diǎn)可表達(dá)為:4.k..cosBP=----------------- d

這里k=形狀校正因子=表面張力=接觸角d=孔徑P1P2AirWaterd第47頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月起泡點(diǎn)合格標(biāo)準(zhǔn)不同孔徑標(biāo)準(zhǔn)不同CVVLPVDF0.1um23攝氏度水<=70psi不同材質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)不同CCGL帶正電荷PVDF0.22um23攝氏度水<=39psi不同潤濕液體不同CVGLPVDF0.22um23攝氏度水<=50psi70/30IPA<=18.5psi第48頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月測試起泡點(diǎn)的方法沖洗加壓增加壓力直到連續(xù)起泡在下游出現(xiàn)第49頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月擴(kuò)散流檢測原理施加壓力P0PLALP1P2AirWaterd第50頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月擴(kuò)散流測試方法上游壓力壓縮空氣下游監(jiān)測氣流速度第51頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月HydroCorrTest

Resistancetowaterintrusion水浸入法測試02.6bar02.6barPatmPatm02.6bar02.6bar01020Time(min.)Installdrycartridge裝上干的濾芯Fillupstreamw/water在上游充滿水a(chǎn)pplypressureandhold加壓并保持MeasurepressureDecay測量壓力衰減Pressurecausespleatstocompact-resultinginapparentwaterflow壓力導(dǎo)致折疊式濾膜進(jìn)一步壓縮—現(xiàn)象是有一定的水流第52頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月完整性測試失敗處理措施替換過濾柱并且退回膜去分析再濕潤過濾器，使用兩倍于初次濕潤壓或沖洗量或浸泡時間或者使用高壓差在過濾器兩邊再測試過濾器是否通過測試完整性測試評估是否改變否是使用前是否邊緣失敗是否你能否重裝過濾柱用標(biāo)準(zhǔn)程序重裝和沖洗過濾器記錄價(jià)值和程序能否再測試是否使用后測試在使用前還是使用后是否邊緣失敗沖洗過濾器，使用兩倍沖洗量或者浸泡時間再測試過濾器是否通過測試沖洗過濾器，使用兩倍于初次濕潤壓或者使用高壓在過濾器兩邊記錄價(jià)值和程序完整性測試評估是否接近規(guī)范值70/30異丙醇潤濕，檢測是否是否否是第53頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月AgendaRiskanalysisinFiltrationProcess過濾工藝中的風(fēng)險(xiǎn)分析FilterapplicationandQualification過濾器的應(yīng)用與確認(rèn)FilterIntegritytesting過濾器完整性測試FiltrationprocessValidation過濾工藝驗(yàn)證Filtrationprocessreview第54頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月過濾驗(yàn)證總結(jié)法規(guī)部門的要求過濾器驗(yàn)證流程為什么使用者要對過濾器進(jìn)行驗(yàn)證？過濾器驗(yàn)證包括那些項(xiàng)目？再驗(yàn)證周期及條件第55頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月USGMP21CFRParts210&211

美國GMPAppropriatewrittenprocedures…shallbeestablishedandfollowed.Suchproceduresshallincludevalidationofanysterilizationprocess必須建立和跟進(jìn)相應(yīng)的證明性文件….,，這些文件中包括所有的除菌工藝的驗(yàn)證文件．EUGMPAnnex1SterileMedicinalProducts歐盟GMP無菌藥品附錄Allsterilizationprocessesshouldbevalidated所有除菌工藝必須進(jìn)行驗(yàn)證FilterValidationisRequiredWorldwidebyGMP

世界各國ＧＭＰ法規(guī)要求進(jìn)行過濾器驗(yàn)證第56頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月FilterValidationisRequiredWorldwidebyGMP

