07-第七章-確認(rèn)與驗(yàn)證課件

確認(rèn)與驗(yàn)證確認(rèn)與驗(yàn)證的定義確認(rèn)—證明廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器能正確運(yùn)行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。驗(yàn)證—證明任何操作規(guī)程（或方法）、檢驗(yàn)方法、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。2010-042驗(yàn)證與確認(rèn)的關(guān)系驗(yàn)證和確認(rèn)本質(zhì)上是相同的概念確認(rèn)通常用于廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器驗(yàn)證則用于操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)在此意義上，確認(rèn)是驗(yàn)證的一部分2023/7/223驗(yàn)證與再驗(yàn)證驗(yàn)證—證明任何操作規(guī)程（或方法）、檢驗(yàn)方法、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。再驗(yàn)證—一項(xiàng)生產(chǎn)工藝，一個系統(tǒng)或設(shè)備經(jīng)過驗(yàn)證并在使用了一個階段以后，旨在證實(shí)其驗(yàn)證狀態(tài)沒有發(fā)生變化而進(jìn)行的驗(yàn)證活動。2023/7/224工藝驗(yàn)證與工藝優(yōu)選工藝驗(yàn)證—證明工藝在預(yù)期參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行時，能有效地、重復(fù)地生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品的有文件記錄的一系列活動。工藝優(yōu)選—工藝開發(fā)的一個階段，對工藝條件的優(yōu)化過程。2023/7/225最差條件與挑戰(zhàn)性試驗(yàn)最差條件—在SOP范圍內(nèi)，由工藝參數(shù)的上、下限和相關(guān)因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時，最差條件使產(chǎn)品或者生產(chǎn)工藝失敗的幾率為最大，但這類最差條件不一定必然導(dǎo)致產(chǎn)品或工藝的不合格。挑戰(zhàn)性試驗(yàn)—確定某一個工藝過程或一個系統(tǒng)的某一組件，如一個設(shè)備、一個設(shè)施在設(shè)定的苛刻條件下能否確保達(dá)到預(yù)定的質(zhì)量要求的試驗(yàn)。2023/7/226第一百三十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估來確定。2023/7/2272023/7/228應(yīng)用領(lǐng)域風(fēng)險(xiǎn)管理目標(biāo)推薦工具驗(yàn)證管理通過過程工藝分析，確定哪些步驟和具體操作是決定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。驗(yàn)證過程中應(yīng)注意這些“關(guān)鍵的”步驟或操作。且通過進(jìn)一步分析識別關(guān)鍵參數(shù)。此外，新的或變更的產(chǎn)品/工藝的驗(yàn)證評估可以啟動變更控制需求，以確?？紤]、評估，降低和記錄風(fēng)險(xiǎn)失效模式和影響分析、工藝流程圖、關(guān)鍵性分析、知識成熟設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)的確認(rèn)有助于基于使用的關(guān)鍵性確定試機(jī)及確認(rèn)的范圍與程度。危害性分析、決策樹、失效模式和影響分析工藝驗(yàn)證通過工藝關(guān)鍵性分析，識別驗(yàn)證過程中需注意的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。這些高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域應(yīng)該是和產(chǎn)品安全性、有效性的關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)聯(lián)的。過程失效模式和影響分析、過程流程圖、過程關(guān)鍵性分析清潔驗(yàn)證通過清洗流程的風(fēng)險(xiǎn)分析識別出難以清洗的設(shè)備以及難以清洗的特殊產(chǎn)品。驗(yàn)證時要重點(diǎn)關(guān)注高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。清潔驗(yàn)證的范圍會選擇最難清洗產(chǎn)品，以及基于風(fēng)險(xiǎn)的限度安全性因素。關(guān)鍵性分析、失效模式和影響分析、工藝流程圖第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。

