化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求培訓(xùn)課件

前言化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更概念及范疇指導(dǎo)原則中關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的規(guī)定及常見類型化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的審評要點質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更常見問題總結(jié)主要內(nèi)容1化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

藥品質(zhì)量控制體系一、前言2化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在藥品質(zhì)量控制體系中的作用是保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要組成部分是檢驗藥品質(zhì)量合格與否的依據(jù)質(zhì)量研究工作的高度總結(jié)提供質(zhì)量研究的基本信息一、前言3化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更原因新的認(rèn)識產(chǎn)品數(shù)據(jù)的積累原料、工藝和/或輔料變更標(biāo)準(zhǔn)提高不同國家/地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一要求相關(guān)法定要求發(fā)生變化一、前言4化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023《藥品注冊管理辦法》第八章第一百一十條

變更研制新藥、生產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品已獲批準(zhǔn)證明文件及其附件中載明事項的，應(yīng)當(dāng)提出補(bǔ)充申請。申請人應(yīng)當(dāng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，評估其變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，并進(jìn)行相應(yīng)的技術(shù)研究工作。二、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

基本概念及范疇

5化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023《已上市化學(xué)藥品變更研究指導(dǎo)原則》中變更是指對已獲準(zhǔn)上市化學(xué)藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。變更貫穿于藥品整個生命周期中。二、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

基本概念及范疇6化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

變更研究應(yīng)遵循國家食品藥品監(jiān)督管理局已頒布的各項藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行如：

化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則

化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則

化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則二、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

基本概念及范疇

7化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023一）具體的變更事項及評價的核心：1）藥品注冊批件及附件（批件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)簽及申報的研究資料等）二、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

基本概念及范疇

8化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023注冊批件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工藝二、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

基本概念及范疇

9化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/20232）已上市化學(xué)藥品變更項目變更處方中已有藥用要求的輔料改變進(jìn)口制劑的產(chǎn)地變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器變更規(guī)格變更有效期變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更制劑的處方及生產(chǎn)工藝……二、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

基本概念及范疇

10化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

3）變更研究參照《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》，其核心是根據(jù)變更的風(fēng)險（變更對產(chǎn)品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的影響）確定技術(shù)分類，從而進(jìn)行相關(guān)的研究及評價工作。二、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

基本概念及范疇

11化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/202312二、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

基本概念及范疇

已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）

（2008年7月SFDA頒布）目錄一、概述………………2二、已上市化學(xué)藥品變更研究工作的基本原則……3三、變更原料藥生產(chǎn)工藝……………7四、變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料……15五、變更藥品制劑的生產(chǎn)工藝………24六、變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格………31七、變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)………………37八、變更藥品有效期和／或貯藏條件………………41九、變更藥品的包裝材料和容器……44十、改變進(jìn)口藥品制劑的產(chǎn)地………50十一、變更進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地以及單獨改變進(jìn)口的原料藥的產(chǎn)地…………54十二、變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地………58

化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

對分類的基本考慮：根據(jù)現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》等對補(bǔ)充申請的有關(guān)規(guī)定。借鑒FDA、EMEA、TGA的分類方式和技術(shù)要求。總結(jié)國內(nèi)補(bǔ)充申請技術(shù)評價的經(jīng)驗。結(jié)合國內(nèi)變更研究的現(xiàn)狀。變更所帶來的“風(fēng)險”－－標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)。二、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

基本概念及范疇

13化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023變更及變更研究工作應(yīng)以既往藥品注冊階段以及實際生產(chǎn)過程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)。

技術(shù)分類根據(jù)風(fēng)險分為三類：

Ⅰ類：微小變更（限定條件的微小變更）

對產(chǎn)品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性基

本不產(chǎn)生影響。

Ⅱ類：中度變更（限定條件的變化）通過相應(yīng)的研究工作證明變更對產(chǎn)品的安

全性、有效性、質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響。二、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

