江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展培訓課件

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移概述乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為65%～75%。乳腺癌遠處轉(zhuǎn)移首發(fā)癥狀為骨轉(zhuǎn)移占27%～50%骨痛、骨損傷、骨相關(guān)事件（SREs）及生活質(zhì)量降低是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的常見并發(fā)癥骨相關(guān)事件包括（SREs)1-3：病理性骨折（椎體骨折、非椎體骨折）脊髓壓迫骨放療(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫)骨手術(shù)高鈣血癥1.ColemanRE.CancerTreatRev.2001Jun;27(3):165-76.2.JohnR.Johnson,GrantWilliams,etal.JClinOncol21:1404-1411.3.KinnaneN.EurJOncolNurs.2007;11Suppl2:S28-31.Epub2007Sep4.1江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023骨轉(zhuǎn)移的診斷方法骨轉(zhuǎn)移初篩診斷方法：骨放射性核素掃描（ECT）推薦用于出現(xiàn)骨疼痛、骨折、AKP升高、或高鈣血癥等可疑骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)初篩診斷檢查乳腺癌分期＞T3N1M0患者常規(guī)檢查復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的常規(guī)檢查骨轉(zhuǎn)移的影像學確診檢查方法：骨X線/CT/MRI骨活檢：必要時可獲病理診斷PET-CT和骨代謝生化指標目前不能成為常規(guī)診斷方法2江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)多發(fā)溶骨性病變常見乳癌骨轉(zhuǎn)移特點：骨轉(zhuǎn)移疼痛嚴重影響QOL，但骨轉(zhuǎn)移本身一般不直接威脅生命；有效治療手段多，未合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的生存期相對較長3江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023治療目標預防和治療骨相關(guān)事件（SREs）緩解疼痛恢復功能，改善生活質(zhì)量控制腫瘤進展，延長生存期4江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023治療方法化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療等雙膦酸鹽治療手術(shù)治療放射治療鎮(zhèn)痛和其他支持治療5江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023雙膦酸鹽臨床應用及研究:時間表高鈣血癥骨痛預防SRE無疾病進展?總生存?CTIBL腫瘤骨轉(zhuǎn)移輔助治療DFS/OS?6SRE:骨相關(guān)事件;CTIBL:腫瘤治療引起的骨丟失;DFS:無病生存率;OS:總生存江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023雙膦酸鹽臨床應用及研究:時間表高鈣血癥骨痛預防SRE無疾病進展?總生存?CTIBL腫瘤骨轉(zhuǎn)移輔助治療DFS/OS?7SRE:骨相關(guān)事件;CTIBL:腫瘤治療引起的骨丟失;DFS:無病生存率;OS:總生存江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023骨轉(zhuǎn)移惡性循環(huán)腫瘤細胞破骨細胞12231. 腫瘤細胞釋放細胞因子激活破骨細胞活性3. 骨病灶釋放生長因子促進腫瘤細胞生長2. 破骨細胞溶解骨質(zhì)雙膦酸鹽縮寫:BMP,骨形態(tài)發(fā)生蛋白;IGF-1,i胰島素樣生長因子1;TGF-β,轉(zhuǎn)化生長因子-β.

DatafromColemanR.ClinBreastCancer.2007;7(suppl1):S29-S35;KingsleyLA,etal.MolCancerTher.2007;6(10):2609-2617;WinterMC,etal.CancerTreatRev.2008;34(5):453-475.8江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023雙膦酸鹽可以用于治療乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移SREs相關(guān)并發(fā)癥

氯屈膦酸（口服）1,600mg (Kristensen) 31% (Paterson) 17%(Tubiana-Hulin) 8%P

值風險降低00.20.40.60.811.21.41.61.82唑來膦酸4mg 41% .001(Kohno2005).59帕米膦酸90mg 23% <.001(Arediastudy18&19).77伊班膦酸6mg 18% .004(Body2003).82伊班膦酸50mg 14% .08(Body2004).86.69.83.92

