-藥物化學之外周神經(jīng)12教學課件

復習第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥抗精神失常藥鎮(zhèn)痛藥中樞興奮藥7/20/20231異戊巴比妥

Amobarbital

5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2,4,6

(1H,3H,5H)-嘧啶三酮

7/20/20232反合成分析：在合成設計中運用逆向思維來設計合成路線方法。切斷：反合成分析中合理切割分子的一種手段。合成基元：反合成分析過程中，通過切斷得到的、人為的、概念性的、不穩(wěn)定的、甚至不存在的分子片段或結(jié)構(gòu)信息。

7/20/20233地西泮7/20/20234

嗎啡的結(jié)構(gòu)特點：?

部分氫化菲?9、13連接成哌啶環(huán)?

4，5α-醚?3-酚羥基；

6α-醇羥基；

7，8雙鍵；

17-N-甲基

7/20/20235嗎啡可供結(jié)構(gòu)修飾的部位：(1)3位，6位的羥基→烷基化，?；趸?。(2)17位的N原子→烷基化，?；?，氧化，季銨化。(3)7,8位雙鍵→氫化，加成。(4)14位活潑氫→羥化(5)4,5位環(huán)氧鍵→開環(huán)(6)10位活潑氫→鹵代7/20/20236

鎮(zhèn)痛藥化學結(jié)構(gòu)三個共同特點：

1、分子中具有一個平坦的苯環(huán)；

2、有一個叔N，在生理pH環(huán)境電離為季銨正離子；

3、椅式構(gòu)象的哌啶環(huán)4位以a鍵與苯環(huán)相連，且N與苯環(huán)共平面，哌啶環(huán)的乙撐基則凸起于平面前方。7/20/20237哌替定

?

相當于MorphineA、D環(huán)類似物。?1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽7/20/20238可可堿

Theobromine3,7-二甲基黃嘌呤茶堿Theophylline1,3-二甲基黃嘌呤咖啡因

1,3,7-三甲基黃嘌呤7/20/20239

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

PeripheralNervousSystemDrugs

傳入神經(jīng)傳出神經(jīng)

外周神經(jīng)系統(tǒng)7/20/202310本章內(nèi)容擬膽堿藥抗膽堿藥擬腎上腺素藥、抗腎上腺素藥(循環(huán)系統(tǒng))組胺H1受體拮抗劑局部麻醉藥7/20/202311中樞神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)運動神經(jīng)外周神經(jīng)系統(tǒng)7/20/202312與受體結(jié)合

降解

乙酰膽堿的作用：軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學遞質(zhì)。

7/20/202313問題：乙酰膽堿的特點有哪些？作用迅猛，生理活性很高，專特性不強。脂溶性不大，不易透過血腦屏障。極易被膽堿酯酶水解。

7/20/202314乙酰膽堿不適合藥用結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定7/20/202315M受體激動劑乙酰膽堿酯酶抑制劑第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第一節(jié)擬膽堿藥7/20/202316一、M受體激動劑

muscarinicreceptoragonistsM受體的結(jié)構(gòu)及功能M受體激動劑的臨床應用

膽堿酯類M受體激動劑生物堿類M受體激動劑選擇性M受體亞型激動劑

7/20/202317乙酰膽堿受體的分類M受體：M1，M2，M3，M4，M5N受體：N1，N27/20/202318M受體的結(jié)構(gòu)-G蛋白偶聯(lián)受體人類M1受體演繹序列

7/20/202319ACh與M1受體相互作用模式俯視圖

M受體上與乙酰膽堿季銨陽離子結(jié)合的負離子位點Asp105位于第三跨膜區(qū)，與酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜區(qū)，與乙基橋相互作用的Tyr381位于第六跨膜區(qū)。7/20/202320M受體激動劑的臨床應用M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。M受體激動劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。M受體激動劑主要用于手術后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；治療阿爾茨海默癥；大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。7/20/202321M受體激動劑的誕生乙酰膽堿不適合藥用對其進行結(jié)構(gòu)改造7/20/202322

Ach結(jié)構(gòu)分析:1、兼有乙酸酯和季銨結(jié)構(gòu)，親脂部分小，易水合而溶于水，易水解。2、酶（乙酰膽堿酯酶，AchE）的催化而水解。7/20/202323提高穩(wěn)定性:1、在酯的近旁引入甲基，增加空間位阻。2、以氨甲酸酯代替乙酸酯，通過氨基供e效應使酯羰基極性降低，以延緩水解。

