乙型肝炎病毒耐藥及其管理共識-219課件

乙型肝炎病毒耐藥及其管理耐藥的危害耐藥的預防和管理是提高療效、縮短療程、改善預后和減少醫(yī)療成本的重要措施導致疾病進一步進展耐藥發(fā)生肝功能失代償和肝細胞癌

(HCC)風險較高增加后續(xù)治療的難度，提高長期醫(yī)療成本背景我國、亞太、歐洲和美國肝病學會先后對慢性乙型肝炎診治指南或共識進行了更新，對NAs耐藥的預防和管理提出了新的認識和建議乙型肝炎病毒耐藥專家委員會.乙型肝炎病毒耐藥專家共識[J].中華實驗和臨床感染病雜志(電子版)，2008,2(1):90-98.乙型肝炎病毒耐藥專家委員會.乙型肝炎病毒耐藥專家共識:2009年更新[J].中華實驗和臨床感染病雜志(電子版),2009,3(1):72-79.《中國病毒病雜志》《中華傳染病雜志》《肝臟》《臨床肝膽病雜志》《中華肝臟病雜志》《中華實驗和臨床感染病雜志(電子版)》《中國肝臟病雜志(電子版)》《InfectionInternational(electronicedition)》《實用內科雜志》《實用肝臟病雜志》《傳染病信息》《中國預防醫(yī)學雜志》《中國病原生物學雜志》共識的主要內容核苷

(酸)類似物耐藥現(xiàn)狀及其危害1核苷

(酸)類似物耐藥的相關定義2核苷

(酸)類似物耐藥機制及影響因素3耐藥突變與S基因突變4耐藥模式

(通路)5耐藥的預防10耐藥管理9耐藥的評估8耐藥的臨床表現(xiàn)7多藥耐藥6核苷

(酸)類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1核苷

(酸)類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1核苷

(酸)類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1核苷

(酸)類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1核苷

(酸)類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1核苷

(酸)類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1核苷

(酸)類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1核苷

(酸)類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1核苷

(酸)類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1核苷

(酸)類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1核苷

(酸)類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1核苷

(酸)類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1核苷

(酸)類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1核苷

(酸)類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1核苷

(酸)類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1核苷

(酸)類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1核苷

(酸)類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1核苷

(酸)類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1核苷(酸)類似物耐藥的相關定義原發(fā)耐藥突變

(primarydrugresistancemutation)原發(fā)無應答(primarynon-response)病毒學突破(virologicalbreakthrough)繼發(fā)耐藥突變

(secondarydrugresistancemutation)或補償性耐藥突變(compensatorydrugresistancemutation)部分病毒學應答

(partialvirologicalresponse)生化學突破(biochemicalbreakthrough)基因型耐藥

(genotypicresistance)完全病毒學應答

(completevirologicalresponse)病毒學反彈(virologicalrebound)表型耐藥(phenotypicresistance)生化學應答

(biochemicalresponse)肝炎復燃(hepatitisflare)交叉耐藥(crossresistance)原發(fā)無應答(primarynon-response)病毒學突破(virologicalbreakthrough)多藥耐藥(multidrugresistance)部分病毒學應答

(partialvirologicalresponse)生化學突破(biochemicalbreakthrough)核苷(酸)類似物耐藥的相關定義2耐藥突變與S基因突變產(chǎn)生的影響莊輝，