世界各國ＧＭＰ法規(guī)要求進(jìn)行過濾器驗(yàn)證（續(xù)）AustralianTGAGMP澳大利亞TGAGMPFiltrationprocessesusedasthesterilizingstepforproductsshouldbevalidated出于除菌目的過濾工藝應(yīng)該驗(yàn)證HealthCanadaGMP加拿大GMPDocumentedevidenceisavailableestablishingvalidationandvalidityofeachsterilizationprocess每步除菌工藝必須要有驗(yàn)證其有效性的證明性文件第57頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月FilterValidationinRegulatoryandIndustryGuidelines法規(guī)及行業(yè)指南對過濾驗(yàn)證的要求FDAAsepticProcessingGuidelines(1987&2004,)

FDA無菌工藝指南CorrelatefilterperformancewithfilterintegritytestingIncludemicrobiologicalchallengestosimulate‘worstcase’productionconditions與過濾器完整性相關(guān)的性能測試應(yīng)包括：模擬生產(chǎn)條件，在最苛刻生產(chǎn)環(huán)境下進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。PDATechnicalReport26(1998,)“Early,carefulscreeningofpotentialfiltertypesandconfigurationcanresultinfewertechnicalandregulatoryproblems,fewerdelays,moreefficientproductprocessing,andgreatersterilityassurance”更早地，更細(xì)致地選用過濾器的規(guī)格和類型可減少技術(shù)和法規(guī)方面的問題，避免延誤，更有效的生產(chǎn)，更好的無菌保障．第58頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月FilterValidationinRegulatoryandIndustryGuidelines法規(guī)及行業(yè)指南對過濾驗(yàn)證的要求（續(xù)）ISO/DIS13408-2AsepticProcessing(2003,www.iso.ch)ISO/DIS無菌工藝FilterPre-selectionshalltakeintoaccountchemicalandphysicalcharacteristicsofthefilter,asestablishedbythefiltermanufacturer.Bacterialretentionperformanceoffiltersshallbevalidatedinafluid-specificmannerorforfluidgroupsunderworstcaseconditionsinproduction.

選擇過濾器前向生產(chǎn)商確認(rèn)，仔細(xì)考慮過濾器的物理，化學(xué)性能。細(xì)菌截留性能驗(yàn)證：１）需要在生產(chǎn)過程中可能遇到的最差的條件下進(jìn)行，２）使用產(chǎn)品或模擬液進(jìn)行驗(yàn)證。第59頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月OtherSourcesofGuidance

其它相關(guān)指南FDA483andwarninglettersFDA483FOIShowregulatorytrend法規(guī)發(fā)展方向SiteLackofValidationfor缺陷常發(fā)生在：FilterCompatibilitywithproduct過濾器與產(chǎn)品間的兼容性FilterExtractables過濾器的析出物ActualFiltrationProcessConditionsused實(shí)際過濾操作條件FilterIntegrityTestingMethods/Fluids過濾器完整性測試方法／測試流體Equivalencyofalternatefilters過濾器的一致性第60頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月過濾器驗(yàn)證流程Protocol方案VMP驗(yàn)證總體計(jì)劃Access

Questionnaire調(diào)查表Report報(bào)告Validation

Master

file驗(yàn)證總文件第61頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月除菌過濾器驗(yàn)證流程定義工藝條件及流程確定操作條件,指定驗(yàn)證方案完整性檢測方法析出物，兼容性，吸附微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)，毒性壓力，流速，溫度驗(yàn)證指南產(chǎn)品使用說明最差條件第62頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月ValidationGuide驗(yàn)證指南第63頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月過濾器驗(yàn)證項(xiàng)目Biological生物性能MicrobialRetention微生物截留Customizedto客戶定制FlowRate流速Throughput產(chǎn)量Processtemperature操作溫度Pressure壓力SystemSize系統(tǒng)尺寸大小Physical物理性能Integrity完整性Product/waterBPratio產(chǎn)品／水起泡點(diǎn)Diffusionratio擴(kuò)散流Binding吸附

Chemical化學(xué)性能CompatibilityExtractables兼容性＼析出物第64頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月CompatibilityTesting

