2藥物代謝動(dòng)力學(xué)0yong課件

參考書：1左萍萍主編.圖表藥理學(xué)2李國紅曹麗英主編.藥理學(xué)科學(xué)出版社點(diǎn)石成金系列叢書提出學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)知識(shí)的新模式:“模塊自導(dǎo)”3蘇定馮主編.心血管藥理學(xué).北京:科學(xué)出版社.第1版,2001年10月.

4楊藻宸主編.藥理學(xué)和藥物治療學(xué).北京:人民衛(wèi)出版社.第1版,2000年8月.

5周宏灝主編.分子藥理學(xué).哈爾濱:黑龍江科學(xué)技術(shù)出版社.第1版,1999年5月.

6李家泰主編.臨床藥理學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社.第2版,1997年.

7陳修主編.心血管藥理學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社.第3版,2002年.

第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

Pharmacokinetics

藥物機(jī)體藥動(dòng)學(xué)吸收、分布、代謝、排泄藥動(dòng)學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)

Pharmacokinetics藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的體內(nèi)過程藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本概念藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物在體內(nèi)通過各種生物膜的運(yùn)動(dòng)過程，即跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。第一節(jié)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)FreeBound組織器官SYSTEMICCIRCULATION游離型藥結(jié)合型藥吸收排泄生物轉(zhuǎn)化藥物代謝動(dòng)力學(xué)作用部位療效1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport):簡單擴(kuò)散、下山轉(zhuǎn)運(yùn)、順梯度轉(zhuǎn)運(yùn)藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)（1）特點(diǎn)：

順膜兩側(cè)濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)高低不消耗能量不需載體，無飽和性各藥間無競爭性抑制現(xiàn)象藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)（2）影響藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的主要因素：解離度?脂溶性：脂溶性擴(kuò)散，藥物的脂溶性?分子量大小?藥物的脂溶性分子量大小分子量小,易通過。體液pH對(duì)弱酸弱堿類藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響弱酸類藥物：pKa：弱酸弱堿類藥物在50%解離時(shí)的溶液的pH值。解離度非解離型藥物疏水親脂，易通過細(xì)胞膜；離子狀態(tài)藥物不易通過胞膜，這種現(xiàn)象稱為離子障。體液pH對(duì)弱堿類藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)弱堿類藥物：膜兩側(cè)不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物被動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)達(dá)平衡時(shí)，膜兩側(cè)濃度比較：藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)例：某弱酸性藥物pKa=5.4分子型離子型

（分子型：離子型）血漿pH=7.4胃液pH=1.4[HA]1[A-]100

1：100[HA]1[A-]0.000110000：1藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

酸酸堿堿易吸收，酸堿堿酸易排泄Q：

服弱酸藥物（苯巴比妥）中毒，排出至偏酸性的尿液，是否對(duì)患者有利？2.載體運(yùn)輸：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：

可逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量需載體，有選擇性，飽和性有競爭性抑制現(xiàn)象（例：丙磺舒與青霉素,通過腎小管分泌）第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程（ADME）吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄excretion藥物代謝動(dòng)力學(xué)一、吸收：藥物從用藥部位向血液循環(huán)轉(zhuǎn)過的過程。影響吸收的主要因素：藥物的理化性質(zhì)給藥途徑：消化道給藥

胃腸外給藥途徑（一）口服：

吸收部位小腸粘膜

首關(guān)效應(yīng)FirstPassEffect

口服的藥物在吸收過程中，通過腸粘膜和肝時(shí)，會(huì)被該處的一些酶代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，藥效下降，這種現(xiàn)象稱首關(guān)效應(yīng)或第一關(guān)卡效應(yīng)。臨床注意

passthroughliverbeforereachingcirculationundergometabolismbyliver（二）舌下sublingual(SL)=undertongueOnsetrapidabsorbeddirectlyintoblood.Isthereafirstpasseffect?藥物的體內(nèi)過程吸收吸收部位頰粘膜Example:硝酸甘油（Nitroglycerin）

Route（途徑）

Onset（起效時(shí)間） IV靜脈注射immediate SL舌下1-3min Transdermal促皮吸收40-60min藥物的體內(nèi)過程吸收直腸給藥：吸收部位，直腸粘膜藥物的體內(nèi)過程吸收（三）吸入：麻醉藥、氣霧劑呼吸道給藥肺泡吸收5m左右微粒小支氣管沉積10m左右微粒鼻咽部噴霧劑(四)局部用藥:滴眼液(五)經(jīng)皮給藥:脂溶性促皮吸收劑藥物的體內(nèi)過程吸收(五)注射給藥靜脈注射(intravenousinjection,iv)