.03總(95%CI) 21% <.001PavlakisN,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;4:1-38.9江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023盡早使用雙膦酸鹽,預防SREs療效更好CostaL,etal.Presentedat:31stAnnualEuropeanSocietyforMedical

Oncology,2006.Abstract178P.PatientswithanSRE,%51%51%基線有骨痛癥狀發(fā)生SRE患者,%2237%基線無骨痛癥狀

0510152025303540唑來膦酸帕米膦酸22%P=0.09710江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023風險降低研究擴展期

(13–25月)相對風險有利于唑來膦酸有利于帕米膦酸00.20.40.60.811.21.41.61.82.026P

值0.59141%.0250.79920%總體25個月隨訪長期治療雙膦酸鹽使乳腺癌患者持續(xù)獲益在第二年治療期間，患者發(fā)生SRE風險仍然低于帕米膦酸**Andersen-Gill多事件分析ZhengM,etal.Presentedat:PrimaryTherapyofEarlyBreastCancer9thInternationalConference;January26-29,2005;Abstract104.11江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023應用雙膦酸鹽過程中再次發(fā)生SREs,臨床實踐中不應停用雙膦酸鹽，應該繼續(xù)用藥,以預防下次SREs的發(fā)生。風險降低相對風險有利于唑來膦酸有利于帕米膦酸00.20.40.60.811.21.41.61.82P

值所有SRE.0150.71129%.0450.69031%除了首次SRE唑來膦酸比帕米膦酸減少1/3的第二次SRE風險**Andersen-Gill多事件分析AdaptedfromZhengM,etal.Presentedat:PrimaryTherapyofEarlyBreastCancer9thInternationalConference;

January26-29,2005;Abstract104.12江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023中國乳腺癌專家共識對于雙膦酸鹽用藥時間的推薦雙膦酸鹽用于乳腺癌患者治療和預防SREs的臨床研究中，各臨床試驗中位用藥時間為6~18個月，已有用藥2年以上的安全性數(shù)據(jù)，因此臨床實踐中推薦用藥時間可達2年并應該根據(jù)患者的獲益情況主張合理的長期用藥，有時可能成為晚期骨轉(zhuǎn)移患者唯一保留的全身用藥江澤飛等,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(2010版)13江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023雙膦酸鹽臨床應用及研究:時間表高鈣血癥骨痛預防SRE無疾病進展?總生存?CTIBL腫瘤骨轉(zhuǎn)移輔助治療DFS/OS?14SRE:骨相關(guān)事件;CTIBL:腫瘤治療引起的骨丟失;DFS:無病生存率;OS:總生存江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/202315腫瘤治療加速骨質(zhì)丟失正常男性1絕經(jīng)早期女性1絕經(jīng)晚期女性1接受AI治療的絕經(jīng)后女性2雄激素去勢治療（ADT）4AI治療+GnRH激動劑5化療引起的卵巢功能衰竭6骨髓移植31.

OsteoporosInt.1997;7(1):1-6.;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.LeeWYetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(1):329-325;4.MaillefertJF,etal.JUrol.1999;161(4):1219;5.GnantM,etal.BreastCancerResTreat.2002;76(suppl1):S31.Abstract12;6.ShapiroCL,etal.JClinOncol.2001;19(14):3306-3311.江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023雙膦酸鹽預防內(nèi)分泌治療引起的骨丟失a

患者接受黃體生成素釋放激素激動劑+他莫西芬或者阿那曲唑.