Ex:氯貝膽堿。P617/20/202324膽堿酯類M受體激動劑氯貝膽堿BethanecholChloride

（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride7/20/202325結(jié)構(gòu)特點穩(wěn)定性:1、P-π共軛效應。2、-CH3空間位阻效應。性狀:

極易溶于水；水溶液穩(wěn)定可高溫消毒。

7/20/202326Bethanechol的手性S-異構(gòu)體的活性大大高于R-異構(gòu)體7/20/202327·Cl-氯貝膽堿的合成：7/20/202328膽堿酯類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應用乙酰膽堿Acetylcholine—醋甲膽堿Methacholine

口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol

青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol

腹氣脹；尿潴留7/20/202329膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關系

五原子規(guī)則氨甲?；〈辊ユI穩(wěn)定7/20/202330生物堿類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應用毒蕈堿Muscarine

—毛果蕓香堿Pilocarpine

青光眼

檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲藥，瀉藥7/20/202331生物堿類M受體激動劑毛果蕓香堿Pilocarpine

叔胺類化合物。但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。7/20/202332Pilocarpine的穩(wěn)定性7/20/202333Pilocarpine的衍生藥物前藥：生物利用度，化學穩(wěn)定性氨甲酸酯類似物：長效7/20/202334選擇性M受體亞型激動劑西維美林Cevimeline

（M1/M3）

2000年上市，口腔干燥癥呫諾美林Xanomeline

（M1）阿爾茨海默病7/20/202335二、乙酰膽堿酯酶抑制劑

AcetylcholinesteraseInhibitors乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)及其水解乙酰膽堿的機理可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶復活劑7/20/202336乙酰膽堿的生物合成及降解

7/20/202337ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取

7/20/202338乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結(jié)構(gòu)最顯著的特點是在表面有一向內(nèi)凹陷的深而窄的峽谷。其催化三聯(lián)體的構(gòu)成（Ser-His-Glu）與通常絲氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。

AChE活性中心位于谷底，由三個主要區(qū)域組成：酯解部位陰離子部位疏水性區(qū)域7/20/202339乙酰膽堿結(jié)合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷

7/20/202340乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制

ACh-AChE可逆復合物乙?；笍V義堿催化乙酰化酶的水解游離酶7/20/202341乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制

7/20/202342可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿季銨類：溴新斯的明叔胺類：鹽酸多奈哌齊其他類7/20/202343可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑溴新斯的明NeostigmineBromide3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromide用于重癥肌無力和術后腹氣脹及尿潴留。7/20/202344NeostigmineBromide的結(jié)構(gòu)特點7/20/202345NeostigmineBromide的發(fā)現(xiàn)7/20/202346NeostigmineBromide的代謝

主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨，具有與Neostigmine相似但較弱的活性7/20/202347Neostigmine與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程

7/20/202348溴新斯的明的合成7/20/202349溴新斯的明的合成路線7/20/202350NeostigmineBromide同型藥物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide地美溴銨DemecariumBromide7/20/202351非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥他克林Tacrine

多奈哌齊Donepezil

卡巴拉汀Rivastigmine

7/20/202352非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥加蘭他敏Galantamine

石杉堿甲HuperzineA美曲膦酯Metrifonate

敵敵畏Dichlorvos，DDVP7/20/202353第二節(jié)抗膽堿藥

AnticholinergicDrugsM受體拮抗劑N受體拮抗劑7/20/202354一、M受體拮抗劑

muscarinicreceptorantagonists可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應器上的M受體，呈現(xiàn)抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導致的內(nèi)臟絞痛等。天然茄科生物堿類及其半合成類似物合成M受體拮抗劑7/20/2023551、茄科生物堿類M受體拮抗劑阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine

樟柳堿Anisodine

7/20/202356硫酸阿托品AtropineSulphate

托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）酯穩(wěn)定性代謝鑒別反應7/20/202357理化性質(zhì)1、酯鍵，堿性條件下易水解。2、阿托品堿性較強，水溶液能使酚酞變紅。3、Vitali顯色反應(莨菪酸特有反應)P66。4、與硫酸、重鉻酸鉀加熱，水解產(chǎn)物莨菪酸被氧化成苯甲醛(苦杏仁異臭)。5、可與多數(shù)生物堿顯色劑及沉淀劑反應。7/20/202358阿托品的立體化學天然：S-(-)-托品酸托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化，故Atropine為外消旋體。左旋體抗M膽堿作用比消旋體強2倍左旋體的中樞興奮作用比右旋體強8~50倍，毒性更大所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。

