中藥毒理學(xué)課件

第二講、中藥毒理學(xué)的基本概念及其特點(diǎn)毒理學(xué)的定義經(jīng)典定義：

毒理學(xué)(toxicology)是研究外源化學(xué)物(xenobiotics)對(duì)生物體(1ivingorganisms)損害作用(adverseeffects)的學(xué)科?，F(xiàn)代定義：

研究所有外源因素對(duì)生物系統(tǒng)(1ivingsystems)的損害作用、生物學(xué)機(jī)制(biologicmechanisms)、安全性評(píng)價(jià)(safetyevaluation)與危險(xiǎn)性分析(riskanalysis)的科學(xué)。

第二講、中藥毒理學(xué)的基本概念及其特點(diǎn)毒理學(xué)的定義1曾有的定義：毒理學(xué)研究毒物的性質(zhì)、效應(yīng)和檢測(cè)，治療中毒。毒理學(xué)是一門(mén)毒物對(duì)生物機(jī)體和生態(tài)系統(tǒng)引起有害作用實(shí)際和可能的危險(xiǎn)，研究這種有害作用與暴露的關(guān)系，作用機(jī)制，中毒的診斷、預(yù)防和治療的學(xué)科。毒理學(xué)是從生物醫(yī)學(xué)角度研究化學(xué)物質(zhì)對(duì)生物機(jī)體的損害作用及其機(jī)制的學(xué)科。曾有的定義：2毒物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)毒物代謝動(dòng)力學(xué)作用、作用機(jī)制吸收、分布、代謝、排泄毒物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)毒物代謝動(dòng)力學(xué)作用、作用機(jī)制吸收、分布、代謝、3毒理學(xué)定義演變的主要內(nèi)容：各種有害因素：化學(xué)因素：藥物(中藥)、農(nóng)藥、色素、食品添加劑等物理因素：如核素、微波等生物因素：河豚毒素、真菌毒素等生物體生物系統(tǒng)(人體)損害作用

安全性評(píng)價(jià)、危險(xiǎn)性分析毒理學(xué)定義演變的主要內(nèi)容：4外源化學(xué)物與內(nèi)源化學(xué)物外源化學(xué)物：是外界環(huán)境中存在，可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的作用的一些化學(xué)物質(zhì)---中藥及其成分內(nèi)源化學(xué)物：是機(jī)體內(nèi)原已存在和代謝過(guò)程中所形成的產(chǎn)物或中間產(chǎn)物。毒理學(xué)研究外源化學(xué)物和內(nèi)源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的有害作用外源化學(xué)物與內(nèi)源化學(xué)物外源化學(xué)物：是外界環(huán)境中存在，可能與機(jī)5因此，中藥毒理學(xué)的研究：包括中藥及其成分、中藥及其成分與體內(nèi)在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物或代謝過(guò)程的中間產(chǎn)物。這些也是中藥毒理學(xué)研究中探討毒性成分或機(jī)制時(shí)需要考慮的。因此，中藥毒理學(xué)的研究：包括中藥及其成分、中藥及其成分與體內(nèi)6毒性(toxicity)與毒效(Harmfuleffects)毒性：中藥或其成分引起有害作用的固有能力取決于中藥或其成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

毒效：中藥或其成分毒性在某些條件引起機(jī)體健康有害作用的表現(xiàn)，改變條件就可能影響效應(yīng)。毒性(toxicity)與毒效(Harmfuleffect7毒物所有的物質(zhì)都是毒物，不存在任何非毒物質(zhì)，劑量決定了一種物質(zhì)是毒物還是藥物。

----Paracelsus(1493～1541)

較低的劑量進(jìn)入機(jī)體后能引起疾病或危及生命的物質(zhì)

毒物所有的物質(zhì)都是毒物，不存在任何非毒物質(zhì)，劑量決定了8所有的中藥及其成分都可能是毒物!所有的中藥及其成分都可能是毒物!9中藥毒理學(xué)的范疇中藥毒理學(xué)作為毒理學(xué)的分支與交叉學(xué)科，其涉及范疇與毒理學(xué)相似。中藥毒理學(xué)的主要研究領(lǐng)域