縮寫:ANA,阿那曲唑;IBAN,伊班膦酸;LET,來曲唑;RIS,利塞膦酸.1.GnantM,etal.LancetOncol.2008;9(9):840-849;2.BrufskyAM,etal.ClinBreastCancer.2009;9(2):77-85;3.EidtmannH,etal.AnnOncol.Epub

2010;

4.LlombartA,etal.Presentedat:ASCOBreastCancerSymposium2009.Abstract213;5.VanPoznakC,etal.JClinOncol.2010;28(6):967-975;

6.LesterJE,etal.ClinCancerRes.2008;14(19):6336-6342研究患者數(shù)患者人群治療腰椎骨密度↑ABCSG-121

(骨研究)404絕經(jīng)前婦女,ER+乳腺癌LHRH激動劑±

ZOL×3年a

(4mg每6月,IV)60月分析:Δ4%vs非ZOL(P=.02)Z-/ZO-/E-ZO-FAST2-42,194絕經(jīng)后婦女,HR+乳腺癌LET±ZOL×5年(4mg每6月,IV)36月分析:Δ9%vs延遲ZOL

(P<.0001)SABRE5234絕經(jīng)后婦女,HR+乳腺癌ANA±RIS×2年(35mg每周,PO)24月分析:Δ4%vs安慰劑(P<.0001)ARIBON650絕經(jīng)后婦女,ER+乳腺癌ANA±IBAN×2年(150mg每月,PO)24月分析:Δ6%vs安慰劑

(P<.01)16江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/202317唑來膦酸預防接受輔助化療的絕經(jīng)前早期乳腺癌患者的骨質(zhì)丟失(韓國癌癥研究組KCSG-BR06-01)方法

III期，開放的，多中心研究N=112，術(shù)后接受化療（AC->T）的絕經(jīng)前乳腺癌患者隨機選擇ZOL4mgZOLIVq6mo(2個療程)或觀察骨密度(BMD)檢測：基線，6，12個月；骨標記物檢測：化療前,3,6,12個月結(jié)果

所有患者在化療1年后閉經(jīng)12個月時腰椎BMD自基線的百分比變化:6個月:+0.5%ZOLvs-3.1%Obs(P<0.001)12個月:-1.1%ZOLvs-7.5%Obs(P<0.001)骨標記物（uNTX,sCTX,BALP,PINP）:ZOL組自基線變化水平低于觀察組(每個指標比較P<0.001)結(jié)論對于絕經(jīng)前早期乳腺癌患者，在輔助化療的第1年中，間隔6個月給予2次ZOL4mg靜脈注射能有效預防化療引起的骨質(zhì)丟失KimJEetal.BreastCancerResTreat.2010Oct5.[Epubaheadofprint]江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023T-score≥–2.0,無危險因素每隔1-2年監(jiān)控風險和骨密度*補充鈣和維生素D*BMD下降≥5%就需要唑來膦酸治療(4mg/6個月).使用3個部位最低的T值T-值<–2.0唑來膦酸

(4mg/6個月)

補充鈣和維生素D每隔2年監(jiān)測骨密度口服雙膦酸鹽還未有相關(guān)數(shù)據(jù)四個臨床研究顯示唑來膦酸可預防AIBL以下任2項危險因素:T-值<–1.5年齡>65歲低體重指數(shù)(<20kg/m2)髖骨骨折家族史50歲后個人有脆弱性骨折史口服皮質(zhì)類固醇素>6個月吸煙(當前或既往)CTIBL的預防實踐指導HadjiP,etal.AnnOnc2008;19(8):1407-1416.18江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/20232010年中國專家共識推薦雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的用法與治療骨轉(zhuǎn)移的用法不同，可以每3-6個月使用一次，并且要根據(jù)治療后BMD評分的改變調(diào)整用藥專家組意見可考慮使用唑來膦酸預防乳腺癌內(nèi)分泌治療引起的骨丟失江澤飛等,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(2010版)19江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023雙膦酸鹽臨床應用及研究:時間表高鈣血癥骨痛預防SRE無疾病進展?總生存?CTIBL腫瘤骨轉(zhuǎn)移輔助治療DFS/OS?20SRE:骨相關(guān)事件;CTIBL:腫瘤治療引起的骨丟失;DFS:無病生存率;OS:總生存江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023唑來膦酸與其他含氮雙膦酸鹽(NBPs)的作用機制NBPs抑制FPP合成酶,從而阻斷小分子信號蛋白的異戊二烯化，影響細胞功能和存活I(lǐng)PP的不斷蓄積導致ATP類似物Apppi大量生成，從而誘導細胞凋亡IPP也可以刺激