2023/7/229驗(yàn)證狀態(tài)保持的主要手段有：預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)（設(shè)備）校驗(yàn)（設(shè)備)變更控制(質(zhì)量保證）生產(chǎn)過程控制（物料采購、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制）產(chǎn)品年度回顧（質(zhì)量保證）再驗(yàn)證管理（質(zhì)量保證、驗(yàn)證管理）2023/7/2210第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)。第一百四十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗(yàn)證總計(jì)劃，以文件形式說明確認(rèn)與驗(yàn)證工作的關(guān)鍵信息。第一百四十七條應(yīng)當(dāng)根據(jù)確認(rèn)或驗(yàn)證的對象制定確認(rèn)或驗(yàn)證方案，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)明確職責(zé)。第一百四十八條確認(rèn)或驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)按照預(yù)先確定和批準(zhǔn)的方案實(shí)施，并有記錄。確認(rèn)或驗(yàn)證工作完成后，應(yīng)當(dāng)寫出報(bào)告，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗(yàn)證的結(jié)果和結(jié)論（包括評價和建議）應(yīng)當(dāng)有記錄并存檔。2023/7/2211驗(yàn)證組織及職責(zé)對于制藥企業(yè)來講，驗(yàn)證是一項(xiàng)經(jīng)常性的工作且對驗(yàn)證人員的專業(yè)知識有很高的要求，所以建議成立專管部門并且由專人進(jìn)行管理。2023/7/22122023/7/2213對于一個全新的制藥企業(yè)或車間，或者一個大型的技術(shù)改造項(xiàng)目，則有大量的驗(yàn)證工作需在較短時間內(nèi)完成，那么就需要成立一個臨時的驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)。2023/7/22142023/7/2215

驗(yàn)證的職能機(jī)構(gòu)的職責(zé)

通常驗(yàn)證部門的職責(zé)包括但不限于：驗(yàn)證管理和操作規(guī)程的制訂和修訂；變更控制的審核；驗(yàn)證計(jì)劃、驗(yàn)證方案的制訂和監(jiān)督實(shí)施；參加企業(yè)新建和改建項(xiàng)目的驗(yàn)證以及新產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證；企業(yè)驗(yàn)證總計(jì)劃的制訂、修訂和執(zhí)行情況的監(jiān)督。2023/7/2216驗(yàn)證文件的管理由于驗(yàn)證文件是重要的GMP文件，所有的驗(yàn)證文件必須按照企業(yè)文件的管理規(guī)程進(jìn)行管理。2023/7/2217驗(yàn)證文件包括驗(yàn)證總計(jì)劃

(VMP)驗(yàn)證方案驗(yàn)證記錄驗(yàn)證報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOPs)2023/7/2218驗(yàn)證總計(jì)劃(validationMasterPlan，VMP)又稱驗(yàn)證規(guī)劃，是項(xiàng)目工程整個驗(yàn)證計(jì)劃的概述，是指導(dǎo)企業(yè)進(jìn)行驗(yàn)證的綱領(lǐng)性文件。是為公司的整個驗(yàn)證工作的實(shí)施提供政策、導(dǎo)向以及公司生產(chǎn)、設(shè)施、系統(tǒng)和質(zhì)量計(jì)劃的總體情況。闡述企業(yè)應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證的各個系統(tǒng)、驗(yàn)證所遵循的規(guī)范、各系統(tǒng)驗(yàn)證應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)，即驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)施計(jì)劃。2023/7/2219驗(yàn)證總計(jì)劃（VMP）的目的保證驗(yàn)證方法的一致性和合理性界定工藝、設(shè)備，使其處于受控狀態(tài)是制定驗(yàn)證程序、方案及報(bào)告的基礎(chǔ)為驗(yàn)證的有效實(shí)施提供保證作為相關(guān)人員的培訓(xùn)工具2023/7/2220

驗(yàn)證總計(jì)劃至少包括以下信息：

驗(yàn)證必須遵循的指導(dǎo)方針與指南；詳細(xì)說明驗(yàn)證活動中相關(guān)部門的職責(zé)；概述企業(yè)所有的驗(yàn)證活動；項(xiàng)目進(jìn)度計(jì)劃。2023/7/2221驗(yàn)證總計(jì)劃（VMP）所包含的內(nèi)容（1）：批準(zhǔn)頁和目錄介紹和目的設(shè)施和工藝描述人員、計(jì)劃和時間表驗(yàn)證委員會成員職責(zé)工藝控制因素需驗(yàn)證的設(shè)備、儀器、工藝和系統(tǒng),合格標(biāo)準(zhǔn)文件，如驗(yàn)證方案和報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