靜脈滴注(intravenousinfusion,ivindrop)

肌內(nèi)注射(intramuscularinjection,im)

皮下注射(subcutaneousinjection,sc)靜脈內(nèi)給藥無吸收過程不同給藥途徑的吸收速度：靜脈注射＞吸入＞肌內(nèi)注射＞皮下注射＞口服＞經(jīng)肛＞貼皮藥物的體內(nèi)過程分布

二分布：藥物從吸收入血液向組織、細(xì)胞間液或細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過程影響分布的主要因素：

(一)血漿蛋白結(jié)合率血漿中藥物總量=結(jié)合型藥物+游離型藥物與血漿蛋白結(jié)合D+PDP結(jié)合型、游離型如磺胺類，磺胺嘧啶（SD)解離度最高,用于流腦。藥物的體內(nèi)過程分布

二分布：藥物從吸收入血液向組織、細(xì)胞間液或細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過程影響分布的主要因素：

(一)血漿蛋白結(jié)合率結(jié)合型藥物由于分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，暫時(shí)失去藥理活性，也不被代謝和排泄。蛋白結(jié)合率高的藥物，在體內(nèi)消除較慢，作用維持時(shí)間較長血漿中藥物總量=結(jié)合型藥物+游離型藥物與血漿蛋白結(jié)合D+PDP藥物的體內(nèi)過程分布結(jié)合型、游離型如磺胺類，磺胺嘧啶（SD)解離度最高,用于流腦。競爭置換99%游離型1%結(jié)合型98%游離型2%如：雙香豆素與保泰松

法華林與保泰松臨床注意可逆影響轉(zhuǎn)運(yùn)、藥理活性結(jié)合率因藥而異藥物之間的競爭和排擠。(二)生物膜屏障（membranebarriers)

血腦屏障

胎盤屏障

血眼屏障藥物的體內(nèi)過程分布生物膜屏障血腦屏障（BBB）

BloodBrainBarrier是由血一腦、血一腦脊液及腦脊液一腦三種屏障組成。毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞聯(lián)結(jié)緊密，管壁外周多一膠質(zhì)細(xì)胞。離子化及結(jié)合型藥物不能通過BBB!藥物的體內(nèi)過程分布胎盤屏障生物膜屏障（membranebarriers)2.胎盤屏障Placentalbarriers

母血與胎兒血之間的屏障

,胎盤通透性與其它毛細(xì)血管無顯著差別。3.血眼屏障藥物在房水、晶狀體和玻璃體等組織的濃度低于血液。(三)器官血流量再分布(四)細(xì)胞組織結(jié)合碘與甲狀腺鈣與骨骼硫噴妥納與脂肪(五)體液PH值藥物的體內(nèi)過程代謝

三.代謝（生物轉(zhuǎn)化）：含義：藥物在機(jī)體內(nèi)發(fā)生化學(xué)變化的過程chemicalalterationofdrug結(jié)果：代謝失活，代謝活化，毒性增加。大多數(shù)藥物經(jīng)代謝后藥理活性減弱或消失，某些藥物必須經(jīng)代謝后才能發(fā)揮作用。

步驟：Ⅰ相反應(yīng)（第一步）氧化還原水解極性增加Ⅱ相反應(yīng)（第二步）結(jié)合反應(yīng)極性進(jìn)一步增加，利于排出。藥物代謝的部位

肝臟微粒體肝外部位：intestines,kidneys,brain等專一性酶如ChE,MAO等非專一性酶

肝臟微粒體的細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)，是肝內(nèi)促進(jìn)藥物代謝的主要酶系統(tǒng)，簡稱肝藥酶。某些藥物能增加肝藥酶的活性，增加藥物的生物轉(zhuǎn)化，稱肝藥酶誘導(dǎo)劑（苯巴比妥，苯妥英鈉,保泰松）,產(chǎn)生耐受性的原因之一，反之則稱肝藥酶的抑制劑（氯霉素）。藥物代謝的酶藥物的體內(nèi)過程代謝

特點(diǎn)（P13）特異性低活性有限個(gè)體差異大臨床意義：肝藥酶誘導(dǎo)劑肝藥酶抑制劑藥物相互作用藥物的體內(nèi)過程排泄(四).排泄excretion藥物排泄的主要器官

