CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整培訓(xùn)課件

CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整2CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整ICU中最常用的CRRT方法持續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)(CVVH)

持續(xù)靜脈-靜脈血液透析(CVVHD)持續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)(CVVHDF)通過(guò)對(duì)流清除溶質(zhì)通過(guò)彌散梯度清除溶質(zhì)藥物清除依賴透析液和血液的流速通過(guò)對(duì)流和彌散梯度清除溶質(zhì)在超濾期間需要替代補(bǔ)充大量喪失的液體3CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整4CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整CRRT時(shí)的藥物清除

后稀釋?zhuān)?/p>

藥物清除率（ml/min）=超濾率（ml/min）×(1-蛋白結(jié)合率)前稀釋?zhuān)核幬锴宄剩╩l/min）=超濾率×(1-蛋白結(jié)合率)×血流量/血流量＋置換液流量5CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整在重癥病人中因?yàn)槎喾N因素的綜合作用，使藥物的藥代動(dòng)力學(xué)變得十分復(fù)雜這些因素包括：藥物因素病人因素

CRRT機(jī)械因素

CRRT對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響因素6CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整CRRT時(shí)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響因素一、藥物因素抗生素的組織滲透與結(jié)合力抗生素的蛋白結(jié)合力藥物進(jìn)入體內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合游離分子量增大分子量不變不易被CRRT清除更易被CRRT清除抗生素滲入組織并與組織結(jié)合分布容積增大CRRT對(duì)其清除降低7CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整常見(jiàn)幾種抗真菌藥物分子量和血漿蛋白結(jié)合率

藥物分子量半衰期血漿蛋白結(jié)合率氟康唑306.2830h11.5%伊曲康唑705.6433h99.8%伏立康唑349.306h58.0%卡泊芬凈1213.4227h97.0% 米卡芬靜126614h99%8CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整Molecularweightofsomeantimicrobialagents9CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整Sievingcoefficientsofsomeantimicrobialagents10CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整二、病人因素分布容積增大藥物半衰期延長(zhǎng)改變?cè)S多抗生素的蛋白結(jié)合力膿毒癥CRRT時(shí)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響因素11CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整三、CRRT機(jī)械因素血液和透析液的流速增加血液或透析液流速可以改變跨膜壓和增加藥物清除率透析液的濃度透析液的濃度也可影響血液濾過(guò)中的藥物清除透析膜孔的大小膜孔大小與藥物清除程度直接相關(guān)（孔膜大小常以篩系數(shù)表達(dá)）與常規(guī)過(guò)濾不同，生物合成膜的孔徑較大，能夠清除分子量較大的藥物CRRT時(shí)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響因素12CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整13CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整成人危重患者接受持續(xù)腎臟替代療法時(shí)的抗生素使用劑量RobinL.Trotman,etal.AntibioticDosinginCriticallyIllAdultPatientsReceivingContinuousRenalReplacementTherapy.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:1159–66.14CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整15CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整研究方法通過(guò)全面回顧Medline文獻(xiàn)，制定成人危重患者接受CRRT時(shí)常用抗生素的推薦劑量對(duì)于無(wú)相關(guān)發(fā)表文獻(xiàn)可查的藥物，則采用已知的化學(xué)特性和其他臨床資料（如分子量、蛋白結(jié)合力以及通過(guò)間歇性血透而去除）作出劑量推薦16CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整劑量推薦的目的維持藥物濃度在目標(biāo)MIC之上根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)（時(shí)間依賴或濃度依賴）制定理想的給藥間隔最大程度地降低因高濃度帶來(lái)的毒性17CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整針對(duì)耐藥革蘭陽(yáng)性菌的抗生素

——萬(wàn)古霉素

萬(wàn)古霉素的半衰期在腎功能不全患者中明顯延長(zhǎng)半衰期延長(zhǎng)，到達(dá)穩(wěn)態(tài)的時(shí)間也可能較長(zhǎng)藥物原藥排泄率(E%)為79±11,腎功能不全時(shí)就會(huì)有藥物蓄積的潛在可能,須調(diào)整藥物的給藥方案內(nèi)生肌酐清除率(CLcr)是擬訂給藥方案的依據(jù)18CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整萬(wàn)古霉素正常人血漿t1/2為5～11小時(shí),腎功能不全者可延長(zhǎng)至2～9天對(duì)正常腎功能者通常12小時(shí)給藥1次輕度腎功能不全(CLcr值為40～80ml/min)者72小時(shí)給藥一次中度腎功能不全(CLcr>10ml/min)和重度腎功能不全(CLcr<10ml/min)延長(zhǎng)至240小時(shí)萬(wàn)古霉素口服不吸收,由糞便排出,無(wú)須調(diào)整劑量19CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整CLcr=(140-年齡)×體重/血肌酐濃度(umol/L)×0.81血肌酐濃度1mg/dl×88.4≈uLmol/L[4]正常人肌酐清除率男性約為120ml/min,女性約為105ml/min20CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整MaderzoEG提出DREM