描述毒理學(xué)(descriptivetoxicology)機(jī)制毒理學(xué)(mechanistictoxicology)管理毒理學(xué)(regulatorytoxicology)中藥毒理學(xué)的范疇中藥毒理學(xué)作為毒理學(xué)的分支與交叉學(xué)科，其涉及101、描述毒理學(xué)設(shè)計(jì)并進(jìn)行動(dòng)物毒性試驗(yàn)，為安全性評(píng)價(jià)和管理法規(guī)制定提供資料。為中藥的毒性作用機(jī)制提供重要線索1、描述毒理學(xué)112、機(jī)制毒理學(xué)研究中藥及其成分對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損害作用的細(xì)胞、生化和分子。機(jī)制毒理學(xué)研究資料主要用途：①證實(shí)與人類(lèi)直接相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中所觀察到的損害作用例如，根據(jù)對(duì)有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑(OPI)作用機(jī)制和OPI在不同動(dòng)物物種體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化差異的了解，預(yù)測(cè)OPI對(duì)嚙齒類(lèi)動(dòng)物和昆蟲(chóng)的相對(duì)毒性作用。

2、機(jī)制毒理學(xué)研究中藥及其成分對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損害作用的細(xì)胞、生化12②驗(yàn)證可能與人類(lèi)無(wú)關(guān)的發(fā)生于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的有害效應(yīng)

例如，人造甜味劑糖精大量飲食后，膀胱中也不可能達(dá)到致癌濃度。

膀胱癌②驗(yàn)證可能與人類(lèi)無(wú)關(guān)的發(fā)生于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的有害效應(yīng)大量飲食后，13③設(shè)計(jì)和生產(chǎn)較為安全的中藥方劑以及合理治療中毒和臨床疾病例如：沙利度胺(thalidomide)致畸胎1962年被禁用抑制血管生成基因表達(dá)抗腫瘤等④進(jìn)一步加深對(duì)基礎(chǔ)生理學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)的了解例如：河豚毒素等生物毒素的研究促進(jìn)了對(duì)神經(jīng)軸突膜離子梯度調(diào)節(jié)的了解

③設(shè)計(jì)和生產(chǎn)較為安全的中藥方劑以及合理治療中毒和臨床疾病14分子生物學(xué)和基因組學(xué)研究中新技術(shù)應(yīng)用，有助于探索對(duì)有毒中藥或中藥成分人和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的反應(yīng)差異，用于早期識(shí)別對(duì)環(huán)境因素易感的個(gè)體。例如：少數(shù)人缺乏對(duì)6-巰嘌呤的解毒能力，患有白血病的青少年常伴有同型遺傳性狀，他們對(duì)該藥標(biāo)準(zhǔn)治療劑量可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的中毒反應(yīng)。---預(yù)先采用遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)來(lái)篩檢易感個(gè)體---根據(jù)個(gè)體的遺傳性狀制定藥物治療方案分子生物學(xué)和基因組學(xué)研究中新技術(shù)應(yīng)用，有助于探索對(duì)有毒中藥或153、管理毒理學(xué)根據(jù)描述和機(jī)制毒理學(xué)的研究資料進(jìn)行科學(xué)決策，協(xié)助政府部門(mén)制定相關(guān)法規(guī)條例和管理措施并付諸實(shí)施．以確保中藥及其制劑等進(jìn)入市場(chǎng)足夠安全，達(dá)到保護(hù)人體健康的目的。

例如：決定一種藥品或其他化學(xué)物是否許可按規(guī)定的使用目的生產(chǎn)上市，以及生產(chǎn)銷(xiāo)售后是否存在一定的危險(xiǎn)性

藥品、食品和化妝品法，農(nóng)藥殺蟲(chóng)劑、殺真菌劑和滅鼠劑法，有害物質(zhì)控制法和環(huán)境資源保護(hù)法等大氣、職業(yè)環(huán)境和飲用水中化學(xué)物的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)