腎臟：腎小球?yàn)V過腎小管：重吸收

主動(dòng)分泌通道尿液pH

藥物的原形或代謝產(chǎn)物通過排泄或分泌器官排出體外的過程.腎臟RenalSystemprimarysiteofdrugeliminationonlyunbounddrug

canbefiltered

byglomerulilipidsolubledrugsare

passivelyreabsorbed藥物的體內(nèi)過程排泄腎排泄尿液pH對(duì)藥物排泄的影響seeP23pictrue3-3

acid

urine尿酸=alkalinedrugseliminated（堿性藥消除）aciddrugsreabsorbed（酸性藥重吸收）

alkalineurine尿堿=-aciddrugseliminated？-alkalinedrugsabsorbed？renaldisease/decreasedclearanceaffectsdrugdosage藥物的體內(nèi)過程排泄腎臟排泄肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation)：有些藥物在肝細(xì)胞與葡萄糖醛酸結(jié)合后進(jìn)入膽囊，隨膽汁排泄而后進(jìn)入十二指腸被水解，游離藥物被重新吸收,稱為肝腸循環(huán)。臨床注意bloodliverbilegallbladderGItrack第三節(jié)房室模型開放性一室模型開放性二室模型開放性三室模型一室模型：吸收代謝排泄二室模型：中央室吸收周邊室代謝排泄分布第4節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)AUC1藥-時(shí)曲線

單一劑量一次靜脈或口服給藥后不同時(shí)間的血漿藥物濃度變化.●峰值（Cmax）是指用藥后所能達(dá)到的最高濃度，且通常與藥物劑量成正比。●達(dá)峰時(shí)間（Tmax）是指用藥后達(dá)到最高濃度的時(shí)間?！袂€下面積AUC：藥時(shí)曲線下的面積，即血藥濃度對(duì)時(shí)間的積分。反映進(jìn)入體內(nèi)藥量的多少。2半衰期（Half-Life，t1/2)

一般指血漿半衰期

服用100mg藥物1半衰期…………..502半衰期…………253半衰期…….…..12.54半衰期…………6.255半衰期…………3.1256半衰期………….1.56

血漿藥物濃度下降一半所需的時(shí)間藥代動(dòng)力學(xué)一些重要參數(shù)5half-lives=97%ofdrugeliminatedGive100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56

當(dāng)停止用藥時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/2時(shí)，藥物的血濃度

（或體存量）僅余原來的3%，可認(rèn)為已基本全部消除。藥代動(dòng)力學(xué)一些重要參數(shù)5half-lives=97%ofdrugeliminated3恒速或多次給藥時(shí)量曲線變化及相關(guān)問題一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，恒速或多次給藥時(shí)量曲線變化：穩(wěn)態(tài)濃度（steadystateconcentration,Css)：藥物以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，恒速或多次給藥將使血藥濃度逐漸升高,當(dāng)給藥速度和消除速度達(dá)平衡時(shí)，血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài)，此時(shí)的血藥濃度即Css。（坪濃度）基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時(shí)間：當(dāng)用藥總時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/2時(shí)，血濃度（或體存量）

已接近達(dá)到最大值的97%，可認(rèn)為已達(dá)穩(wěn)態(tài)。給藥間隔時(shí)間與每次用藥劑量不影響達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間。意義：如磺胺嘧啶(t1/2:10-12h)。即經(jīng)1half-life…………..達(dá)50%Css(Ass)2half-lives…………75%Css(Ass)3half-lives…….…..87.5%Css(Ass)4half-lives…………93.8%Css(Ass)5half-lives…………96.9%Css(Ass)6half-lives………….98.4%Css(Ass)

Q給藥間隔的根據(jù)是什么？為什么提倡恒速給藥？幾個(gè)半衰期藥物濃度基本穩(wěn)定？Q半衰期有何意義？藥物消除快慢給藥間隔的重要參數(shù)之一估計(jì)徹底消除時(shí)間計(jì)算穩(wěn)態(tài)時(shí)間

lowhightoxicterminationdurationonset有效中毒量無效血藥濃度time吸收消除肌肉給藥的藥時(shí)曲線4生物利用度：任何給藥途徑給與一定量的藥物后（經(jīng)肝臟首關(guān)消除），進(jìn)入體循環(huán)藥物的百分率。F=口服等量藥物AUC×100%靜注等量藥物AUC5生物等效性生物等效性研究對(duì)于保證受試藥品與參比藥品具有相同的有效性和安全性極其重要，在新藥開發(fā)和新藥評(píng)價(jià)中，有著不可替代的作用生物等效：兩個(gè)藥效等同的藥品，若他們所含的有效成分的生物利用度無明顯差別，成為生物等效。國產(chǎn)甲潑尼龍片劑的生物等效性研究關(guān)鍵詞:甲潑尼龍；生