翁心華.核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理HBsAg結構改變HBsAg分泌異常潛在致癌性HBVDNA聚合酶基因-乙肝表面抗原基因重疊帶來三方面影響preS2Pol(+)(-)DR1DR2POL1621230983328503174157preS1SXPreCore24521816183813761903耐藥突變與S基因突變4S基因的截短變異具有潛在的致癌性WarnerN，LorcarniniS.TheantiviraldrugselectedhepatitisBvirusrtA181T/sW172*mutanbthasadominantnegativesecretiondefectandaltersthetypicalproviralrebound[J].Hepatology,2008,48(1):88-98.LaiMW,YehCT.TheoncogenicpotentialofhepatitisBvirusrtA181T[J].AntivirTher,2008,13(7):875-87LaiMW,HuangSF,HsuCW,etal.IdentificationofnonsensemutationsinhepatitisBvirusSgeneinpatientswithhepatiocellullarcarcinomadevelopedafterlamivudinetherapy[J].AntivirTher,2009,14(2):249-261.潛在致癌性，可能加速HCC的發(fā)展耐藥突變與S基因突變4耐藥模式及交叉耐藥野生株LAMLdTETVADVTDFL-核苷類(LMV/LdT)無環(huán)磷酸鹽類(ADV)共享模式(LMV,LdT,ADV)雙重模式(ADV,TFV)環(huán)戊烷/烯類(ETV)rtM204I/VrtN236TrtA181T/VrtA181T/V+rtN236TrtL180M+rtM204V/I±rtI169±rtT184±rtS202±rtM250敏感中度敏感耐藥中度敏感/耐藥耐藥模式（通路）5耐藥的臨床表現(xiàn)依從性差和/或病毒耐藥病毒學突破90%的患者發(fā)生生化學突破病毒學反彈，肝炎發(fā)作肝臟功能失代償、急性肝衰竭、甚至死亡可檢測到基因型耐藥和表型耐藥挽救治療莊輝，

翁心華.核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理耐藥的臨床表現(xiàn)7耐藥的監(jiān)測和耐藥基因的檢測莊輝，

翁心華.核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理HBVDNA監(jiān)測和隨訪耐藥基因相關檢測方法基因檢測方法特點PCR產(chǎn)物直接測序法靈敏度低，最低檢測限為20%PCR產(chǎn)物克隆測序法其靈敏度較高，但操作相對較復雜，費用較高限制性片段長度多態(tài)性技術

(RFLP)靈敏度高，最低檢測限為5%線性探針反向雜交法

(INNO-LiPA)靈敏度高，最低檢測限為5%耐藥的評估8原發(fā)無應答的耐藥管理1.LokAS,McMahonBJ.ChronichepatitisB:update2009[J].Hepatology,2009,50(3):661-6629依從性是首先要檢查的原因HBV測序針對性早期更換更有效的藥物確認依從性良好鑒定可能存在的耐藥突變ADV初治患者原發(fā)無應答ETV、LAM、LdT初治患者原發(fā)無應答優(yōu)先推薦用ETV或TDF，或加用LAM或LdT選擇加用ADV，也可換用或加用TDF針對性早期更換更有效的藥物原發(fā)無應答(primarynon-response)——在依從性良好的情況下，用NAs治療3個月(12周)時，HBVDNA下降小于1logIU/ml1耐藥管理9低基因屏障藥物部分應答的耐藥管理1.LokAS,McMahonBJ.ChronichepatitisB:update2009[J].Hepatology,2009,50(3):661-662.9部分病毒學應答(partialvirologicalresponse)——指在依從性良好的情況下，治療至6個月

(24周)時，仍能檢測到HBVDNA，但下降大于1logIU/ml1LAM、LdT治療24周部分應答者ADV治療48周部分應答者檢查患者依從性加用ADV，或換用TDF換用更強效的藥物(優(yōu)先選擇無交叉耐藥者)或加用另外1個無交叉耐藥的NAs聯(lián)合治療后，如不能迅速使HBVDNA降到不可測水平以下，發(fā)生耐藥的風險仍然較大低基因屏障藥物耐藥管理9高基因屏障藥物部分應答的耐藥管理ZoutendijkR,ReijndersJG,BrownA,etal.EntecavirtreatmentforchronichepatitisB:adaptationisnotneededforthemajorityofna?vepatientswithapartialvirologicalresponse.Hepatology.2011Aug;54(2):443-51.9累計病毒學應答率

