抗菌藥物從PKPD看細(xì)菌性腹腔感染及下呼吸道感染的抗菌藥物選擇

從PK/PD看細(xì)菌性腹腔感染及下呼吸道感染的抗菌藥物選擇1.抗菌藥物PK/PD理論相關(guān)概念2.細(xì)菌性腹腔感染的抗菌藥物選擇3.細(xì)菌性下呼吸道感染的抗菌藥物選擇主要內(nèi)容一、抗菌藥物PK/PD理論相關(guān)概念藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics，PK)是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模式定量描述與概括藥物通過各種途徑(如靜脈注射、靜脈滴注、口服給藥等)進(jìn)入體內(nèi)的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)，即體內(nèi)過程中藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門科學(xué)。抗菌藥物的藥效學(xué)PD主要研究藥物對(duì)病原體的作用，反映藥物的抗微生物效應(yīng)和臨床療效。通過對(duì)抗菌藥物PD的研究，可以確定抗菌藥物對(duì)致病菌的抑制或殺滅效果，相關(guān)的指標(biāo)包括最低抑菌濃度、最低殺菌濃度、最低有效濃度、防耐藥突變濃度、異質(zhì)性耐藥、聯(lián)合抑菌指數(shù)及血清殺菌效價(jià)等。藥代動(dòng)力學(xué)（PK）基本概念1.吸收:藥物從給藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過程稱為吸收。影響藥物吸收的因素包括藥物解離度和脂溶性、胃排空時(shí)間、腸蠕動(dòng)功能、血流量及首過效應(yīng)等。藥物聯(lián)用會(huì)影響胃腸道的吸收，如口服喹諾酮類和四環(huán)素類等與含Al3+、Fe2+和Ca2+等陽(yáng)離子藥物合用易形成難溶性螯合物，使上述藥物的吸收大大減少。進(jìn)食可使口服四環(huán)素類、利福平和異煙肼等的吸收減少。2.分布:藥物從給藥部位進(jìn)入血循環(huán)后，通過各種生理屏障向組織轉(zhuǎn)運(yùn)稱為分布?？咕幬镌诟腥静课坏臐舛葲Q定了抗菌藥物的療效及抗菌活性的持續(xù)時(shí)間。藥物對(duì)組織的穿透力與藥物的脂溶性、相對(duì)分子質(zhì)量、分子結(jié)構(gòu)和血清蛋白結(jié)合率等有關(guān)。與分布有關(guān)的PK參數(shù)有表觀分布容積(Vd)和蛋白結(jié)合率(PB)。Vd反映了藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度。常用抗菌藥物的Vd見表1［1］。親水性抗菌藥物不易透過細(xì)胞膜，Vd一般較小，反之，親脂性抗菌藥物易透過細(xì)胞膜。常見的親水性抗菌藥有β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、糖肽類、多黏菌素和氟康唑。常見的親脂性抗菌藥物有喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素和替加環(huán)素。利奈唑胺屬于中度親脂性抗菌藥物。藥物與血漿PB高，起效時(shí)間將受到顯著影響。常將PB>70%、30%~70%和<30%的抗菌藥物分別稱為高、中和低PB抗菌藥物。常見抗菌藥物的PB見表2。高PB抗菌藥物在低蛋白血癥時(shí)可能會(huì)發(fā)生顯著變化，如頭孢曲松、厄他培南、達(dá)托霉素及替考拉寧等在低蛋白血癥患者中的Vd可能增加，游離型藥物增加，藥物清除也會(huì)增加。3.代謝:藥物進(jìn)入機(jī)體后，經(jīng)酶轉(zhuǎn)化變成代謝產(chǎn)物，這個(gè)過程稱為代謝。肝微粒體細(xì)胞色素P４50酶(CYP４50)系統(tǒng)是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶(即肝藥酶)。因遺傳多態(tài)性和其他影響因素(如年齡、疾病、營(yíng)養(yǎng))，酶水平或活性的個(gè)體差異較大。４.排泄:藥物主要通過腎臟或經(jīng)肝臟代謝后以原形或代謝物經(jīng)尿液或腸道排出體外。大多數(shù)抗菌藥物主要經(jīng)腎臟排泄，部分抗菌藥物通過肝腎雙通道排泄，表3為常見抗菌藥物的消除途徑?？咕幬锏闹饕幮W(xué)(PD)指標(biāo)1．最低抑菌濃度(MIC):是抗菌藥物對(duì)病原菌抗菌活性的主要定量參數(shù)，是指在體外培養(yǎng)基中可抑制細(xì)菌生長(zhǎng)所需的最低抗菌藥物濃度。2．最低殺菌濃度(MBC):是指可殺死99.9%的病原菌所需的最低藥物濃度。MBC與MIC值比較接近時(shí)說明該藥可能為殺菌劑。3．抗生素后效應(yīng)(PAE):PAE是指抗菌藥物與細(xì)菌短暫接觸后，細(xì)菌受到非致死性損傷，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌恢復(fù)生長(zhǎng)仍然持續(xù)受到抑制的效應(yīng)。其大小可反映抗菌藥物作用于細(xì)菌后的持續(xù)抑制作用，故又稱持續(xù)效應(yīng)。PAE的發(fā)生機(jī)制可能與作用在靶位的抗菌藥物未解離而持續(xù)發(fā)揮作用，或是在抗菌藥物打擊下細(xì)菌生理功能緩慢恢復(fù)有關(guān)。對(duì)于革蘭陽(yáng)性菌，幾乎所有抗菌藥物都有一定的PAE;對(duì)于革蘭陰性菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥物都有較長(zhǎng)的PAE，這些藥物包括氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素類及利福平等，多數(shù)β-內(nèi)酰胺類對(duì)革蘭陰性菌表現(xiàn)為短PAE或無PAE，但碳青霉烯類對(duì)革蘭陰性菌仍有較長(zhǎng)的PAE?？辜?xì)菌藥物按照PK/PD的特點(diǎn)分為3類1．濃度依賴性:該類藥物對(duì)致病菌的殺菌效應(yīng)和臨床療效取決于Cmax，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切。氨基糖苷類、氟喹諾酮類、達(dá)托霉素、多黏菌素、硝基咪唑類等屬于濃度依賴性抗菌藥物。提高此類抗菌藥物療效的策略主要是提高血藥Cmax，一般推薦日劑量單次給藥方案，但對(duì)于治療窗較窄的藥物需注意不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。2．時(shí)間依賴性:該類藥物的抗菌效應(yīng)與臨床療效主要與藥物和細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而與濃度升高關(guān)系不密切。大多數(shù)PAE或T1/2β較短的β-內(nèi)酰胺類、林可霉素、部分大環(huán)內(nèi)酯類藥物等屬于此類。對(duì)于時(shí)間依賴性抗菌藥物一般推薦日劑量分多次給藥和(或)延長(zhǎng)滴注時(shí)間的給藥方案。延長(zhǎng)滴注時(shí)間優(yōu)化β-內(nèi)酰胺類的給藥方案需要關(guān)注抗菌藥物在輸液中的穩(wěn)定性，對(duì)于不穩(wěn)定的時(shí)間依賴性抗菌藥物可以考慮增加給藥頻次。3．時(shí)間依賴性且抗菌作用時(shí)間較長(zhǎng):該類藥物雖然為時(shí)間依賴性，但由于PAE或T1/2β較長(zhǎng)，使其抗菌作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。替加環(huán)素、利奈唑胺、阿奇霉素、四環(huán)素類、糖肽類等屬于此類。一般推薦日劑量分2次給藥方案。二、細(xì)菌性腹腔感染的抗菌藥物選擇