兼容性測試第65頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月化學(xué)兼容性驗(yàn)證ABCABC酸和堿汽油LNR乙酸(5%)RRR甘油RRR硼酸RRR己烷LNR濃鹽酸RRR雙氧水(3%)RRR氫氟酸RNN異丁醇RRR濃硝酸NNN異丙酸乙酯RNR濃硫酸NNR異丙醇RRR氨水(6N)NRR煤油LNR濃氫氧化鈉NRR甲醇RRR溶劑二氯甲烷LNR丙酮NNR甲乙酮LNRA-DuraporeCVGL濾柱B-硅膠O形圈C-不銹鋼過濾器外殼ＣＶＧＬ化學(xué)兼容性第66頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月Filter/ProductCompatibilityTesting

過濾器與產(chǎn)品兼容性測試Isthefiltermembranecompatiblewiththedrugproduct?濾膜與產(chǎn)品兼容嗎？Staticsoakinactualdrugproductforprocesstime將濾膜浸泡在料液中。浸泡時間不短于生產(chǎn)時間Inspectforvisiblechanges察看有無可見的變化Evaluateforphysicalchangein

檢測物理性能的變化：WaterFlowRate水流速M(fèi)embraneWeight濾膜重量ProductBubblePoint產(chǎn)品起泡點(diǎn)第67頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月ExtractablesEvaluation析出物評估第68頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月FilterExtractablesEvaluation

過濾器析出物評估FilterExtractablesevaluationismentionedinbothPDATechnicalReports15and26.在注射劑管理委員會的15及26號報(bào)告中描述了過濾器析出物評估方法。KnowledgeofExtractableslevelisimportantinrelationto:了解析出物水平有利于：Filterflushvolumedetermination決定過濾器預(yù)先沖洗體積Smallvolumeapplications-wheredilutionofextractablesisminimal決定過濾器能否用于小體積過濾（無法沖淡和稀釋析出物）Directfilling-whereextractableslevelsarehighestinfirstvialsfilled直接灌裝（這時第一瓶的析出物含量最高）第69頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月FilterExtractablesEvaluation

過濾器析出物評估（續(xù)）2methodstoconsider:考慮使用兩種方法：DeterminationofExtractablesinActualDrug在實(shí)際藥物中的析出物UseModelSolventStreamApproach用溶劑來模擬，檢測析出物第70頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月析出物檢測濾器析出物驗(yàn)證:NVR,TOC,HPLC,FTIRWatercontrolDrugproductWaterextract第71頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月Integritytesting完整性測試第72頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)品起泡點(diǎn)測試原理及必要性:方法:成功標(biāo)準(zhǔn)CV<5%案例:第73頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月Binding

Studies吸附研究第74頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月WhyBindingStudies?

為什么對吸附進(jìn)行研究Afiltershouldneitheraddnorremoveanyingredientsfromafluid.一個濾器既不應(yīng)該對流體添加成分，也不應(yīng)減少流體中的成分。Durapore?isalow-bindingmembrane.Druapore是低吸附膜。However,preservativesandproteinsstillmaybindinsmallquantities.然而，防腐劑和蛋白仍會有少部分損失第75頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月WhyBindingStudies?

為什么對吸附進(jìn)行研究（續(xù)）Whentheconcentrationofaningredientiscritical,itisimportanttounderstandhowfiltrationmyaffectconcentrationinthefinalproduct.當(dāng)流體中的成分濃度很關(guān)鍵時，了解濾器對產(chǎn)品的吸附程度就顯得非常重要了。第76頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月MicrobialRetentionTesting

微生物截留試驗(yàn)第77頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月WhatisaSterilizing-GradeFilter?

什么是除菌級過濾器？DefinedbyASTMF838-83(1993)給出定義Afilterwhich,whenchallengedwiththebacteriumBrevundimonasdiminuta,ataminimumconcentrationof107cfupercm2offiltersurfacearea,willproduceasterileeffluent.