基本概念及范疇

14化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

Ⅲ類：較大變更（顯著變化）

通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品

的安全性、有效性、質(zhì)量可控性不產(chǎn)生

負(fù)面影響。二、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

基本概念及范疇

15化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023III類藥學(xué)方法不能完全證明或引發(fā)的量變需要新的證明II類在限定條件下的變化，用藥學(xué)的方法可以證明變化是否對內(nèi)在質(zhì)量有影響或與變化前是否有差距I類在限定條件下微小的量變、不影響內(nèi)在質(zhì)量、憑藥學(xué)試驗手段（以及經(jīng)驗）可以完全控制或證明16二、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

基本概念及范疇

化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

二）已上市化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)基本概念及范疇 1)變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)一般包括變更原料藥及制劑現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)中的檢驗項目、檢驗方法、規(guī)定限度等。藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需考慮各自進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，但研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行。

本文中標(biāo)準(zhǔn)的變更主要限定在藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的變更。二、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

基本概念及范疇

17化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023 2）注冊標(biāo)準(zhǔn)變更的總體考慮

藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)由一系列檢驗項目、分析方法和合理的限度、范圍組成。原料藥和制劑的質(zhì)量控制是基于對藥品全面和深入的研究、嚴(yán)格執(zhí)行GMP，以及貫穿于產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制等綜合決定的。因此，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要組成部分，但不是唯一部分。二、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

基本概念及范疇

18化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

一般而言，變更原料藥和制劑注冊標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的降低，變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品質(zhì)量保證不應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響。通常有如下情況：

1）在現(xiàn)注冊標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加檢驗項目，嚴(yán)格限度范圍，或提高檢驗方法的專屬性等可以更好地控制和保證產(chǎn)品質(zhì)量，研究工作重點在于檢驗方法的方法學(xué)研究和驗證。二、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

基本概念及范疇

19化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

2）放寬注冊標(biāo)準(zhǔn)限度，或刪除部分檢測項目等變更。此種變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量保證產(chǎn)生影響，需進(jìn)行全面的研究，根據(jù)生產(chǎn)過程控制、嚴(yán)格執(zhí)行GMP、生產(chǎn)工藝驗證等全程控制情況全面綜合分析和評價標(biāo)準(zhǔn)變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。無論注冊標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生何種變化，產(chǎn)品質(zhì)量仍應(yīng)得到有效保證。二、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

基本概念及范疇

20化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023 3）其他考慮：變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)尚需考慮是否會影響到產(chǎn)品的有效期，如對標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了提高（例如縮小限度、增加檢驗項目等），需考證在原定的有效期內(nèi)，產(chǎn)品是否符合修訂后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。二、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

基本概念及范疇

21化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

一）Ⅱ類變更 1、變更原料藥或制劑性狀此類變更是指原料藥或制劑自身沒有發(fā)生任何變化，性狀變更是為了對原料藥或制劑描述更加科學(xué)和準(zhǔn)確。對于因處方、制備工藝等變更引起的制劑顏色、形狀等性狀變化不屬于此類變更的范疇。此類變更通常不需要進(jìn)行研究驗證工作。三、指導(dǎo)原則中關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的規(guī)定及常見類型22化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/20232、在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)縮小限度這類變更是在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)更加嚴(yán)格控制限度。

例如，原料藥和制劑經(jīng)過長時間、多批次生產(chǎn)驗證，水分、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)可以達(dá)到更高的水平。但是因使用不同級別的原料藥而引起限度縮小不屬于此類變更范疇，例如，采用微粉化處理的原料藥替代原未經(jīng)處理的原料藥，而引起粒度分布變小的變更。

需注意限度修訂一般基于一定批次產(chǎn)品的檢測數(shù)據(jù)及相關(guān)的官方標(biāo)準(zhǔn)及/或相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則