(SOPs)培訓(xùn)及其要求，使各個項(xiàng)目的驗(yàn)證執(zhí)行人員可以清楚的知道驗(yàn)證的方法和接受標(biāo)準(zhǔn)2023/7/2222驗(yàn)證總計(jì)劃（VMP）所包含的內(nèi)容（2）分析方法的驗(yàn)證；計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證；下次驗(yàn)證的間隔周期；下次驗(yàn)證的間隔時間；新工藝的周期驗(yàn)證；意外事件（不利因素），例如，動力停止，計(jì)算機(jī)的損壞和修復(fù)，過濾器的完整性檢驗(yàn)失??；關(guān)鍵可接受的標(biāo)準(zhǔn)；確保系統(tǒng)布局方法的文件，例如：培訓(xùn)記錄，原數(shù)據(jù)的保留記錄，校驗(yàn)記錄，驗(yàn)證方案，驗(yàn)證報(bào)告等相關(guān)的SOPs列表計(jì)劃和日程驗(yàn)證的場地2023/7/2223驗(yàn)證方案應(yīng)該能夠清楚地描述出驗(yàn)證程序。至少應(yīng)該包括：

—重要的背景信息，驗(yàn)證目的

—負(fù)責(zé)人員，SOP的描述

—設(shè)備（包括驗(yàn)證前后的校驗(yàn)）

—相關(guān)產(chǎn)品和工藝的標(biāo)準(zhǔn)，驗(yàn)證類型和頻率

—應(yīng)該清楚地確定需要驗(yàn)證的工藝和/或參數(shù)驗(yàn)證方案應(yīng)在審核并得到批準(zhǔn)后實(shí)施。

2023/7/2224驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)反映驗(yàn)證方案的要素內(nèi)容至少包括：簡介—概述驗(yàn)證總結(jié)的內(nèi)容和目的。系統(tǒng)描述—對所驗(yàn)證的系統(tǒng)進(jìn)行簡要描述，包括其組成、功能以及在線的儀器儀表等情況。相關(guān)的驗(yàn)證文件—將相關(guān)的驗(yàn)證計(jì)劃、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告列一索引，以便必要時進(jìn)行追溯調(diào)查。人員及職責(zé)—說明參加驗(yàn)證的人員及各自的職責(zé)，特別是外部資源的使用情況。驗(yàn)證的實(shí)施情況—預(yù)計(jì)要進(jìn)行哪些試驗(yàn)，實(shí)際實(shí)施情況如何。驗(yàn)證合格的標(biāo)準(zhǔn)—可能的情況下標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用數(shù)據(jù)表示。如系法定標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范的通用標(biāo)準(zhǔn)(如潔凈區(qū)的級別)，應(yīng)注明標(biāo)準(zhǔn)的出處，以便復(fù)核。驗(yàn)證實(shí)施的結(jié)果—各種驗(yàn)證試驗(yàn)的主要結(jié)果。偏差及措施—闡述驗(yàn)證實(shí)施過程中所發(fā)現(xiàn)的偏差情況以及所采取的措施。驗(yàn)證的結(jié)論—明確說明被驗(yàn)證的子系統(tǒng)是否通過驗(yàn)證并能否交付使用。

2023/7/2225第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：

（一）設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；

（二）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；

（三）運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；

（四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；

（五）工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。2023/7/222627制作、制造工作測試FAT安裝確認(rèn)IQ運(yùn)行確認(rèn)OQSAT設(shè)計(jì)驗(yàn)證DQ性能確認(rèn)PQ維修、維護(hù)報(bào)廢系統(tǒng)啟用工藝、方法學(xué)驗(yàn)證技術(shù)設(shè)計(jì)開發(fā)系統(tǒng)要求質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析用戶需求GXP法規(guī)驗(yàn)證計(jì)劃驗(yàn)證發(fā)起變更控制驗(yàn)證生命周期2010-04確認(rèn)確認(rèn)分四個階段：一設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）一安裝確認(rèn)（IQ）一運(yùn)行確認(rèn)（OQ）一性能確認(rèn)（PQ）2023/7/2228確認(rèn)確認(rèn)應(yīng)在生產(chǎn)工藝驗(yàn)證實(shí)施前完成。確認(rèn)的過程應(yīng)有邏輯性、系統(tǒng)性，應(yīng)起始于廠房、設(shè)備、公用設(shè)施和設(shè)備的設(shè)計(jì)階段。根據(jù)設(shè)備、公用設(shè)施或系統(tǒng)的功能和操作，可能僅要求安裝確認(rèn)(IQ)和運(yùn)行確認(rèn)(OQ)，因?yàn)樵O(shè)備、公用設(shè)施或系統(tǒng)的正確運(yùn)行足以證明其性能。設(shè)備、公用設(shè)施和系統(tǒng)隨后應(yīng)按照常規(guī)計(jì)劃進(jìn)行維護(hù)、監(jiān)控和校準(zhǔn)。主要設(shè)備以及關(guān)鍵公用設(shè)施和系統(tǒng)需要進(jìn)行IQ、OQ和PQ確認(rèn)期間，應(yīng)準(zhǔn)備操作、維護(hù)和校驗(yàn)的所有SOP。應(yīng)對操作人員進(jìn)行培訓(xùn)并保存培訓(xùn)記錄。2023/7/2229設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)提供文件證據(jù)證明符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。2023/7/2230安裝確認(rèn)應(yīng)提供文件證據(jù)證明安裝已完成且結(jié)果符合要求。在安裝確認(rèn)過程中，應(yīng)核對采購標(biāo)準(zhǔn)、圖紙、手冊、備件清單、供應(yīng)商詳情?？刂坪蜏y量裝置應(yīng)經(jīng)校驗(yàn)。2023/7/2231運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)提供書面證據(jù)證明公用設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備以及所有的部件能按運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)操作。應(yīng)設(shè)計(jì)測試以證明在整個正常運(yùn)行范圍內(nèi)及其運(yùn)行條件的上下限（包括最差條件）時都能正常運(yùn)行。應(yīng)測試運(yùn)行控制、報(bào)警、開關(guān)、顯示以及其他運(yùn)行要素。應(yīng)完整闡述根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法而進(jìn)行的測量。2023/7/2232性能確認(rèn)應(yīng)提供文件證據(jù)證明公用設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備以及所有的部件在常規(guī)使用中能持續(xù)一致地符合性能標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)收集覆蓋適當(dāng)時間段的測試結(jié)果以證明一致性。2023/7/2233第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。