細(xì)菌性腹腔感染是指各種細(xì)菌引起的腹腔內(nèi)感染，包括原發(fā)性與繼發(fā)性腹膜炎、腹腔內(nèi)膿腫、腹膜透析相關(guān)腹膜炎等漿膜腔感染，闌尾炎、膽囊炎、膽管炎、急性胰腺炎、胰腺膿腫、肝膿腫、脾膿腫及胃腸道、腎臟等腹腔器官感染等。腹腔感染可分為社區(qū)獲得性腹腔感染、醫(yī)院獲得性腹腔感染、復(fù)雜性及非復(fù)雜性腹腔感染。(一)抗菌藥物在腹腔組織的分布青霉素類、頭孢菌素類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑、喹諾酮類、碳青霉烯類、甲硝唑及萬(wàn)古霉素在腹水中濃度高(表13)。

(二)優(yōu)化給藥方案建議

1．根據(jù)常見致病菌與耐藥特點(diǎn)選藥:引起腹腔感染的病原菌多源于腸道，部分源自血行感染。腹腔感染通常為腸桿菌科細(xì)菌、腸球菌屬和擬桿菌屬等厭氧菌的混合感染。我國(guó)以大腸埃希菌為代表的革蘭陰性桿菌是腹腔感染最常見的病原菌，耐藥性較高。除常見的需氧菌外，原則上所有治療方案都應(yīng)該覆蓋腹腔感染的常見厭氧菌。對(duì)擬桿菌屬等厭氧菌推薦使用甲硝唑等硝基咪唑類。