3、管理毒理學(xué)根據(jù)描述和機(jī)制毒理學(xué)的研究資料進(jìn)行科學(xué)決策，協(xié)16第三講中藥毒理學(xué)的研究?jī)?nèi)容

及方法一、中藥毒理學(xué)研究?jī)?nèi)容1、對(duì)已知中藥及其成分的毒理學(xué)評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性分析目的：評(píng)價(jià)某種中藥的毒性及其物質(zhì)基礎(chǔ)方法：借助于動(dòng)物模型(模擬人體暴露的條件)評(píng)價(jià)：利用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推到人

第三講中藥毒理學(xué)的研究?jī)?nèi)容

及方法一、中藥毒理學(xué)研究?jī)?nèi)容17表1-1實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)的篩選性評(píng)價(jià)試驗(yàn)●急性毒性試驗(yàn)局部毒性試驗(yàn)●致突變?cè)囼?yàn)●亞慢性毒性試驗(yàn)致畸試驗(yàn)和生殖毒性試驗(yàn)●慢性試驗(yàn)致癌試驗(yàn)●毒物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)●經(jīng)口●經(jīng)皮●吸入●其它途徑●體內(nèi)●體外表1-1實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)的篩選性評(píng)價(jià)試驗(yàn)●急性毒性試驗(yàn)●經(jīng)口18實(shí)驗(yàn)動(dòng)物能否顯示毒效應(yīng)，關(guān)鍵在于劑量。毒理學(xué)研究總是要以高劑量進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以充分顯示受試物的毒性，在此基礎(chǔ)上才能進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物能否顯示毒效應(yīng)，關(guān)鍵在于劑量。毒理學(xué)研究總是要以高劑19毒性B>A；安全性A>B圖1-2中藥毒性檢測(cè)和安全性評(píng)價(jià)人擬用劑量中藥B中藥A毒性作用100倍30倍毒性作用無(wú)毒性作用毒性B>A；安全性A>B人擬用劑量中藥B中藥A毒性作用100202、中藥毒性外推到人的方法：平行程序法(parallelogram)-降低不確定性觀察嚙齒類(lèi)動(dòng)物體內(nèi)外毒效應(yīng)觀察人細(xì)胞或組織體外對(duì)中藥的反應(yīng)比較嚙齒類(lèi)和人體外試驗(yàn)反應(yīng)與機(jī)制嚙齒類(lèi)體內(nèi)效應(yīng)外推到人2、中藥毒性外推到人的方法：平行程序法(parallelog213、臨床中藥致病的病因探索應(yīng)用流行病學(xué)方法3、臨床中藥致病的病因探索22臨床觀察，發(fā)現(xiàn)病例描述流行病學(xué)(分析分布形成假設(shè))分析流行病學(xué)(對(duì)比病例組與對(duì)照組、暴露無(wú)遺組與非暴露無(wú)遺組的差異，檢驗(yàn)病因假設(shè))毒理學(xué)研究(檢驗(yàn)病因假設(shè))實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)(通過(guò)干預(yù)，對(duì)照組與非干預(yù)組的差異，驗(yàn)證病因假設(shè))臨床觀察，發(fā)現(xiàn)病例描述流行病學(xué)(分析分布形成假設(shè))分析流行病234、中藥毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)5、中藥毒性作用機(jī)制6、傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論中關(guān)于毒性相關(guān)理論的闡述4、中藥毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)24二、中藥毒理學(xué)的研究方法1、體內(nèi)試驗(yàn)主要用于檢測(cè)一般毒性(急、慢毒)可嚴(yán)格控制接觸條件，測(cè)定多種類(lèi)型毒性作用多采用哺乳類(lèi)動(dòng)物，結(jié)果原則上可外推到人影響因素多，難以進(jìn)行代謝和機(jī)制研究2、體外試驗(yàn)游離器官、細(xì)胞、細(xì)胞器、生物模擬系統(tǒng)急性毒性作用初篩、機(jī)制和代謝深入研究缺乏整體毒物動(dòng)力學(xué)過(guò)程，難以研究慢性毒性二、中藥毒理學(xué)的研究方法1、體內(nèi)試驗(yàn)253、人體觀察通過(guò)中毒事故的處理治療，獲取資料不損害人體健康的受控試驗(yàn)(低、短、可逆)4、流行病學(xué)研究臨床應(yīng)用的中藥所出現(xiàn)的異常接觸條件真實(shí)，可獲得制訂和修訂應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)資料干擾因素多，測(cè)定毒效應(yīng)不深，生物標(biāo)志物缺乏毒性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性評(píng)定==體內(nèi)+體外+人體+流行病學(xué)3、人體觀察26三、中藥毒理學(xué)研究中的術(shù)語(yǔ)概念三、中藥毒理學(xué)研究中的術(shù)語(yǔ)概念27一、損害作用與非損害作用損害作用(adverseeffect)：是指影響機(jī)體行為的生物化學(xué)改變，功能紊亂或病理?yè)p害，或降低對(duì)外加應(yīng)激的反應(yīng)能力。(功能紊亂、損傷、疾病或死亡)非損害作用(non-adverseeffect)：機(jī)體發(fā)生的一切生物化學(xué)改變?cè)跈C(jī)體適應(yīng)代償能力范圍之內(nèi)，當(dāng)停止暴露后，機(jī)體對(duì)其它外界不利因素影響的易感性不增高。一、損害作用與非損害作用損害作用(adverseeffec28試驗(yàn)中觀察到的效應(yīng)，是否有害，依賴于該效應(yīng)的性質(zhì)。由專家判斷。