研究重點是限度對產(chǎn)品適應(yīng)性研究。三、指導(dǎo)原則中關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的規(guī)定及常見類型23化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/20233、在原標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加新的檢驗項目并規(guī)定其限度這類變更可以更有效地控制產(chǎn)品質(zhì)量。但是，因生產(chǎn)工藝改變導(dǎo)致藥學(xué)方面特性發(fā)生變化，而在標(biāo)準(zhǔn)中增加檢驗項目不屬于此類變更范疇。例如，原料藥改用微粉化處理后，在標(biāo)準(zhǔn)中增加粒度分布檢查。研究工作需重點對新方法進(jìn)行驗證，其限度的制訂一般基于一定批次產(chǎn)品的檢測數(shù)據(jù)及相關(guān)的官方標(biāo)準(zhǔn)及/或相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則三、指導(dǎo)原則中關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的規(guī)定及常見類型24化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/20234、隨國外藥典版本的更新或增補(bǔ)而引起的標(biāo)準(zhǔn)變更此類變更是指因國外藥典版本的更新或增補(bǔ)，要求原料藥或制劑標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相應(yīng)修訂而引發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)變更。研究工作需重點考察更新后藥典版本對原料藥或制劑的適用性。三、指導(dǎo)原則中關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的規(guī)定及常見類型25化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/20235、變更鑒別方法此類變更包括:專屬性較差的方法（如化學(xué)法、紫外－可見分光光度法）變更為專屬性較好的方法（如色譜法、IR法）；在現(xiàn)有鑒別方法基礎(chǔ)上增加別方法；變更現(xiàn)有鑒別方法，其專屬性維持不變或得到提高；用近紅外（NIR）鑒別法替代現(xiàn)鑒別方法等。研究工作需重點對變更后鑒別方法的專屬性進(jìn)行驗證。三、指導(dǎo)原則中關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的規(guī)定及常見類型26化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023二）Ⅲ類變更此類變更一般認(rèn)為對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響，如：放寬原料藥或制劑控制限度；刪除原料藥或制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的任何內(nèi)容；變更原料藥或制劑標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)、溶出度、釋放度、含量測定等檢驗方法。三、指導(dǎo)原則中關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的規(guī)定及常見類型27化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

由于這類變更可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生較顯著的影響，需進(jìn)行全面的研究和驗證：

1、說明原料藥或制劑標(biāo)準(zhǔn)變更的原因及詳細(xì)變更情況。 2、對標(biāo)準(zhǔn)變更合理性進(jìn)行研究。三、指導(dǎo)原則中關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的規(guī)定及常見類型28化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023如涉及方法改變，需對變更后方法進(jìn)行詳細(xì)的研究和驗證；并且應(yīng)與變更前方法進(jìn)行比較研究，確保方法變更不引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的降低。如涉及刪除標(biāo)準(zhǔn)中任何內(nèi)容，或變更含量測定方法，降低了方法的精密度、準(zhǔn)確度或?qū)傩缘惹闆r，需結(jié)合藥品生產(chǎn)過程控制、藥品研發(fā)過程及藥品性質(zhì)等綜合分析和證明標(biāo)準(zhǔn)中該項變更不會引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的降低。三、指導(dǎo)原則中關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的規(guī)定及常見類型29化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023如涉及標(biāo)準(zhǔn)限度變更，需進(jìn)行翔實的研究，必要時需要有關(guān)安全性和/或有效性試驗資料或文獻(xiàn)資料的支持。限度變更還需基于一定數(shù)量批次產(chǎn)品的檢測數(shù)據(jù)。三、指導(dǎo)原則中關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的規(guī)定及常見類型30化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023 3、列出變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 4、對連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品按變更后注冊標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗。三、指導(dǎo)原則中關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的規(guī)定及常見類型31化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

例：刪除原料藥或制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的任何內(nèi)容：

某企業(yè)根據(jù)某原料藥試生產(chǎn)兩年來的數(shù)據(jù)積累，認(rèn)為藥品性質(zhì)穩(wěn)定，在標(biāo)準(zhǔn)確定的貯藏條件和包裝情況下，某已知雜質(zhì)均未檢出，現(xiàn)提出申請要求刪除標(biāo)準(zhǔn)中某已知雜質(zhì)檢查項。

補(bǔ)充申請對雜質(zhì)產(chǎn)生原因進(jìn)行了分析，提供了雜質(zhì)檢查方法學(xué)驗證資料、后續(xù)穩(wěn)定性考察結(jié)果、多批樣品檢測報告。32三、指導(dǎo)原則中關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的規(guī)定及常見類型化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