Vγ9Vδ2T細胞的增殖1GreenJR.Oncologist.2004;9(suppl4):3-13.2YuasaT,etal.CurrMedChem.2007;14(20):2126-2135.羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)甲羥戊酸牻牛兒〔基〕焦磷酸+焦磷酸異戊烯酯

(IPP)焦磷酸法呢酯(FPP)牻牛兒基焦磷酸(GGPP)FPP合成酶GGPP合成酶RasRhoIPP21江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023StephenPaget1855–1926“當許多研究者熱衷于研究種子的時候，土壤的特性對我們了解癌癥轉(zhuǎn)移顯示出了重要的價值”TheDistributionofSecondaryGrowthsinCanceroftheBreastTheLancet,1889“種子與土壤”假說22江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023DTC=腫瘤播散細胞;ZOL=唑來膦酸.

1.RackBK,etal.BreastCancerResTreat.2007;106:S40.Abstract511;2.AftR,etal.LancetOncol.2010Mar31.[Epubaheadofprint];3.LinA,etal.BreastCancerResTreat.2007;106:S40.Abstract510;4.LinA,etal.Presentedat:ASCO2008.Abstract559.P=.0018P=.016個月ZOL減少DTC+患者唑來膦酸增加DTC的清除ZOL持續(xù)減少DTCRacketal.1(N=172)

ZOL4周一次

6個月內(nèi)未使用ZOLLinetal.3,4(N=45)

ZOL4周一次(vs基線)2年Aftetal.2(N=120)

ZOL3周一次

未使用ZOL在三項早期乳腺癌臨床研究中,唑來膦酸清除骨髓DTC051015202530持續(xù)存在DTCs的患者,%010203040506070801年2年DTC陽性患者數(shù),%P=.05423江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023ABCSG-12:絕經(jīng)前乳腺癌接受內(nèi)分泌治療+唑來膦酸縮寫:ANA,阿那曲唑;TAM,他莫西芬;ZOL,唑來膦酸GnantM,etal.NEnglJMed.2009;360(7):679-691.TAM20mg/天ANA1mg/天

治療3年(中位48個月隨訪)

研究終點:首要終點: 5年的無病生存次要終點: 無復發(fā)生存(RFS),總生存(OS),骨密度(BMD),安全性所有四組接受戈舍瑞林3.6mg/28天TAM+ZOL4mg每6月ANA+ZOL4mg每6月隨機長期隨訪5年的復發(fā)和死亡(DFS,OS)3年

BMD5年

BMDN=1,803,臨床I/II期,絕經(jīng)前乳腺癌(骨亞研究,n=404)分層:ER+

和/或PR+

年齡

臨床分期

病理分級

淋巴結(jié)狀態(tài)24江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023ABCSG-12(48個月隨訪):

加唑來膦酸比較單純內(nèi)分泌治療提高DFS36%LinegraphreprintedfromGnantM,etal.NEnglJMed.2009;360(7):679-691.BarchartreprintedfromColemanRE.EurJCancer.2009;45(11):1909-1915.1009080706050403020100012243648607284隨訪時間,月無病生存率,%ZOLvs無ZOL(n=904)無ZOL(n=899)ZOL首次事件,n01020304050607080901029690411010202非復發(fā)死亡第二原發(fā)癌對側(cè)乳腺癌遠處轉(zhuǎn)移局部復發(fā)ZOL 無ZOL HR=0.64P=.01中位隨訪=48月無ZOL(83事件)vsZOL(54事件)絕對差值=2925江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/202356716229ABCSG-12(62個月):治療結(jié)束后唑來膦酸的后續(xù)效應隨訪時間,月無病生存率,%ZOLvs無ZOL(n=903)無ZOL(n=900)ZOL首次事件,n非復發(fā)死亡第二原發(fā)癌對側(cè)乳腺癌遠處轉(zhuǎn)移局部復發(fā)ZOL 無ZOL HR=0.68P=.008GnantM,etal.JClinOncol.2010;28(15suppl):75s.Abstract533.10090807060504030201001224364860728496108012010080604020044611015