有機(jī)磷農(nóng)藥抑制膽堿酯酶(效應(yīng))肝重量可逆性增加(適應(yīng)反應(yīng))損害作用與非損害作用無(wú)絕對(duì)分界損害作用與非損害作用有相對(duì)性與發(fā)展性

(都是中藥在機(jī)體引起的作用，量變可到質(zhì)變，技術(shù)的進(jìn)步可進(jìn)一步幫助判斷)試驗(yàn)中觀察到的效應(yīng)，是否有害，依賴于該效應(yīng)的性質(zhì)。由專家判斷29二、毒效應(yīng)譜機(jī)體接觸中藥后，取決于中藥及其成分的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化，稱為毒效應(yīng)譜(spectrumoftoxiceffects)。1、機(jī)體對(duì)中藥的負(fù)荷增加(量及分布量)2、意義不明的生理、生化改變3、亞臨床改變4、臨床中毒損害作用(毒效應(yīng))5、甚至死亡(三致)二、毒效應(yīng)譜機(jī)體接觸中藥后，取決于中藥及其成分的性質(zhì)和劑量，30三、中藥毒性作用分類(lèi)1、速發(fā)或遲發(fā)性作用

immediatetoxiceffect：一次接觸后短時(shí)間內(nèi)所引起的即刻毒性作用。氰化鉀--吸收、分布快，作用直接--吸收緩慢或在作用前需經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化delayedtoxiceffect：一次或多次接觸后，經(jīng)一定時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。致癌性外源化學(xué)物，10~20年腫瘤三、中藥毒性作用分類(lèi)1、速發(fā)或遲發(fā)性作用312、局部或全身作用Localtoxiceffect：中藥在機(jī)體暴露部位直接造成的損害。

腐蝕性酸堿致皮膚損傷刺激性氣體致呼吸道損傷生半夏損傷粘膜systemictoxiceffect：中藥被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害。CO中毒、含馬兜鈴酸中藥有些物質(zhì)兩者兼有：四乙基鉛皮膚CNS或器官2、局部或全身作用323、可逆或不可逆作用Reversibleeffect：指停止接觸后可逐漸消失的毒性作用。

--一般情況下濃度低、時(shí)間短Irreversibleeffect：指停止接觸后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對(duì)機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。