7/20/202359茄科生物堿類中樞作用：氧橋，羥基

阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine

樟柳堿Anisodine

7/20/202360Atropine的半合成類似物7/20/202361Scopolamine的半合成類似物支氣管胃腸道7/20/2023622、合成M受體拮抗劑藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯?；系拇蠡鶊F：阻斷M受體功能合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式7/20/202363合成M受體拮抗

劑的構(gòu)效關系1、R1、R2為較大的疏水性基團，如環(huán)烴、雜環(huán)等。2、R3為OH、CH2OH時可與受體形成氫鍵，R3也可為H。3、多數(shù)X為酯鍵，但不是必須。4、N為季銨鹽或叔胺，與受體負離子部位結(jié)合。5、n在2～4之間，n=2最佳。6、R4、R5以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好，也可形成雜環(huán)。

7/20/202364格隆溴銨奧芬那君丙環(huán)定托特羅定托吡卡胺異丙碘銨7/20/202365溴丙胺太林PropanthelineBromide

Propantheline中樞副作用小，外周抗M膽堿作用與Atropine類似，及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。特點是對胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。7/20/2023663、M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzepine

替侖西平Telenzepine

M1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎7/20/202367M受體亞型選擇性拮抗劑奧騰折帕Otenzepad

喜巴辛Himbacine

M2，竇性心動過緩，心傳導阻滯7/20/202368M受體亞型選擇性拮抗劑索非那新Solifenacin

達非那新Darifenacin

M3，尿頻、尿失禁7/20/202369二、N受體拮抗劑

nicotinicreceptorantagonistsN受體的結(jié)構(gòu)及功能神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運動終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。7/20/202370N受體的結(jié)構(gòu)N受體本身既是受體，又是離子通道。神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)為N1受體亞型，骨骼肌為N2受體。由五個亞基圍成一個百合花瓣狀的中部較細的跨細胞膜通道。隨分布不同兩個亞基的類型和數(shù)目有所不同。每一個亞基都有四段疏水性的跨膜區(qū)（M1-M4），第二跨膜區(qū)M2在通道內(nèi)壁表面。7/20/202371N受體5個亞基及其跨膜結(jié)構(gòu)7/20/202372乙酰膽堿激動N受體打開離子通道的機制

在每個亞基上各有一個高親和性的乙酰膽堿結(jié)合位點，當乙酰膽堿與這兩個位點結(jié)合后，離子通道發(fā)生變構(gòu)，從關閉狀態(tài)變?yōu)殚_放狀態(tài)，產(chǎn)生Na＋、Ca2＋內(nèi)流，K＋外流，使細胞膜去極化，從而發(fā)揮相應功能。

7/20/202373神經(jīng)肌肉阻斷劑

neuromuscularblockingagents去極化型（depolarizing）肌松藥與N2受體結(jié)合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，導致骨骼肌松弛。非去極化型（nondepolarizing）肌松藥和乙酰膽堿競爭，與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥。可給予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。7/20/202374氯筒箭毒堿TubocurarineChloride

化學結(jié)構(gòu)屬雙-1-芐基四氫異喹啉類，為單季銨結(jié)構(gòu)，另一氮原子為叔胺鹽。臨床上第一個非去極化型肌松藥，作用較強，但毒副作用大，已少用?，F(xiàn)制成注射液用于腹部外科手術。7/20/202375氯筒箭毒堿TubocurarineChloride

有兩個手性中心（a和b），有活性的右旋體a為S-構(gòu)型，b為R-構(gòu)型，a和b上的各一個氫原子互呈反式。分子中芳香環(huán)系對四氫異喹啉環(huán)平面呈垂直取向，整個分子呈折疊構(gòu)象。甲基化得到的雙季銨結(jié)構(gòu)，作用強于單季銨9倍。兩個季銨氮原子間隔10~12個碳原子是活性必需的。7/20/202376生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化目的：保持或強化活性，降低毒性保留藥效結(jié)構(gòu)雙季銨結(jié)構(gòu)兩個季銨氮原子間相隔10~12個原子季銨氮原子上有較大取代基團含有芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu)軟藥原理，加速藥物代謝7/20/202377生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化以分子內(nèi)對稱的含四氫異喹啉的雙季銨結(jié)構(gòu)為母體，在季銨氮原子的位上引入吸電子的酯基

苯磺阿曲庫銨7/20/202378苯磺阿曲庫銨Atracurium

Besylate

避免了對肝、腎代謝的