一）品種信息

1.1同品種上市背景信息，包括品種治療領(lǐng)域、國內(nèi)外上市情況、國家標(biāo)準(zhǔn)和國內(nèi)外藥典收載情況。 1.2申報品種的已上市信息，包括劑型、規(guī)格，批準(zhǔn)時間（批準(zhǔn)文號）、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)號、有效期等內(nèi)容。 1.3變更事項以及變更理由。四、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的

審評要點

33化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

二）立題合理性評價：依據(jù)補(bǔ)充申請總體審評原則進(jìn)行立題評價。此處僅限單純提出修訂注冊標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充申請，如變更原料藥及制劑現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)中的檢驗項目、檢驗方法、規(guī)定限度等。不包括其它關(guān)聯(lián)變更。變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的降低。四、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的

審評要點

34化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

三）變更內(nèi)容及理由質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目變更前后的內(nèi)容對比，明確主要變化及原因。四、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的

審評要點

35化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

四）變更研究與評價 4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比與變更風(fēng)險分析

分析變更對藥品質(zhì)量控制水平的影響，變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的降低。說明該品種國內(nèi)外藥典收載情況，對注冊標(biāo)準(zhǔn)、中國藥典以及現(xiàn)行版ICH成員國藥典同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)重要質(zhì)控項目分析方法和限度要求進(jìn)行對比分析四、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的

審評要點

36化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

評價：

1）變更后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控水平應(yīng)不低于國內(nèi)同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及現(xiàn)行版USP、BP/EP、JP同品種標(biāo)準(zhǔn)，以及目前技術(shù)審評中對該品種的技術(shù)要求。

四、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的

審評要點

37化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023 2）標(biāo)準(zhǔn)變更應(yīng)有充分依據(jù)，對標(biāo)準(zhǔn)變更合理性進(jìn)行評價，一般接受并鼓勵提高標(biāo)準(zhǔn)，如在現(xiàn)注冊標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加檢驗項目，嚴(yán)格限度范圍，或提高檢驗方法的專屬性等。關(guān)鍵項目（如有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、溶出度、釋放度等）的方法和限度無明顯提高，對質(zhì)控水平的提高無明顯意義時，一般不予批準(zhǔn)。四、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的

審評要點

38化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023 3）如果國內(nèi)外藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)要求已經(jīng)提高，仍修訂為較低要求的藥典方法（特別是某些關(guān)鍵項目，如有關(guān)物質(zhì)、溶出度等），可按不批準(zhǔn)處理。 4）原則上不同意放寬標(biāo)準(zhǔn)要求，如放寬注冊標(biāo)準(zhǔn)限度，或刪除標(biāo)準(zhǔn)中任何內(nèi)容，或變更后的測定方法降低了方法的精密度、準(zhǔn)確度或?qū)傩缘惹闆r，如提供的依據(jù)不充分或研究工作不深入，可不予批準(zhǔn)四、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的

審評要點

39化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023 4.2變更研究 4.2.1方法學(xué)研究與驗證

如變更有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量等關(guān)鍵質(zhì)控項目的分析方法，需說明方法來源及方法建立的研究過程，并依據(jù)變更程度，進(jìn)行全面的及針對性的方法學(xué)研究與驗證，通過研究數(shù)據(jù)說明擬定分析方法適應(yīng)于相應(yīng)的檢測。同時，以變更前后的分析方法分別對同三批樣品進(jìn)行檢測，比較檢測結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)差異，并進(jìn)行相應(yīng)分析討論。四、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的

審評要點

40化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

評價： 1）變更后（或新增）分析方法學(xué)研究與驗證應(yīng)符合《化學(xué)藥品補(bǔ)充申請研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則》等的基本要求；

四、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的

審評要點

41化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023 2）變更后分析方法的檢測能力，如專屬性、靈敏度等應(yīng)優(yōu)于原檢測方法，并提供相關(guān)對比研究的支持性數(shù)據(jù)；對于專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確度等不如變更前的，一般不予批準(zhǔn)。新增項目分析方法如檢測能力不如注冊標(biāo)準(zhǔn)、中國藥典以及現(xiàn)行版ICH成員國藥典同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法時，一般也不予批準(zhǔn)。四、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的