--肝硬化、腫瘤是否可逆，很大程度上取決于受損組織的修復(fù)和再生能力。如肝臟與CNS3、可逆或不可逆作用334、超敏反應(yīng)(hyoersensitivity)：機(jī)體對(duì)中藥產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。Ⅰ~Ⅳ型致敏原—綠原酸？5、特異質(zhì)反應(yīng)(idosyncaraticreaction)：機(jī)體的一種遺傳性異常反應(yīng)。如體內(nèi)缺乏NADH高鐵血紅蛋白還原酶，對(duì)亞硝酸鹽異常敏感。超敏反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)取決于機(jī)體因素，群體中只有少數(shù)人有反應(yīng)。4、超敏反應(yīng)(hyoersensitivity)：機(jī)體對(duì)中藥34一種中藥的毒效應(yīng)涉及幾種類(lèi)型強(qiáng)酸引起的皮膚總局作用，是立即的，早期可逆。氯乙烯：低劑量長(zhǎng)期暴露致肝血管肉瘤一次高劑量致麻醉和肝毒性青霉素：間接作用全身毒性，可逆一種中藥的毒效應(yīng)涉及幾種類(lèi)型35四、選擇性毒性、靶器官和高危人群1、選擇性毒性：指物種之間毒效應(yīng)的差異。

毒性作用的普遍特點(diǎn)物種、個(gè)體內(nèi)(器官)、群體內(nèi)反映生物的多樣性和復(fù)雜性利：發(fā)現(xiàn)特異性藥物或中藥成分弊：毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果外推困難2、靶器官(targetorgan)：毒物直接發(fā)揮毒性作用的器官。出現(xiàn)毒性效應(yīng)的器官稱為效應(yīng)器官，可以是靶器官。如馬錢(qián)子堿：神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉四、選擇性毒性、靶器官和高危人群1、選擇性毒性：指物種之間36成為靶器官的可能：在體內(nèi)的解剖位置和功能，吸收和排泄器官；血液供應(yīng)；有特殊的攝入系統(tǒng)；代謝毒性的能力和活化∕解毒系統(tǒng)平衡；存在特殊的酶或生化途徑；毒性與特殊生物大分子結(jié)合；對(duì)損傷的修復(fù)能力；對(duì)特異性損傷的易感性。成為靶器官的可能：373、高危人群：易受中藥損害的那部分易感人群。特點(diǎn)：比正常人：早、重生物學(xué)基礎(chǔ)：年齡、性別、遺傳、營(yíng)養(yǎng)、疾病等(生理調(diào)節(jié)功能、平衡適應(yīng)反應(yīng)以及代償能力等與正常人不同，均有所降低)3、高危人群：易受中藥損害的那部分易感人群。38個(gè)體對(duì)潛在中藥危害的“危險(xiǎn)性譜”接觸有毒中藥發(fā)生接觸特定的時(shí)間個(gè)體對(duì)該中藥的易感性圖2-4高危人群和一般人群對(duì)有毒中藥的劑量-反應(yīng)關(guān)系高危人群正常人群劑量反應(yīng)率個(gè)體對(duì)潛在中藥危害的“危險(xiǎn)性譜”圖2-4高危人群和一般人群39五、生物學(xué)標(biāo)志(biomarker)目的：早期預(yù)防、早期診斷、早期治療生物學(xué)標(biāo)志：是指中藥及其成分通過(guò)生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對(duì)該中藥或其生物學(xué)后果的測(cè)定指標(biāo)，可分為暴露標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志。暴露生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofexposure)：是測(cè)定組織、體液或排泄物中吸收的中藥成分、其代謝物或內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于接觸中藥的信息。包括內(nèi)劑量和生物效應(yīng)劑量五、生物學(xué)標(biāo)志(biomarker)目的：早期預(yù)防、早期診斷40

