阿帕替尼在晚期肝癌中的應(yīng)用課件

阿帕替尼在晚期肝癌病人中的應(yīng)用恒瑞艾坦學(xué)術(shù)專員2020/11/41Contents目錄01HCC信號通路研究進(jìn)展02抗血管生成治療在肝癌診治中的應(yīng)用及肝癌靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展03阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索04阿帕替尼治療HCC臨床病例042020/11/42HCC相關(guān)信號通路沈藝南，等。肝細(xì)胞癌相關(guān)分子靶向治療研究進(jìn)展。臨床肝膽病雜志，2015；31（1）：130-32020/11/43HCC與血管發(fā)生在HCC中,許多促血管生成因子過度分泌，包括：血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)血小板衍生生長因子(PDGF)胎盤生長因子轉(zhuǎn)化生長因子α與β基本的成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)表皮生長因子(EGF)肝細(xì)胞生長因子血管生成素白介素(IL)-4,IL-8SemelaD,DufourJ-F.JHepatol2004;41:864–802020/11/44VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006)VEGFR2在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。VEGFR1VEGFR3VEGFR2VEGFR1

主要負(fù)責(zé)對單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。VEGFR3

主要與淋巴管的生成相關(guān)。2020/11/45VEGFR2在血管生成中起首要作用HolmesK,etal.CellSignal.2007;19(10):2003-12.VEGF與VEGFR2的胞外區(qū)特異性結(jié)合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多條下游信號通路，參與了內(nèi)皮細(xì)胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細(xì)胞存活。2020/11/46TACE術(shù)后殘余癌組織VEGF陽性細(xì)胞數(shù)顯著增加對照組TACE組VEGF陽性腫瘤細(xì)胞通過褐染鑒別WangB(1),XuH,GaoZQ,eral.Increasedexpressionofvascularendothelialgrowthfactorinhepatocellularcarcinomaaftertranscatheterarterialchemoembolization.ActaRadiol.2008Jun;49(5):523-9.2020/11/47TACE術(shù)后快速進(jìn)展患者VEGF-A水平顯著升高RapidgrowthofHCC(+)(n=25)RapidgrowthofHCC(-)(n=15)DifferencesofdatacausedbyTACE：VEGF-A(pg/mL)127.6pg/mL,vs.46.1pg/mL,p=0.057HsiehMY,LinZY,ChuangWL.SerialserumVEGF-A,angiopoietin-2,andendostatinmeasurementsincirrhoticpatientswithhepatocellularcarcinomatreatedbytranscatheterarterialchemoembolization.KaohsiungJMedSci.2011Aug;27(8):314-22.2020/11/48Contents目錄01HCC信號通路研究進(jìn)展02抗血管生成治療在肝癌診治中的應(yīng)用及肝癌靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展03阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索阿帕替尼治療HCC臨床病例042020/11/49抗VEGF/VEGFR的主要藥物概覽2020/11/410肝癌靶向藥物的研究進(jìn)展數(shù)據(jù)來源..2020/11/411奠定索拉非尼肝癌適應(yīng)癥的大型研究2020/11/412索拉非尼聯(lián)合TACE的探索：START研究Int.J.Cancer:132,2448-2458(2013)終點指標(biāo)安全性#和耐受性（主要）TTPPFSOSTACE次數(shù)有效率和疾病

穩(wěn)定率血清AFP變化第1次TACE后

第4-7天1周期：6周-8周TACE*阿霉素30-60mg索拉非尼

400mgBIDN=300TACE阿霉素30-60mg試驗設(shè)計入組標(biāo)準(zhǔn)肝癌患者無法切除HCCECOGPS0,1Child-Pughscore≤7多結(jié)節(jié)或單個結(jié)節(jié)>3cm最大腫瘤不超過10cm既往未接受TACE治療*選擇性對營養(yǎng)腫瘤的血管給予碘油乳劑（5-20mL）及阿霉素(30-60mg)化療，并利用可吸收微粒（明膠海綿）進(jìn)行栓塞；#安全性—根據(jù)NCICTCAEversion3.0進(jìn)行評估。TTP=至疾病進(jìn)展時間，PFS=無疾病進(jìn)展時間，OS=總生存期——單臂、探索性研究2020/11/413START中國患者亞組結(jié)果START研究中國患者亞組統(tǒng)計報告中位TTP：12.3個月中位OS：25.1個月2020/11/414TACE±索拉菲尼治療中期肝癌患者