美國(guó)外科感染學(xué)會(huì)2017年最新修訂的腹腔感染指南推薦將患者分為治療失敗或死亡高風(fēng)險(xiǎn)［符合膿毒癥和膿毒癥休克標(biāo)準(zhǔn)的腹腔感染患者;急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHEⅡ評(píng)分)≥10;存在至少2項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素的彌漫性腹膜炎;感染源控制延遲或不足者等］和低風(fēng)險(xiǎn)，分別給予不同的藥物推薦(表14，15)。2．選擇腹腔分布濃度較高的抗菌藥物:經(jīng)驗(yàn)性治療需覆蓋大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌時(shí)，可選擇哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸、頭孢他啶等腹腔組織濃度高的藥物。美國(guó)外科感染學(xué)會(huì)2017年制定的指南推薦應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶+甲硝唑作為成人和兒童治療失敗或死亡高風(fēng)險(xiǎn)患者的經(jīng)驗(yàn)性治療，低風(fēng)險(xiǎn)患者可單用替卡西林/克拉維酸。(三)按抗菌藥物PK/PD特點(diǎn)優(yōu)化給藥方案

腹腔感染時(shí)，應(yīng)用時(shí)間依賴性藥物，如頭孢唑啉、頭孢呋辛、替卡西林可通過增加給藥頻次而提高療效。美國(guó)外科感染學(xué)會(huì)制定的2017指南推薦:

頭孢唑啉1~2g，q8h;頭孢呋辛1.5g，q8h。治療銅綠假單胞菌感染時(shí)，哌拉西林/他唑巴坦可增加每日給藥次數(shù),如3.375g，q4h;或4.5g，q6h，并延長(zhǎng)滴注時(shí)間。

濃度依賴性藥物(如甲硝唑等)，增加單次給藥劑量或日總劑量不變，減少給藥次數(shù)。2010年IDSA制定的腹腔感染指南中推薦濃度依賴性藥物，如氨基糖苷類藥物阿米卡星15~20mg/kg，ivgtt，q24h;慶大霉素、妥布霉素5~7mg/kg，ivgtt，q24h。2017年美國(guó)外科感染學(xué)會(huì)指南則提出阿米卡星7.5mg/kg，ivgtt，q8h或q12h;慶大霉素4~7mg/kg，ivgtt，q24h;妥布霉素４~7mg/kg，ivgtt，q24h。

建議:(1)青霉素類、頭孢菌素類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑、莫西沙星、環(huán)丙沙星、碳青霉烯類、甲硝唑及萬(wàn)古霉素腹水中濃度高，適合應(yīng)用于腹腔感染;(2)應(yīng)用上述藥物中的時(shí)間依賴性藥物可通過增加給藥頻次而提高療效;對(duì)于濃度依賴性藥物可增加單次給藥劑量或日總劑量不變，減少給藥次數(shù)而提高臨床療效。三.細(xì)菌性下呼吸道感染抗菌藥物選擇一、細(xì)菌性下呼吸道感染

下呼吸道感染是指各種病原體引起的氣管、支氣管和肺實(shí)質(zhì)感染，最常見的是由細(xì)菌與非典型病原體引起的CAP和醫(yī)院獲得性肺炎(hospital-acquiredpneumonia，ＨAP)。(一)抗菌藥物在下呼吸道組織的分布了解常用抗菌藥物在下呼吸道組織的分布，對(duì)于合理選擇抗菌藥物至關(guān)重要。大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、替加環(huán)素和利奈唑胺在呼吸道上皮襯液中的濃度高于血藥濃度，見表8。喹諾酮類藥物在支氣管黏膜或分泌物中的濃度高于血藥濃度，而β-內(nèi)酰胺類藥物在支氣管黏膜或分泌物中的濃度低于血藥濃度的50%(表9)。大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類藥物在肺泡巨噬細(xì)胞中的濃度高，而β-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類等藥物難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。常用抗菌藥物的肺泡巨噬細(xì)胞濃度/血藥濃度見表10。(二)優(yōu)化給藥方案的建議1．按常見致病菌與耐藥特點(diǎn)選擇藥物:我國(guó)CAP常見致病菌包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、肺炎支原體和嗜肺軍團(tuán)菌等，其中肺炎鏈球菌和肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥率較高。我國(guó)ＨAP常見病原體包括鮑曼不動(dòng)桿菌、腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌等，也有少量的非典型病原體和真菌。ＨAP中腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)ESBＬ的比例很高，近年來開始出現(xiàn)耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌(carbapenem-resistantenterobacteriaceae，CRE)，且分離率逐年增加;而非發(fā)酵菌(鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌)對(duì)碳青霉烯類的耐藥率居高不下。

