甾體激素生產(chǎn)工藝教學課件

第8章甾體激素生產(chǎn)工藝第一節(jié)概述氫化可的松(Hydrocortisone)化學名11B,17,21-三羥基孕甾-4烯3,20二酮氫化可的松又稱皮質(zhì)醇。主要藥理作用能影響糖代謝,并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗過敏作用,臨床用途廣泛,主要用于腎上腺皮質(zhì)功能不足,自身免疫性疾病(如腎病性慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎),變態(tài)反應性疾病(如支氣管哮喘、藥物性皮炎),以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病,也用于某些嚴重感染所致的高熱綜合治療副作用:對充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用;對重癥高血壓、精神病、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松癥忌用。氫化可的松作為天然皮質(zhì)激素,療效確切,在臨床上一直不減其重要作用。第二節(jié)合成路線及其選擇全合成需要30多步化學反應,工藝工程復雜,總收率太低,無工業(yè)化生產(chǎn)價值。目前國內(nèi)外制備氫化可的松都采用半合成方法甾體藥物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如從薯芋科植物得到薯芋皂素,從劍麻中得到劍麻皂素,從龍舌竺中得到番麻皂素,從油脂廢氣物中獲得豆甾醇和β一谷甾醇,從羊毛脂中得到膽甾醇。這些都可以作為合成甾體藥物半合成原料。60%的甾體藥物的生產(chǎn)原料是薯芋皂素,近年來,由于薯芋皂素資源迅速減少,以及C一17邊鏈微生物氧化降解成功,國外以豆甾醇、β一谷甾醇作原料的比例已上升8-2薯芋皂素8-3劍麻皂素8-4番麻皂素5豆留醇8-6阝-谷甾醉87膽醇薯芋皂素立體構(gòu)型與氫化可的松的一致,A環(huán)帶有羥基,B環(huán)帶有雙鍵,易于轉(zhuǎn)化為Δ4-3酮的活性結(jié)構(gòu),合成工藝相當成熟。我國主要以薯芋皂素為半合成原料。劍麻皂素和番麻皂素的資源在我國也很豐富,但尚未得到充分利用比較薯芋皂素與氫化可的松的化學結(jié)構(gòu),可知必須去掉薯芋皂素中的E、F環(huán),而薯芋皂素經(jīng)開環(huán)裂解去掉E、F環(huán)后,可得到關(guān)鍵中間體一雙烯醇酮醋酸酯(8-8)。從8-8到氫化可的松,除將C-3羥基轉(zhuǎn)化為酮基,C-5,6雙鍵移到C-4,5位,還需引入三個特定的羥基。CHAc883-2CH,OHCOOH這些基團的轉(zhuǎn)化和引入,有的交易進如C-3位的羥基經(jīng)直接氧化可直接得到酮基同時還伴有△5雙鍵的轉(zhuǎn)位。C-21上有活潑氫,可通過鹵代之后再轉(zhuǎn)化為羥基;利用Δ16雙鍵存在,開經(jīng)過環(huán)氧化反應轉(zhuǎn)為C一17位羥基,并且由于甾環(huán)的立體效應使得C-17位羥基剛婦為α一構(gòu)型。最關(guān)鍵一步是C-11β-羥基的引入由于C-11位周圍沒有活性功能基團的影響,采用化學法很困難。應