暴露標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志暴露吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標(biāo)志圖2-5從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系如：中藥化學(xué)成分原型、代謝物、血紅蛋白加合物、DNA加合物等作用：反映機(jī)體生物材料中中藥成分或其代謝產(chǎn)物或與某些靶細(xì)胞或靶分子相互作用產(chǎn)物的含量。暴露標(biāo)志41應(yīng)用：當(dāng)暴露生物學(xué)標(biāo)志與外劑量相關(guān)或與毒作用效應(yīng)相關(guān)時(shí)，可評(píng)價(jià)暴露水平或建立生物閾限值。效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofeffect)：機(jī)體中可測(cè)出的生化、生理、行為或其他改變的指標(biāo)。包括：早期生物效應(yīng)(earlybiologicaleffect)結(jié)構(gòu)和∕或功能改變(alteredstructure∕function)疾病(disease)作用：提示與不同靶劑量的中藥及其成分或其代謝物有關(guān)的對(duì)健康有害效應(yīng)的信息。應(yīng)用：當(dāng)暴露生物學(xué)標(biāo)志與外劑量相關(guān)或與毒作用效應(yīng)相關(guān)時(shí)，可評(píng)42易感性標(biāo)志(biomarkerofsusceptbility)：是關(guān)于個(gè)體對(duì)中藥及其成分的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)接觸中藥及其成分產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。

如：中藥化學(xué)成分在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標(biāo)志物；

中藥作為應(yīng)激原時(shí)，機(jī)體神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的反應(yīng)及適應(yīng)性；作用：篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。易感性標(biāo)志(biomarkerofsusceptbili43生物學(xué)標(biāo)志可能成為評(píng)價(jià)中藥及其成分對(duì)人體健康狀況影響的有力工具。暴露標(biāo)志用于人群可定量確定個(gè)體的接觸水平；效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與中藥毒性提供聯(lián)系，可用于確定劑量—反應(yīng)關(guān)系，有助于在高劑量接觸下獲得的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料外推人群低劑量接觸的危險(xiǎn)性；易感性標(biāo)志可鑒定易感個(gè)體和易感人群，在危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性管理中予以充分的考慮。生物學(xué)標(biāo)志可能成為評(píng)價(jià)中藥及其成分對(duì)人體健康狀況影響的有力工44第四講中藥毒性的劑量和劑量—反應(yīng)關(guān)系一、劑量和接觸特征1、劑量(dose)：接觸劑量(exposuredose)：又稱外劑量(externaldose)，是指中藥與機(jī)體的接觸劑量，可以是單次接觸或某一濃度一定時(shí)間的接觸。吸收劑量(absorbeddose)：又稱內(nèi)劑量internaldose)，是指中藥成分穿過(guò)一種或多種生物屏障或交換邊界，吸收進(jìn)入體內(nèi)的劑量第四講中藥毒性的劑量和劑量—反應(yīng)關(guān)系一、劑量和接觸特征45到達(dá)劑量(delivereddose)：又稱靶劑量targetdose)或生物有效劑量biologicalyeffectivedose)，是指吸收后到達(dá)靶的可與特定器官或細(xì)胞交互作用的中藥成分和∕或其代謝產(chǎn)物的劑量。中藥及其成分對(duì)機(jī)體的損害作用的性質(zhì)和強(qiáng)度，直接取決于其在靶器官中的劑量。常以接觸劑量來(lái)衡量(單位體重接觸中藥的量(m)g∕kg)到達(dá)劑量(delivereddose)：又稱靶劑量targ46接觸特征是決定中藥及其成分對(duì)機(jī)體損害的另一個(gè)重要因素包括：接觸途徑、接觸期限和接觸頻率。接觸途徑：口、吸入、經(jīng)皮、其它接觸期限：急性、長(zhǎng)期急性：24小時(shí)內(nèi)一次或多次染毒長(zhǎng)期：根據(jù)臨床中藥使用的時(shí)間，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中通常是臨床給藥周期的2-3倍。接觸特征是決定中藥及其成分對(duì)機(jī)體損害的另一個(gè)重要因素47接觸頻率：一次接觸可以致嚴(yán)重毒作用，分次接觸而總量相同可能不引起毒作用重復(fù)染毒引起毒作用的關(guān)健因素是接觸頻率，而不是暴露期限，取決于：