2010-0434工藝驗(yàn)證方法前驗(yàn)證指投入使用前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證適用于正常使用前的新設(shè)備/新工藝同步驗(yàn)證指在工藝常規(guī)運(yùn)行的同時進(jìn)行的驗(yàn)證一般為前三批產(chǎn)品，為連續(xù)的三個全批量風(fēng)險(xiǎn)大，比較少用回顧性驗(yàn)證對于現(xiàn)有的設(shè)備/工藝的驗(yàn)證，建立在對豐富的歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析基礎(chǔ)上常用于非無菌生產(chǎn)工藝2023/7/2235第一百四十二條當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變更時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。必要時，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。第一百四十四條確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果2010-0436再驗(yàn)證的分類強(qiáng)制性再驗(yàn)證改變性再驗(yàn)證定期再驗(yàn)證2023/7/2237影響驗(yàn)證狀態(tài)的變更包括：起始物料的變更（包括物理性質(zhì)，如密度、粘度，或可能影響工藝或產(chǎn)品的粒徑分布）；起始物料生產(chǎn)商的變更：將生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到不同的場所（包括廠房的變更和影響工藝的安裝）；內(nèi)包裝材料的變更（如用塑料替代玻璃）；設(shè)備變更（如增加自動檢測系統(tǒng)、安裝新設(shè)備、機(jī)器或裝置有較大的改動以及故障）；生產(chǎn)區(qū)和配套支持系統(tǒng)的變更（如區(qū)域重新布局，或采用新的水處理方法）；出現(xiàn)不良的質(zhì)量趨勢；基于新知識而出現(xiàn)的新情況，如新技術(shù)；改變配套支持系統(tǒng)2023/7/2238工藝驗(yàn)證的檢查要點(diǎn)在工藝驗(yàn)證中應(yīng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)測并以正式記錄形式存放在驗(yàn)證文件中。查三批產(chǎn)品（有代表性）驗(yàn)證的完整記錄，看工藝運(yùn)行是否穩(wěn)定。抽查工藝規(guī)程，看工藝變更時，有無變更的驗(yàn)證依據(jù)和記錄。驗(yàn)證過程是否有偏差：—偏差是否直接影響驗(yàn)證結(jié)果—偏差是否進(jìn)行過調(diào)查,處理—是否根據(jù)偏差情況進(jìn)行變更非最終滅菌的無菌產(chǎn)品的驗(yàn)證是否包含如下內(nèi)容：—是否進(jìn)行了無菌模擬分裝試驗(yàn)—A級潔凈區(qū)是否進(jìn)行了動態(tài)監(jiān)測—驗(yàn)證過程是否無菌操作區(qū)內(nèi)操作人員進(jìn)行了監(jiān)測—除菌過濾前對藥液是否進(jìn)行微生物污染水平的監(jiān)控—除菌過濾器使用前后是否進(jìn)行了完整性檢測2023/7/2239工藝驗(yàn)證的檢查要點(diǎn)最終滅菌的無菌產(chǎn)品的驗(yàn)證是否包含如下內(nèi)容：—局部百級環(huán)境是否進(jìn)行了動態(tài)監(jiān)測—是否對滅菌前的產(chǎn)品進(jìn)行微生物污染水平監(jiān)控—容器密封性（大容量注射劑產(chǎn)品）是否進(jìn)行了微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)—除菌過濾器使用前后是否進(jìn)行了完整性檢測下列情況是否進(jìn)行的再驗(yàn)證：—關(guān)鍵物料的物理特性的改變（如：密度、粘度、粒度等）—關(guān)鍵物料供應(yīng)商的改變—設(shè)備更換公用輔助系統(tǒng)的更換（如工藝用水系統(tǒng)的更新）—日常操作偏差超出范圍—生產(chǎn)場地的變更—生產(chǎn)工藝的變更—輔料變更—內(nèi)包裝材料的變更—關(guān)鍵設(shè)備的變更2023/7/2240第一百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。明確了對清潔驗(yàn)證的要求。2010-04412023/7/2242