一項多中心隊列研究中期肝癌患者ECOGps：0-1Child-PughclassA-B(≤7)主要評估TACE聯(lián)合索拉菲尼對比TACE的療效聯(lián)合治療組中皮膚不良反應(yīng)≥2級患者較單純TACE患者的OS中期肝細(xì)胞癌患者（N=606）TACE+索拉菲尼N=202TACEaloneN=404隨訪至疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)2015ASCOannualmeeting.Abstract4080.2020/11/41583例患者皮膚不良反應(yīng)≥2級定義為有效，經(jīng)過第二次傾向評分匹配mOS比較：TACE±索拉菲尼治療中期肝癌患者mOS比較：2015ASCOannualmeeting.Abstract4080.2020/11/416Contents目錄01HCC信號通路研究進(jìn)展02抗血管生成治療在肝癌診治中的應(yīng)用及肝癌靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展03阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索阿帕替尼治療HCC臨床病例042020/11/417阿帕替尼具有高效抗血管生成作用2020/11/418阿帕替尼體外對VEGFR-2激酶活性

產(chǎn)生高度、選擇性抑制1.Lietal.BMCCancer2010,10:5292.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.3.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9(1),327-337.4.HarrisPA,etal.JMedChem.2008,51(15),4632-4640.2020/11/419阿帕替尼臨床前研究結(jié)論阿帕替尼高度選擇性抑制劑VEGFR-2，避開其他血管靶向小分子抑制劑的脫靶效應(yīng)（如由于對c-KIT,FLT3抑制而產(chǎn)生的骨髓抑制）通過抗腫瘤新生血管發(fā)揮抗腫瘤作用口服給予大鼠后在肝臟、小腸、肺部分布較高；有效劑量下動物耐受性良好。2020/11/420阿帕替尼Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示阿帕替尼對肝，胃，肺，結(jié)直腸，食管等多種實體瘤均帶來治療獲益（第二周期評價）2020/11/421阿帕替尼晚期肝癌Ⅱ期臨床研究單臂、隨機、開放、多中心Ⅱ期臨床研究腫瘤藥物臨床研究Simon二階段設(shè)計法主要研究終點：疾病進(jìn)展時間（TTP）次要研究終點：總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活質(zhì)量評分（QoL），藥物的安全性無法或不愿意進(jìn)行手術(shù)和經(jīng)肝動脈介入治療未經(jīng)過系統(tǒng)化療和分子靶向治療Child-pugh肝功能評級：A級BCLC分期：B或C期ECOG評分0-2預(yù)計生存期≥12周（第一階段為36例，第二階段擴(kuò)大樣本至121例）R阿帕替尼850mg

qd（28天為1周期）（N=70）阿帕替尼750mg

qd（28天為1周期）（N=51）隨訪至疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)2020/11/422主要研究終點―mTTP(全分析集)疾病進(jìn)展時間（月）非頭對頭研究OrientalStudyApatinibPhaseII索拉非尼：mttp=2.8月阿帕替尼：mttp=4.21月/3.32月2020/11/423主要研究終點―mTTP(符合方案集)p=0.1470參考：ORIENTAL研究（東方人群）mTTP--索拉非尼vs.安慰劑=2.8月vs.1.4月850mg與750mg組無統(tǒng)計學(xué)差異2020/11/424次要研究終點―OS(全分析集)存活率總生存期（月）p=0.7671ApatinibPhaseIIOrientalStudy阿帕替尼：mOS=9.71月/9.82月索拉非尼：mOS=6.5月2020/11/425次要研究終點―OS(符合方案集)總生存期（月）p=0.9279參考：ORIENTAL研究（東方人群）mOS--索拉非尼vs.安慰劑=6.5月vs.4.2月存活率850mg與750mg組無統(tǒng)計學(xué)差異2020/11/426次要研究終點―ORR*、DCR**2020/11/427阿帕替尼肝癌Ⅱ期臨床研究

受到國際認(rèn)可

入選2014ASCO壁報highlightssession2020/11/428III期臨床研究正在開展中2020/11/429肝癌III期臨床研究進(jìn)行中隨機、雙盲、安慰劑平行對照、全國多中心主要入選標(biāo)準(zhǔn)

年齡≥18嚴(yán)格符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)病理學(xué)確診的HCC系統(tǒng)化療或索拉非尼等靶向治療失敗或不可耐受Child-Pugh肝功評級：A級和較好的B級（≤7分）；BCLC分期：B-C期ECOG評分0-1(N=360)隨機阿帕替尼750mg,P.O.,Q.D.安慰劑

P.O.,Q.D.隨訪至死亡(N=240)(N=120)主