中藥成分在體內(nèi)的蓄積(吸收與消除)不可逆毒效應(yīng)足夠時(shí)間的組織修復(fù)接觸頻率：48二、劑量—反應(yīng)關(guān)系和量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)1、dose-effectrelationship和dose-rsponserelationship：中藥的劑量增加，對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)的程度增加，或出現(xiàn)某種毒效應(yīng)的個(gè)體在人群中所占比例增加。判斷某種中藥與機(jī)體出現(xiàn)的某種損害作用存在因果關(guān)系的依據(jù)；比較不同中藥的毒性；安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性評(píng)定的重要內(nèi)容二、劑量—反應(yīng)關(guān)系和量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)1、dose-effect492、效應(yīng)和反應(yīng)根據(jù)有害作用的生物學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)特點(diǎn)，將終點(diǎn)效應(yīng)分為效應(yīng)和反應(yīng)。效應(yīng)(effect)是量反應(yīng)(gradualresponse)，表示接觸一定劑量的中藥后所引起一個(gè)生物個(gè)體、器官或組織的生物學(xué)改變。變化的程度以計(jì)量單位表示，如mg、單位等如：苯白細(xì)胞減少四氯化碳GLP增高2、效應(yīng)和反應(yīng)50反應(yīng)(response)是質(zhì)反應(yīng)(quantalresponse)，表示接觸某一中藥的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在人群中所占的比率。一般以百分率或比值表示，其觀察結(jié)果只能以“有”或“無(wú)”、“異?！被颉罢！钡缺硎尽Ｈ纾核劳雎?、腫瘤發(fā)生率等

反應(yīng)(response)是質(zhì)反應(yīng)(quantalrespo51三、量反應(yīng)和劑量-效應(yīng)曲線1、在游離∕組織的量反應(yīng)三、量反應(yīng)和劑量-效應(yīng)曲線522、在整體動(dòng)物的量反應(yīng)如果效應(yīng)是完全可逆的，劑量-效應(yīng)可在單個(gè)個(gè)體被確定，此類(lèi)效應(yīng)罕見(jiàn)。更可靠的結(jié)果是每個(gè)劑量利用一組個(gè)體，劑量-效應(yīng)關(guān)系包括不同的劑量組效應(yīng)的均值和標(biāo)準(zhǔn)差。從劑量-效應(yīng)關(guān)系確定受試物的未觀察到有害作用水平(NOAEL)，有害作用最低水平(LOAEL)。2、在整體動(dòng)物的量反應(yīng)53四、質(zhì)反應(yīng)和劑量—反應(yīng)曲線在一群同等暴露的個(gè)體中以計(jì)算反應(yīng)的個(gè)體數(shù)來(lái)測(cè)量效應(yīng)的強(qiáng)度。四、質(zhì)反應(yīng)和劑量—反應(yīng)曲線54中藥毒理學(xué)課件55劑量-反應(yīng)曲線反映了人體或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物對(duì)中藥毒性作用的易感性的分布。如相同，則為直線。S-曲線反映個(gè)體對(duì)中藥毒作用易感性的不一致，少數(shù)個(gè)體特別易感或特別不易感，整個(gè)群體的易感性呈正態(tài)分布。半數(shù)有效劑量ED50、半數(shù)中毒劑量TD50、半數(shù)致死量LD50常見(jiàn)的為非對(duì)稱S-曲線，反映易感性成偏態(tài)分布。劑量-反應(yīng)曲線反映了人體或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物對(duì)中藥毒性作用的易感性的分56五、時(shí)間因素時(shí)間涉及兩方面：①發(fā)生效應(yīng)前的時(shí)間：?jiǎn)未谓o予后，經(jīng)分布在靶器官達(dá)到有效濃度的時(shí)間；長(zhǎng)期暴露后，經(jīng)蓄積在靶器官達(dá)到有效濃度的時(shí)間；導(dǎo)致最終病理?yè)p害發(fā)生的效應(yīng)蓄積所需時(shí)間。包括致癌暴露到發(fā)生腫瘤的潛伏期：是指單次劑量或短期暴露致癌物質(zhì)后至出現(xiàn)第一臨床的癥狀∕體征所需的時(shí)間