強(qiáng)調(diào)了為確認(rèn)清潔規(guī)程的效力，應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。并且應(yīng)根據(jù)所涉及的物料，合理的確認(rèn)產(chǎn)品殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)。這個限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是可以達(dá)到的，能夠被證實(shí)的。強(qiáng)調(diào)了應(yīng)使用經(jīng)驗(yàn)證的、檢出靈敏度高的檢驗(yàn)方法來檢測殘留或污染物。每種分析方法或儀器的檢測靈敏度應(yīng)足以檢測出設(shè)定合格限度水平的殘留或污染物。通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗(yàn)證。某些場合下，還應(yīng)考慮不直接接觸產(chǎn)品的部分。2023/7/2243

強(qiáng)調(diào)應(yīng)驗(yàn)證設(shè)備使用與清潔的間隔時間，以及已清潔設(shè)備可保留的時間，并通過驗(yàn)證確定清潔的間隔時間和清潔方法。44要求：建立書面標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP），其中必須詳細(xì)規(guī)定設(shè)備各部件的清洗過程。

建立書面的清洗方法驗(yàn)證通則要求。

清洗方法驗(yàn)證通則應(yīng)規(guī)定執(zhí)行驗(yàn)證的負(fù)責(zé)人、批準(zhǔn)驗(yàn)證工作的負(fù)責(zé)人、驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)（合格標(biāo)準(zhǔn)）、再驗(yàn)證的時間。對各生產(chǎn)系統(tǒng)或各設(shè)備部件進(jìn)行清洗驗(yàn)證之前，應(yīng)制定專一特定的書面驗(yàn)證計(jì)劃，其中應(yīng)規(guī)定取樣規(guī)程、分析方法（包括分析方法的靈敏度）。

按驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行驗(yàn)證工作，記錄驗(yàn)證結(jié)果。做出最終的驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)告應(yīng)由有關(guān)管理人員批準(zhǔn)，并說明該清洗方法是否有效。2010-042023/7/2245消毒（消毒劑濃度、消毒方法、消毒劑用量）；裝配：按說明書、示意圖要求裝配；干燥：明確清洗后干燥的方式和參數(shù)；檢查：符合預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)；清潔規(guī)程的要點(diǎn)2023/7/2246如果一臺設(shè)備用于3個不同產(chǎn)品，已做過清潔驗(yàn)證，此時又有1個新產(chǎn)品，是否要做清潔驗(yàn)證？

視情況而定，取決于第4個產(chǎn)品的特性，如應(yīng)考慮是否高毒性，水溶性差等；如果不是最差條件，則可以不做。清洗SOP的制定制定SOP是清潔驗(yàn)證的先決條件參照設(shè)備的說明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每一臺設(shè)備的清潔程序，保證每個操作人員都能以可重復(fù)的方式對其清洗，并獲得相同的清潔效果。（可重復(fù)的方式是很重要的）為了證明方法是經(jīng)過驗(yàn)證的，成功的，至少要對清潔程序進(jìn)行三次連續(xù)的應(yīng)用。2023/7/2247分析方法應(yīng)確定用來測定殘留或污染的分析方法的專屬性和靈敏性。分析技術(shù)的進(jìn)展，使得生產(chǎn)和清潔過程的殘留物能在很低的水平檢測出來。但如果污染或殘留物的水平不能檢出，這并不意味著清潔后沒有殘留污染。只說明樣品中污染水平比分析方式的靈敏度或檢測限低。2023/7/2248