(doseinginrenopathybyeasy-to-usemultipliers)的簡(jiǎn)易算式

藥物調(diào)整劑量=CLcr/CLcr(正常值以100計(jì))×正常劑量或調(diào)整給藥間隔時(shí)間為100/CLcr(病人)×通常間隔時(shí)間21CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整例某一患者,年齡60歲,體重50kg,血肌酐濃度為200Lmol/L,萬(wàn)古霉素滴注時(shí)劑量為1～2克/日,問(wèn)該腎功能受損患者宜如何調(diào)整劑量?22CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整CLcr(ml/min)=(140-60)×50/200×0.81≈25ml/min萬(wàn)古霉素日劑量為1～2g,則按式調(diào)整為0.25～0.5g/日或給藥間隔時(shí)間延長(zhǎng)4倍(48小時(shí)給藥0.5～1g)23CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整CRRT時(shí)萬(wàn)古霉素劑量調(diào)整萬(wàn)古霉素的蛋白結(jié)合率為55%CRRT卻可以有效將其去除萬(wàn)古霉素的負(fù)荷劑量為15~20mg/kg萬(wàn)古霉素的維持劑量：CVVH治療CVVHD或CVVHDF治療500mgq24h~1500mgq48h1~1.5gq24h建議通過(guò)檢測(cè)血漿中萬(wàn)古霉素濃度，并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整藥物劑量以獲得理想的谷濃度24CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整針對(duì)耐藥革蘭陽(yáng)性菌的抗生素

——萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素的理想谷濃度：5~10mg/L10~15mg/L15~20mg/L適用于藥物滲透理想的部位發(fā)生的感染，如：皮膚軟組織感染或無(wú)并發(fā)癥的菌血癥適用于依賴藥物的被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入的體內(nèi)無(wú)血管部位的感染，如：骨髓炎、心內(nèi)膜炎或腦膜炎指南推薦應(yīng)用于治療醫(yī)療相關(guān)性肺炎（HAP）25CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整

代謝：?jiǎn)徇h(huán)的氧化氨基乙氧基乙酸代謝物（A）羥乙基氨基乙酸代謝物（B）排泄：

非腎臟清除率約占利奈唑胺總清除率的65％（肝臟50％）腎排泄：30％的藥物以利奈唑胺的形式40％以代謝產(chǎn)物B的形式10％以代謝產(chǎn)物A的形式

腎臟清除率低，提示有腎小管網(wǎng)的重吸收糞便中無(wú)利奈唑胺

.斯沃說(shuō)明書(shū)。針對(duì)耐藥革蘭陽(yáng)性菌的抗生素

——Linezolid（利奈唑胺）26CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整腎功能不全：

原形藥物利奈唑胺的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不發(fā)生改變二種主要代謝產(chǎn)物有蓄積且蓄積隨腎功能不全的嚴(yán)重程度增加而增加透析：

利奈唑胺及其兩種代謝產(chǎn)物都可通過(guò)透析清除3小時(shí)的透析期內(nèi)，約30％的藥物劑量可清除利奈唑胺.斯沃說(shuō)明書(shū)。27CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整接受任何模式CVVH的病人，利奈唑胺都不需要調(diào)整劑量這類(lèi)病人體內(nèi)的無(wú)活性利奈唑胺代謝產(chǎn)物分布和作用尚不清楚接受CRRT的病人，若需延長(zhǎng)利奈唑胺的使用需注意其對(duì)造血及神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)針對(duì)耐藥革蘭陽(yáng)性菌的抗生素

——Linezolid（利奈唑胺）28CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整無(wú)/有CRRT時(shí)的利奈唑胺血藥濃度血藥濃度時(shí)間/h(mg/L)病人1病人2CRRT無(wú)CRRT病人3病人4王雪，西安醫(yī)科大學(xué)一附院ICU29CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整碳青霉烯類(lèi)亞胺培南亞胺培南經(jīng)腎臟刷狀緣細(xì)胞膜上的脫氫肽酶-I代謝，而西司他丁可以抑制此酶的作用當(dāng)亞胺培南與西司他丁以固定劑量（泰能）聯(lián)合使用，70%的亞胺培南以原形從尿中排出在腎功能正常者中，兩者的藥代動(dòng)力學(xué)特征相似；但腎功能不全時(shí)，兩藥都會(huì)有蓄積

30CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整碳青霉烯類(lèi)亞胺培南CRRT時(shí)為了維持亞胺培南的谷濃度在2mg/L左右，推薦的劑量為500mgq8h

在亞胺培南相對(duì)耐藥（MIC，≥4mg/L）的病例中，可能需要的劑量更高（500mgq6h）西司他丁在肝功能不全的病人中也會(huì)發(fā)生蓄積縮短給藥間隔時(shí)需注意避免因西司他丁蓄積而引起的不良反應(yīng)31CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整亞胺培南不同滴注方式時(shí)的PK/PD，曲線下面積最大的是0.5gq8h*ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,June2005,p.2421–242832CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整絕大多數(shù)情況，CRRT時(shí)亞胺培南的劑量是足夠的

當(dāng)細(xì)菌的MIC值高于8時(shí)，需考慮增加亞胺培南的劑量*ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,June2005,p.2421–242833CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整*泰能說(shuō)明書(shū)34CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整碳青霉烯類(lèi)美羅培南美羅培南沒(méi)有脫氫肽酶-I抑制劑無(wú)論CRRT的模式如何，美羅培南1gq12h的劑量能夠提供合適的谷濃度（4mg/L）如果微生物對(duì)美羅培南高度敏感，500mgq12h的較低劑量也適用35CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整β內(nèi)酰胺類(lèi)——β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑哌拉西林-他唑巴坦哌拉西林能被所有的CRRT方法清除在接受CRRT治療時(shí)，他唑巴坦的蓄積濃度和哌拉西林的濃度相關(guān)——哌拉西林選擇最佳劑量時(shí)需要考慮其限制因素對(duì)于目前市場(chǎng)上的三種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑（氨芐西林-舒巴坦、替卡西林-克拉維酸和哌拉西林-他唑巴坦）僅哌拉西林-他唑巴坦在接受CRRT的病人中有充分的臨床資料36CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整β內(nèi)酰胺類(lèi)——β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑哌拉西林-他唑巴坦接受CRRT治療的病人，哌拉西林-他唑巴坦2g/0.25gq6h的劑量提供的谷濃度對(duì)多數(shù)敏感菌在絕大多數(shù)給藥間歇中都能超過(guò)MIC37CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整β內(nèi)酰胺類(lèi)——β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑哌拉西林-他唑巴坦對(duì)于接受CVVHD或CVVHDF的病人，在治療相對(duì)耐藥菌（如銅綠假單胞菌）時(shí)，可考慮增加劑量至3g/0.375g