參考我國(guó)CAP和ＨAP病原學(xué)流行病學(xué)和體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果及中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)，對(duì)常見致病原的抗感染藥物選擇推薦如下:(1)肺炎鏈球菌:青霉素(MIC<2mg/Ｌ)、第一二代頭孢菌素;青霉素不敏感菌株可選用頭孢曲松、頭孢噻肟、喹諾酮類(包括左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星和新一代無氟喹諾酮奈諾沙星)，不推薦使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物。(2)肺炎支原體:推薦四環(huán)素類和喹諾酮類等藥物。大環(huán)內(nèi)酯類不推薦首選，如使用時(shí)應(yīng)參照當(dāng)?shù)厮幟粼囼?yàn)結(jié)果。(3)金黃色葡萄球菌:甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(methicillinsusceptiblestaphylococcusaureus，MSSA)可用頭孢唑啉或苯唑西林等;MRSA可選用利奈唑胺、萬(wàn)古霉素及替考拉寧等藥物。(4)腸桿菌科細(xì)菌:不產(chǎn)ESBＬ的細(xì)菌首選第三代頭孢菌素;產(chǎn)ESBＬ的細(xì)菌可選碳青霉烯類、哌拉西林/他唑巴坦等酶抑制劑合劑，或敏感的非典型β-內(nèi)酰胺類藥物(如拉氧頭孢、氟氧頭孢等);CRE則選用以多黏菌素或替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥，對(duì)碳青霉烯類低度耐藥時(shí)(MIC為４~8mg/Ｌ)也可以碳青霉烯類為基礎(chǔ)聯(lián)合其他藥物。(5)鮑曼不動(dòng)桿菌:通常需要選用下列藥物聯(lián)合治療，如舒巴坦(或頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦)、喹諾酮類(環(huán)丙沙星、左氧氟沙星)、阿米卡星、碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南、比阿培南)、多黏菌素類及替加環(huán)素。(6)銅綠假單胞菌:抗假單胞菌屬β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類、抗銅綠假單胞菌喹諾酮類或多黏菌素類。2．選擇肺組織分布濃度較高的抗菌藥物:治療軍團(tuán)菌、支原體和衣原體等非典型病原體感染時(shí)，可選用大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類或四環(huán)素類。需要覆蓋MRSA且萬(wàn)古霉素MIC≥1mg/Ｌ時(shí)，推薦選用利奈唑胺。而達(dá)托霉素在肺部易被肺泡表面活性物質(zhì)滅活，不能用于肺部感染的治療。3．根據(jù)抗菌藥物PK/PD的特點(diǎn)優(yōu)化給藥方案:根據(jù)抗菌藥物在肺組織分布和PK/PD特點(diǎn)調(diào)整用藥方案，提高達(dá)標(biāo)率，可增強(qiáng)療效。如廣泛耐藥革蘭陰性菌感染推薦應(yīng)用碳青霉烯類與其他抗菌藥物聯(lián)合治療時(shí)，對(duì)碳青霉烯類不敏感的菌株，可通過使用充分的劑量或延長(zhǎng)靜脈滴注時(shí)間(亞胺培南2~3h，美羅培南3~４h)增加%T>MIC（藥物血藥濃度高于MIC的時(shí)間占給藥間隔的百分比）。當(dāng)應(yīng)用替加環(huán)素治療ＨAP時(shí)(MIC>1mg/Ｌ)，推薦首劑200mg，然后100mg，1次/12h;一項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)結(jié)果顯示，ＨAP/VAP患者替加環(huán)素高劑量組(100mg，1次/12h)的療效明顯高于中劑量組(75mg)和亞胺培南組。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，當(dāng)致病菌MIC為0.5~1.0mg/Ｌ時(shí)，隨著替加環(huán)素劑量的增加，累積響應(yīng)百分率(CFR)隨之增加，高劑量組(100mg，1次/12h)的CFR為89.86%，而低劑量(50mg，1次/12h)組為61.62%。４．霧化吸入抗菌藥物的必要性與給藥方案優(yōu)化:當(dāng)肺部感染是由廣泛耐藥或全耐藥(pan-drugresistanta，PDR)的鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌或肺炎克雷伯菌等所致時(shí)，可在全身抗菌治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合吸入治療，以增加肺組織局部濃度，提高療效。霧化吸入的抗菌藥物多選擇黏膜不吸收且局部組織濃度高的藥物，目前采用的藥物主要有氨基糖苷類(妥布霉素、阿米卡星)和多黏菌素E等。吸入抗菌藥物的方案為:阿米卡星推薦400mg，1次/12h，或25mg/kg，