常用儀器方法：

色譜分析：HPLC對于殘留物或污染物水平的檢測，每個分析方法的檢測限度都應(yīng)該是靈敏的。GC（氣相），高效薄層色譜（HPTLC）是非常靈敏和有效的。TLC（薄層）就不夠靈敏的。pH:：對氫離子非常敏感。用于清潔程序中的酸和堿的追蹤。電導(dǎo)率：對所有離子敏感。（當(dāng)TOC，pH和電導(dǎo)率聯(lián)合使用時，在清潔驗(yàn)證分析方法中被證明是非常有效的。）UV（紫外）光譜：有適度的特異性，不需要定量檢測。2023/7/22492023/7/2250檢驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。檢驗(yàn)方法對被檢測物質(zhì)應(yīng)有足夠的專屬性和靈敏度。方法驗(yàn)證還包括檢測限度，精密度，線性范圍，回收率試驗(yàn)。2023/7/2251

取

樣通常有兩種取樣方法:1、常用和較好方法的是從設(shè)備表面直接取樣；2、另一種方法用沖洗溶液法。兩種方法結(jié)合使用效果好。

2023/7/2252

清潔中使用清潔劑問題：在清潔劑的使用中最常見問題是它的成分。許多清潔劑的供應(yīng)商不會提供具體成分，這使用戶難以判斷殘留物。

對于產(chǎn)品殘留，企業(yè)評價清洗程序去除殘留的效果是能做到的。

但是，清潔劑的殘留不同于產(chǎn)品殘留，不是生產(chǎn)過程的一個部分，僅在清洗過程中添加到清潔設(shè)備中。所以我們希望清潔后沒有清潔劑存在（或者使用很嚴(yán)格的分析方法檢測殘留很低）。

清潔劑應(yīng)該容易被去除。否則，就要選擇另外一種不同的清潔劑。

要考慮使用的清潔劑與產(chǎn)品產(chǎn)生的副產(chǎn)物。

不得使用Ⅰ類、Ⅱ類有機(jī)溶劑作為清潔劑。

清潔劑的殘留怎樣做？

2023/7/22532023/7/2254假設(shè)使用Na2CO3溶液清洗，我們可以參照純化水測電導(dǎo)率來控制,如果參照物質(zhì)是水溶性的,可以用TOC控制,即可以用TOC加電導(dǎo)率來做就可以了（標(biāo)準(zhǔn)濃度（10ppm）的Na2CO3溶液，看電導(dǎo)率是多少，假設(shè)是11us/cm，那咱們就把限度定為小于11us/cm）；2023/7/2255建立殘留限度的標(biāo)準(zhǔn)

1、

殘留物濃度限度10×10－6

2、

最低日治療劑量的1/10003、微生物污染控制標(biāo)準(zhǔn)

2023/7/2256對某些抗過敏成分(例如，青霉素，頭孢菌素)和高效物質(zhì)(例如，雌性類固醇，雄性類固醇和細(xì)胞毒素)的清潔殘留不應(yīng)該被現(xiàn)有使用的分析方法發(fā)現(xiàn)。事實(shí)上這就意味著對于此類產(chǎn)品要有專門的生產(chǎn)設(shè)施。2023/7/2257限度和接受標(biāo)準(zhǔn)

（1）目測檢測：潔凈、干燥、無嗅在每個清洗驗(yàn)證的方案中都必須包括該接受限度；在每次清洗完成后都必須進(jìn)行檢查并對檢查結(jié)果進(jìn)行記錄；應(yīng)該作為清洗驗(yàn)證接受限度的第一個接受標(biāo)準(zhǔn)；注意:在進(jìn)行無嗅檢查時考慮到產(chǎn)品的安全問題。2023/7/2258（2）化學(xué)殘留可接受限度

①濃度限度：十萬分之一（10ppm）在下一產(chǎn)品中的殘留物數(shù)量級別應(yīng)不超過十萬分之一（10ppm），最高允許十萬分之一殘留源于食品法規(guī)，食品法規(guī)允許某一有害物質(zhì)作為食物鏈存在于動物和家禽中存在的水平。實(shí)驗(yàn)室通常配備的儀器如HPLC，紫外—可見分光光度計(jì)、薄層色譜等的靈敏度一般都能達(dá)到10×10－6