對(duì)于接受CVVH治療無(wú)殘余腎功能的病人，在延長(zhǎng)哌拉西林-他唑巴坦的治療時(shí)，他唑巴坦是否蓄積及其毒性尚不明確在上述患者中，建議單獨(dú)改變哌拉西林的劑量以避免他唑巴坦蓄積引起的潛在毒性38CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整β內(nèi)酰胺類(lèi)——頭孢菌素和氨曲南頭孢唑林、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢吡肟和氨曲南均經(jīng)腎臟排泄，因而在腎功能不全患者中有蓄積藥物清除率與腎功能成比例關(guān)系對(duì)于接受間歇性血液透析的病人需要延長(zhǎng)給藥間歇39CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整β內(nèi)酰胺類(lèi)——頭孢菌素和氨曲南頭孢唑林、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢吡肟和氨曲南CRRT對(duì)大多數(shù)藥物的清除率較好對(duì)于接受CRRT治療的病人，需要增加給藥次數(shù)來(lái)保證足夠的治療濃度40CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整目前還沒(méi)有關(guān)于頭孢唑啉、頭孢噻肟或氨曲南在CRRT中的研究關(guān)于上述藥物，它們的藥代動(dòng)力學(xué)和分子特征很相似，因此推薦劑量可以參考其他頭孢菌素β內(nèi)酰胺類(lèi)——頭孢菌素42CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整氟喹諾酮類(lèi)ICU病人因氟喹諾酮在體內(nèi)的分布發(fā)生變化，清除率也減少，使優(yōu)化劑量變得很難做到CRRT的應(yīng)用使藥物劑量難以掌握許多研究證實(shí)，CRRT對(duì)氟喹諾酮的清除很少43CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整氟喹諾酮類(lèi)——環(huán)丙沙星藥物說(shuō)明書(shū)推薦在肌酐清除率≤30mL/min的患者，環(huán)丙沙星的劑量為400mgq.d.接受CRRT治療的危重患者中，600~800mgq.d.的劑量更佳如果僅使用環(huán)丙沙星抗革蘭陰性菌，特別是銅綠假單胞菌，需增大環(huán)丙沙星的劑量許多證據(jù)表明，對(duì)于接受CAVHD治療的重癥病人，藥物說(shuō)明書(shū)提供的環(huán)丙沙星推薦劑量有時(shí)不能達(dá)到目標(biāo)AUC:MIC值44CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整氨基糖苷類(lèi)預(yù)估氨基糖苷類(lèi)劑量的兩個(gè)重要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：分布容積清除率——分布容積用以預(yù)估給藥劑量——藥物清除率用以預(yù)估給藥間隔45CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整氨基糖苷類(lèi)分布容積對(duì)藥物劑量的影響病人因素CRRT機(jī)械因素重癥病人CRRT分布容積顯著增大分布容積增大首次負(fù)荷劑量后藥物濃度低于治療所需濃度CRRT機(jī)械因素的影響在這個(gè)機(jī)制中是可控的控制CRRT機(jī)械因素產(chǎn)生的變量恒定，氨基糖苷類(lèi)的清除也趨向穩(wěn)定46CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整目前的血濾器去除氨基糖苷類(lèi)藥物的速率：相當(dāng)于當(dāng)肌酐清除率為10-40ml/min時(shí)的清除率相當(dāng)于氨基糖苷類(lèi)半衰期為6-20h典型的用藥間隔為半衰期的3倍，即：18-60h實(shí)際上多數(shù)接受CRRT治療的病人，所以給藥間隔可以為24h、36h和48h氨基糖苷類(lèi)清除率對(duì)給藥間隔的影響47CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整氨基糖苷類(lèi)氨基糖苷類(lèi)革蘭陽(yáng)性菌增效，劑量革蘭陰性菌感染負(fù)荷劑量維持劑量慶大霉素1mg/kgq24-36h3mg/kg2mg/kgq24-48h妥布霉素不適用3mg/kg2mg/kgq24-48h阿米卡星不適用10mg/kg7.5mg/kgq24-48h48CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整氟康唑80%的氟康唑以原形經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全患者可發(fā)生蓄積CVVHD和CVVHDF對(duì)氟康唑的清除良好，相當(dāng)于甚至超過(guò)腎功能正常者隨著對(duì)唑類(lèi)耐藥念珠菌的出現(xiàn)，建議采用常規(guī)的藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)抗真菌藥物的選擇和使用49CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整氟康唑氟康唑的經(jīng)驗(yàn)性治療劑量為：如果病原體不是克魯念珠菌或光滑念珠菌，且氟康唑MIC≤8mg/LCVVHD或CVVHDF：800mgq24hCVVH：400mgq24hCVVHD或CVVHDF：400mgq24hCVVH：200mgq24h50CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整伊曲康唑和伏立康唑有口服和針劑兩種劑型伊曲康唑和伏立康唑的靜脈制劑中有環(huán)糊精環(huán)糊精經(jīng)腎臟清除，當(dāng)腎功能不全時(shí)會(huì)發(fā)生蓄積環(huán)糊精在體內(nèi)蓄積的臨床意義目前尚不清楚伊曲康唑和伏立康唑51CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整對(duì)于肌酐清除率<30ml/min的病人不建議靜脈使用伊曲康唑?qū)τ诩◆宄?lt;50ml/min的病人不建議靜脈使用伏立康唑?qū)τ诓捎萌魏文Ｊ降哪I臟替代療法的病人都不建議靜脈使用伊曲康唑或伏立康唑伊曲康唑和伏立康唑52CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整盡管對(duì)于接受CRRT治療的病人，使用三唑類(lèi)藥物的資料很少，但是使用口服劑型是可行的根據(jù)伊曲康唑和伏立康唑的藥代動(dòng)力學(xué)資料，對(duì)于接受CRRT的病人不需要減少伊曲康唑或者伏立康唑的口服劑量伊曲康唑和伏立康唑53CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整兩性霉素B是大分子，當(dāng)兩性霉素B與脂肪組織結(jié)合時(shí)，產(chǎn)物的分子量更大兩性霉素B能迅速而廣泛地分布于組織中接受CRRT治療的病人，不需要調(diào)整兩性霉素B的劑量抗真菌藥物——兩性霉素B54CRRT時(shí)抗生素劑量調(diào)整藥物劑量，腎臟替代治療的類(lèi)型