無ZOL(110事件)vsZOL(76事件)絕對差值=3426江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023ZOLvsNoZOL在N-和N+人群

無病生存率患者數(shù)609 5955845484372211466660259458454845422113861NoZOLZOL305315

No.of

Univariate

events

Hazardratio(95%CI) PvalueNoZOL 51/609 vsNoZOL

(Log-rank)ZOL

34/602

0.664(0.430,1.025)

0.0632

No.of

Univariate

events

Hazardratio(95%CI) PvalueNoZOL 59/275 vsNoZOL

(Log-rank)ZOL

42/275

0.670(0.451,0.995)

0.0432淋巴結(jié)陰性淋巴結(jié)陽性患者數(shù)275 26324923519711371252752682572452071228533149160GnantM,etal.JClinOncol.2010;28(15suppl):75s.Abstract533.27江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023研究終點首要終點:12月時骨密度(BMD)次要終點:36月和60月BMD,疾病復發(fā),骨標記物,骨折

Z-FAST/ZO-FAST/E-ZO-FAST:

唑來膦酸+來曲唑輔助治療研究.IdentifierNCT00050011.來曲唑+

唑來膦酸4mg每6月

來曲唑N=2,193臨床I-IIIa期乳腺癌

絕經(jīng)后或腫瘤治療引起的閉經(jīng)ER+

和/或PgR+

T值≥–2標準差延遲唑來膦酸治療發(fā)生以下任一事件:BMDT值<–2標準差有癥狀骨折36月時無癥狀骨折治療5年隨機28江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023ZO-FAST(36月):初始比延遲唑來膦酸治療降低DFS風險41%02040608010005101520253035無病生存率,%時間,月初始ZOL 延遲ZOL HR=0.588P=.0314a

同一患者可能出現(xiàn)多處復發(fā).遠處轉(zhuǎn)移包括骨,腦,肝,肺,皮膚,淋巴結(jié),和其他.1.EidtmannH,etal.AnnOncol.Epub

2010;2.ReprintedfromColemanRE.EurJCancer.2009;45(11):1909-1915.Patients,n(n=532)(n=532)疾病復發(fā)2,a無病生存105101520253035404550延遲ZOL初始ZOL淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遠處轉(zhuǎn)移局部轉(zhuǎn)移35302010229初始ZOL(43事件)vs延遲ZOL(27事件)絕對差值=16江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/2023ZO-FAST/Z-FAST/E-ZO-FAST綜合分析中位隨訪時間ZO-FAST

48個月N=1,065Z-FAST

61個月

N=602E-ZO-FAST

36個月

N=527唑來膦酸早期治療延遲治療早期治療延遲治療早期治療延遲治療復發(fā)和死亡325322261911DFS風險比0.59

P=.01590.80

P=NS1.76

P=NSDFS,無病生存;NS,無統(tǒng)計學意義

ColemanR,etal.CancerRes.2009;69(24Suppl.):733s.Abstract4082.ZOL在ZO-FAST中明顯降低疾病復發(fā)風險，在Z-FAST中有降低趨勢在E-ZO-FAST中因為試驗的異質(zhì)性，并沒有看到DFS獲益進一步的分析將會等待三個試驗隨訪全部結(jié)束進行30江澤飛教授乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進展7/22/20