以上，因此該限度標(biāo)準(zhǔn)不難被檢驗(yàn)。設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B(kg)，因殘留物濃度最高為10×10－6，即10mg／kg，則殘留物總量最大為B×10×10－6＝10B(mg)；單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以測量的與產(chǎn)品接觸的內(nèi)表面積，設(shè)設(shè)備總內(nèi)表面積為SA(cm2)，則表面殘留物限度L為10B／SA(mg／cm2)。2023/7/2259②千分之一殘留限度的計(jì)算MTDa=清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分含量；Nb=清洗后產(chǎn)品的批量；MDDb=清洗后產(chǎn)品的最大日給藥劑量的活性成分含量；Sb=清洗后產(chǎn)品活性成分含量的百分比(%w/w)。數(shù)據(jù)1/1000源于三個因素。首先，一般認(rèn)為藥物的十分之一處方劑量是無效的；其次是安全因子；再次是耐受因子。2023/7/2260L1人體最大可允許的殘留量方法1：L1=NOEL活性物質(zhì)對人體無顯著影響水平值方法2：日治療劑量（TD）乘以安全因子（SF）

L1=TD*SF

外用產(chǎn)品：SF=1/10—1/100

口服產(chǎn)品：SF=1/100—1/1000

新的化學(xué)物質(zhì)/無菌產(chǎn)品：SF=1/1000—1/100002023/7/2261L2最大可允許進(jìn)入后續(xù)產(chǎn)品的殘留物總量

L2=L1*（LDR）

=BSLDR=BS（產(chǎn)品組中批量）/HDD（最大日服用劑量）的最小值2023/7/2262L3取樣棉簽中所允許的最大殘留量

SS取樣面積，一般區(qū)100cm2SES產(chǎn)品組中所有產(chǎn)品共享的最長設(shè)備鏈的內(nèi)表面積

SR取樣效率驗(yàn)證結(jié)果應(yīng)>60%,在計(jì)算時可接受限度取樣效率采用50%

L3=L2*（SS/SES）*SR2023/7/2263棉簽取樣可接受限度L3

（L1*（LDR））*SS*SR=SES2023/7/2264(3)微生物殘留可接受標(biāo)準(zhǔn)清洗的微生物驗(yàn)證應(yīng)該和清洗的化學(xué)驗(yàn)證同步進(jìn)行。棉簽擦拭法：洗出液取樣或壓痕法采樣；淋洗液法：取定量的淋洗液過濾后，取濾膜培養(yǎng)。清潔驗(yàn)證的檢查要點(diǎn)如果多個產(chǎn)品使用某些共同設(shè)備，且用同“程序進(jìn)行清潔”，是否每個產(chǎn)品均做？如不是，是否選擇有代表性的產(chǎn)品做清潔驗(yàn)證，其選擇的依據(jù)是什么。清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)是否根據(jù)溶解性、清洗難度，以及由活性、毒性和穩(wěn)定性計(jì)算出的殘留量作為合格標(biāo)準(zhǔn)。清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)是否包括“目檢合格”。清潔驗(yàn)證的效果是否包含清潔狀態(tài)可以保持的最長時間。新生產(chǎn)線的清潔驗(yàn)證如果在試生產(chǎn)（產(chǎn)品驗(yàn)證）階段進(jìn)行，應(yīng)檢查：

—選擇的清潔參照物及理由；—取樣點(diǎn)位置；—清潔達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)；—取樣的方法；清潔驗(yàn)證規(guī)程是否按規(guī)定的清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時間、經(jīng)清潔后設(shè)備可貯存的最長時間），同品種批之間的清潔、品種變更時的清潔是否有明確規(guī)定和記錄。清潔驗(yàn)證采用的檢驗(yàn)方法如不是藥典規(guī)定的法定方法，應(yīng)進(jìn)行方法驗(yàn)證。周期性的再評價。2023/7/22652023/7/2266取樣取樣要求的相關(guān)文件復(fù)核取樣人員資質(zhì)取樣器具沖洗溶劑、取樣方法取樣量樣品容器取樣過程防護(hù)樣品標(biāo)示根據(jù)設(shè)備特性考慮取樣點(diǎn)的選擇取樣日志2023/7/2267取樣過程目檢在TOC檢測前進(jìn)行目檢TOC取樣執(zhí)行最后一步，取TOC，確定水溶性有機(jī)物質(zhì)及清洗劑的殘留水平。同時取空白水樣微生物取樣避免可能的風(fēng)險(xiǎn)控制2023/7/2268可接受限度目檢限度與產(chǎn)品接觸的表面無可見殘留物設(shè)備必須干燥如設(shè)備有冷凝水，需對冷凝水進(jìn)行微生物檢測總有機(jī)碳限度≤10ppm2023/7/2269可接受標(biāo)準(zhǔn)沖洗水取樣標(biāo)準(zhǔn)同標(biāo)簽一樣進(jìn)行計(jì)算L3=L2*(SS/SES)*SR/VSS沖洗溶劑所沖洗的面積