(%)024487296120144020406080100周HBeAg(+)HBeAg(–)P<0.001HBeAg(+)HBeAg(–)8615770632881731118040無應答患者:隨訪患者數(shù):2432261751421067849在48周時獲得部分應答的患者中有81%在后續(xù)治療中達到病毒學應答99%90%89%53%一項針對ETV治療慢性乙型肝炎長期療效的研究顯示，無論48周應答如何，絕大多數(shù)接受ETV治療的患者都在后續(xù)治療中達到病毒學應答耐藥管理9高基因屏障藥物部分應答的耐藥管理莊輝，

翁心華.核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理9ETV治療48周時出現(xiàn)部分病毒學應答的處理尚存在爭議，可根據(jù)患者的基線HBVDNA水平、治療48周的HBVDNA水平和治療期間的HBVDNA動態(tài)變化綜合考慮對于少數(shù)依從性良好，但病毒載量達到平臺期的患者，優(yōu)先考慮加用另外一種藥物(ADV或TDF)治療時間（周）對于大多數(shù)HBVDNA持續(xù)下降者，可繼續(xù)使用原藥，隨治療時間延長，仍能獲得病毒學應答，且耐藥率很低耐藥管理9抗病毒耐藥的挽救治療莊輝，

翁心華.核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理耐藥導致病毒學突破的挽救治療耐藥類型有條件者，優(yōu)選也可選擇LAM或LdT加或換用TDF加用ADV換用ETV（不優(yōu)選）ADV加或換用ETV換用TDF+恩曲他濱加用LAM，或LdT(如LAM經(jīng)治，不優(yōu)選)換用TDF(因有部分交叉耐藥，不優(yōu)選)ETV加或換用TDF加用ADVTDF加或換用ETV加或換用LAM或LdT(如未用過LAM)雖然挽救治療可較好抑制耐藥株的復制，但也有增加多藥耐藥的風險。在初始治療藥物選擇時，應盡量選擇高效、低耐藥的NAs耐藥管理9多藥耐藥的管理LocarniniS.Primaryresistance,multidrugresistanceandcross-resistancepathwaysinHBVasaconsequenceoftreatmentfailure[J].HepatolInt,2008,2(2):147-151.一旦發(fā)生多藥耐藥，治療將十分棘手因此，耐藥管理的關鍵在于預防初始治療選擇高效、低耐藥的NAs對預防耐藥至關重要聯(lián)合使用NAs治療，優(yōu)先選擇ETV聯(lián)合TDF（中國尚未上市）多藥耐藥的治療多藥耐藥

(multidrugresistance)——不同的耐藥突變共存于同一病毒株，使該毒株至少對2種無交叉耐藥譜且是不同類別的NAs耐藥1耐藥管理9預防耐藥

——熟悉患者既往治療史，加強患者依從性莊輝，

翁心華.核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理仔細了解患者既往治療史加強患者對疾病的認識和依從性教育重視對依從性差并具有耐藥高風險患者的治療和管理策略耐藥的預防10預防耐藥

——強調初始治療的選擇莊輝，

翁心華.核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理初始選用強效、低耐藥藥物單藥長期治療中國２０１0慢性乙型肝炎防治指南——如條件允許，初始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物

不推薦初始聯(lián)合治療作為一線治療目前對于中、低效NAs初始聯(lián)合治療是否優(yōu)于單個高效低耐藥物治療，尚無充分的循證醫(yī)學證據(jù)證實目前初始聯(lián)合治療在歐洲和美國肝病學會制訂的慢性乙型肝炎診治指南中，不推薦作為一線治療方案耐藥的預防10預防耐藥

——避免低耐藥基因屏障藥物單藥序貫莊輝，

翁心華.核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理低耐藥基因屏障藥物單藥序貫治療的弊端低基因屏障單藥序貫治療的情況增加多藥耐藥和交叉耐藥的風險對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應答的患者

(如ALT正常、高病毒載量、HBeAg陽性的免疫耐受期患者