除菌級過濾器是指符合以下標(biāo)準(zhǔn)的過濾器：用每平方厘米107CFu的缺陷性假單胞菌進(jìn)行挑戰(zhàn)這一濾器，下游液體無菌。第78頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月BasicSchematicofaFilterRetentionTest–DirectInoculation直接培養(yǎng)的細(xì)菌截留試驗(yàn)程序Actualdrugproductinoculatedwith

B.diminuta在藥品中加入缺陷性假單孢菌Sterilizing-GradeTestFilter除菌級過濾器(47mmDurapore0.22μmdisc)MicrobialAssayFilter集菌濾器(47mmMEC)PlateMEC47mmdisconTSAIncubate7days,InspectforGrowth培養(yǎng)7天，觀察有無菌生長Waste第79頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月再驗(yàn)證周期及條件再驗(yàn)證周期及條件：1processparameters工藝參數(shù)：

Apressure壓力

Bflowrate流速

Ctemperature溫度Dothers其他2過濾器：

Amaterials材質(zhì)

Btype型號

Cfiltrationarea面積第80頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月過濾驗(yàn)證總結(jié)法規(guī)部門的要求過濾器驗(yàn)證流程為什么使用者要對過濾器進(jìn)行驗(yàn)證？過濾器驗(yàn)證包括那些項(xiàng)目？再驗(yàn)證周期及條件第81頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月Process

design過濾設(shè)計(jì)FilterSterilisation過濾器的滅菌Tester

IQOQ檢測儀的安裝運(yùn)行確認(rèn)Bioburden

Sterility生物負(fù)荷的降低Bacteria

retention細(xì)菌截留Physicalcharacteristic物理性質(zhì)Adsorption吸附性Product

specific

產(chǎn)品完整性測試,標(biāo)準(zhǔn)及方法Filter

integrityTest過濾器的完整性檢測Compatibility兼容性Filter

integritytestoperatorcertification濾器操作者資格證書滅菌過程設(shè)計(jì),標(biāo)準(zhǔn)操作程序的培訓(xùn)Steritestschool無菌培訓(xùn)

微生物方法驗(yàn)證airsurfacesfluids滅菌過程設(shè)計(jì),標(biāo)準(zhǔn)操作程序的制定,滅菌驗(yàn)證Filterability

studies過濾線的設(shè)計(jì)Engineering施工,RegulatoryCompliance法規(guī)SterilityAssurance無菌保證

生物負(fù)荷的確認(rèn)預(yù)過濾Extractables析出物TrainingEducation培訓(xùn)Filter

performance過濾器性能第82頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月AgendaRiskanalysisinFiltrationProcess過濾工藝中的風(fēng)險(xiǎn)分析FilterapplicationandQualification過濾器的應(yīng)用與確認(rèn)FilterIntegritytesting過濾器完整性測試FiltrationprocessValidation過濾工藝驗(yàn)證Filtrationprocessreview第83頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月第84頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月Checklist檢查清單

第85頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月Operatortraining過濾操作者培訓(xùn)Haveoperatorsbeentrainedinfilterusesterilization,integritytesting?是否對過濾器的使用者進(jìn)行了過濾器滅菌，完整性監(jiān)測的培訓(xùn)？Isthistrainingdocumented?這些培訓(xùn)有相關(guān)記錄嗎？Isthistrainingadequateforthefunctionsrequired?這些培訓(xùn)足夠嗎？Examplesofobservations觀察到的例子：Operatortrainingisnotdocumented對操作者的培訓(xùn)沒有記錄Operatorsnotformallytrainedinintegritytest操作者不熟悉完整性的檢測第86頁，課件共94頁，創(chuàng)作于2023年2月Controloffilterdevices過濾設(shè)備的管理Isfilterinspectedonarrival?過濾器到貨后是否經(jīng)過檢