V沖洗溶劑體積

10ug/ml2023/7/2270HPLC未知峰調(diào)查采用HPLC分析時，如有未知峰時，需進(jìn)行調(diào)查必要時應(yīng)進(jìn)行鑒別調(diào)查時需考慮的因素產(chǎn)品劑型醫(yī)療用途安全性取樣位置的特殊性取樣方法的特殊性分析方法的特殊性使用相同設(shè)備生產(chǎn)的其他產(chǎn)品情況出現(xiàn)的次數(shù)及位置2023/7/2271設(shè)備的放置時間和連續(xù)使用時間設(shè)備使用后到開始清潔的最長放置時間設(shè)備清洗后到開始使用的最長放置時間考察項(xiàng)目：微生物指標(biāo)產(chǎn)品外觀降解產(chǎn)物第一百四十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。強(qiáng)調(diào)工藝驗(yàn)證報(bào)告與工藝規(guī)程和相關(guān)操作規(guī)程一致性，確保工藝驗(yàn)證的狀態(tài)的有效控制。

2010-0472驗(yàn)證檢查中常見的問題及缺陷（1）無專職驗(yàn)證機(jī)構(gòu)，組織管理不到位，日常的驗(yàn)證管理工作無專人負(fù)責(zé)。驗(yàn)證管理缺少系統(tǒng)性和計(jì)劃性。驗(yàn)證文件無系統(tǒng)編號，可追溯性差。驗(yàn)證文件不完整，原始記錄和原始資料未以文件形式歸檔，驗(yàn)證數(shù)據(jù)沒有進(jìn)行匯總評價，無偏差漏項(xiàng)記錄與調(diào)查，無再驗(yàn)證的規(guī)定，無驗(yàn)證相關(guān)人員的培訓(xùn)記錄。驗(yàn)證文件內(nèi)容不全，如缺少驗(yàn)證的實(shí)施記錄、驗(yàn)證報(bào)告等。驗(yàn)證方案制訂的不合理，可操作性差。驗(yàn)證方案內(nèi)容未針對企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量特性要求，進(jìn)行適宜的驗(yàn)證項(xiàng)目考察。2023/7/2273驗(yàn)證檢查中常見的問題及缺陷（2）驗(yàn)證方案中未制定驗(yàn)證過程中采用的記錄、表格；驗(yàn)證實(shí)施過程中使用記錄、表格的內(nèi)容與方案中的內(nèi)容不一致驗(yàn)證方案內(nèi)容未針對企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量特性要求進(jìn)行適宜的驗(yàn)證項(xiàng)目考察。驗(yàn)證方案、記錄和報(bào)告沒有進(jìn)行整理歸檔；驗(yàn)證記錄與驗(yàn)證方案要求不相符合個別驗(yàn)證數(shù)據(jù)填寫不準(zhǔn)確或數(shù)據(jù)缺乏真實(shí)性。對驗(yàn)證數(shù)據(jù)未進(jìn)行總匯統(tǒng)計(jì)分析。驗(yàn)證記錄內(nèi)容填寫不全，缺少原始性，如驗(yàn)證實(shí)施時間、操作過程記錄、相應(yīng)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)等。驗(yàn)證過程發(fā)生偏差時，無偏差處理的相關(guān)補(bǔ)充說明和記錄。驗(yàn)證實(shí)施時未嚴(yán)格按照驗(yàn)證方案的內(nèi)容進(jìn)行，且未進(jìn)行變更說明。2023/7/2274驗(yàn)證檢查中常見的問題及缺陷（3）空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證方案制定內(nèi)容不完善，缺少參數(shù)監(jiān)測示意圖?？諝鈨艋到y(tǒng)驗(yàn)證無企業(yè)詳細(xì)的環(huán)境監(jiān)控記錄，沒有確定合適的警戒限和行動限，無詳細(xì)的空調(diào)系統(tǒng)監(jiān)控圖；