如暴露石棉纖維后，約經(jīng)5年，甚至經(jīng)30~40年才發(fā)生間皮瘤五、時(shí)間因素時(shí)間涉及兩方面：57②效應(yīng)持續(xù)時(shí)間僅用于效應(yīng)可消失，即可逆的效應(yīng)。如巴比妥鹽的麻醉③延遲效應(yīng)劑量蓄積效應(yīng)蓄積如滅鼠劑Endocid抑制凝血酶原合成飼料濃度3.2~400mg∕kg時(shí)，大鼠中位死亡時(shí)間5~7天飼料濃度1.6mg∕kg時(shí)，大鼠中位死亡時(shí)間30天

劑量-時(shí)間-效應(yīng)(研究、模擬、外推)②效應(yīng)持續(xù)時(shí)間58六毒性參數(shù)和安全限值一、毒性參數(shù)和安全限值目的：定量描述或比較中藥及其成分的劑量-效應(yīng)(反應(yīng))關(guān)系。毒性參數(shù)分類(lèi)毒性上限參數(shù)：急毒中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù)；毒性下限參數(shù)：有害作用閾值及最大無(wú)害作用劑量，可從急性、長(zhǎng)期毒性等試驗(yàn)中獲得。六毒性參數(shù)和安全限值一、毒性參數(shù)和安全限值591、致死劑量或濃度：急性毒性試驗(yàn)中引起受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量或濃度。通常按引起動(dòng)物不同死亡率所需的劑量表示。①絕對(duì)致死劑量或濃度(LD100或LC100)一組受試動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。因耐受性差異，個(gè)體影響劑量，進(jìn)行不同中藥或成分毒性比較時(shí)不用。②半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)(半數(shù)耐受劑量TLm)是一個(gè)經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理計(jì)算得到的數(shù)值，常表示急性毒性大小。1、致死劑量或濃度：急性毒性試驗(yàn)中引起受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量60③最小致死劑量或濃度(MLD，LD01或MLC，LC01)：一組受試動(dòng)物中，引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度。④最大非致死劑量或濃度(LD0或LC0)：不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度。曾用MTD(最大耐受量)2、觀察到有害作用的最低水平(lowobservedadverseeffectlevel，LOAEL)：在規(guī)定的接觸條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種中藥或其成分引起機(jī)體(人或動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度。

應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)和生物學(xué)意義。③最小致死劑量或濃度(MLD，LD01或MLC，LC01)：61中藥毒理學(xué)課件623、未觀察到有害作用的最高水平(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)：在規(guī)定的接觸條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種中藥或其成分不引起機(jī)體(人或動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命某種有害改變的最高劑量或濃度。

改變可能檢測(cè)到，但為非損害作用!

NOTICE：不同物種品系的動(dòng)物、暴露時(shí)間、染毒方法和效應(yīng)指標(biāo)，可得出不同的LOAEL和NOAEL!急性、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)都可分別得到各自的LOAEL和NOAEL!3、未觀察到有害作用的最高水平(noobservedad63利用和討論LOAEL和NOAEL時(shí)應(yīng)：

說(shuō)明具體測(cè)定的條件，如效應(yīng)、群體、染毒途徑、研究期限、LOAEL的有害程度!LOAEL和NOAEL是評(píng)價(jià)中藥或其成分毒作用與制定安全限值的重要依據(jù)。4、觀察到作用的最低水平(lowestobservedeffectlevel，LOEL)：在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，與適當(dāng)?shù)膶?duì)照機(jī)體比較，一種中藥或其成分引起機(jī)體某種作用非有害作用的最低劑量或濃度。(如治療作用)利用和討論LOAEL和NOAEL時(shí)應(yīng)：645、未觀察到作用水平(noobserved