審評要點

42化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

3）變更前后分析方法對同三批樣品檢測結(jié)果如有差異，要進(jìn)行科學(xué)分析，說明新方法對相應(yīng)檢測的適用性及優(yōu)勢，不如變更前時，一般不予批準(zhǔn)。

四、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的

審評要點

43化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

4）溶出度（釋放度）檢測項目為新建立的方法，需做如下關(guān)注：溶出介質(zhì)需滿足漏槽條件；堿性的藥物不宜采用酸性的溶出介質(zhì)；酸性的藥物不宜采用堿性的溶出介質(zhì)；溶出介質(zhì)的pH最好與藥物的pKa一致；不推薦在溶出介質(zhì)中添加有機(jī)溶劑，表面活性劑的用量應(yīng)盡可能少（提供相關(guān)研究資料）；不推薦使用小杯法。四、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的

審評要點

44化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

4.2.2標(biāo)準(zhǔn)限度變更的研究與依據(jù)

標(biāo)準(zhǔn)限度變更需提供充分依據(jù)，分析方法變更前后標(biāo)準(zhǔn)限度不具可比性時，即使限度數(shù)值不變，也需要提供限度確定的依據(jù)，包括文獻(xiàn)依據(jù)及試驗依據(jù)，包括近效期產(chǎn)品的檢測結(jié)果。四、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的

審評要點

45化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

評價：在分析方法完全相同的情況下，標(biāo)準(zhǔn)限度可以沿用當(dāng)前認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)（現(xiàn)行版注冊標(biāo)準(zhǔn)、中國藥典以及ICH成員國藥典同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度以及雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)定鑒定限度）；四、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的

審評要點

46化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023分析方法不同時，可以通過分析方法間對相同的多批樣品（包括原研產(chǎn)品）測定結(jié)果的轉(zhuǎn)換，橋接上述標(biāo)準(zhǔn)限度；或按照《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的指導(dǎo)原則》等技術(shù)要求，通過與原研產(chǎn)品的對比研究，以及安全性方面的求證，綜合考慮確定。四、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的

審評要點

47化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023 4.3技術(shù)復(fù)核與藥品檢驗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更一般應(yīng)由省藥檢所進(jìn)行技術(shù)復(fù)核（進(jìn)口藥注冊標(biāo)準(zhǔn)變更由中檢院復(fù)核），并對連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品按變更后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗，出具復(fù)核意見及檢驗報告以及企業(yè)自檢報告。對于以補(bǔ)充申請的形式糾錯批件所附質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的，可不要求進(jìn)行技術(shù)復(fù)核和樣品檢驗。四、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的

審評要點

48化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

評價： 1）缺失省所（中檢院）復(fù)核意見及檢驗報告的，必要時可發(fā)補(bǔ)要求提供，進(jìn)口藥待復(fù)核報告到達(dá)后再開展審評。 2）關(guān)注申請人是否針對省所（中檢院）復(fù)核意見提出的改進(jìn)建議，進(jìn)行了相應(yīng)的改進(jìn)或說明，根據(jù)具體情況做出進(jìn)一步處理建議。 3）關(guān)注同批樣品省所（中檢院）與申請人檢驗報告數(shù)據(jù)的差異，差異過大時可建議申請人予以解釋說明四、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的

審評要點

49化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

五）修訂后的注冊標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)提供修訂后的完整質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)變更程度，考慮是否給出新的注冊標(biāo)準(zhǔn)。評價：原則上，變更內(nèi)容較少時可將變更內(nèi)容在批件中載明，不再給出新的注冊標(biāo)準(zhǔn)；關(guān)鍵質(zhì)控項目變更內(nèi)容較多時，可以給出新的注冊標(biāo)準(zhǔn)。四、化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的

審評要點

50化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023以下常見問題以單純質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更為例，不包括處方、工藝變更等引起的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更：單純的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更申請通常指變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)中的某個或幾個檢驗項目、檢驗方法或限度的申請。該變更申請可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更常見問題

51化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

開展此類變更申請的研究工作時，不應(yīng)忽視對品種的整體評價，需從立題合理性、國內(nèi)外現(xiàn)行版藥典等方面對品種的質(zhì)控要求進(jìn)行綜合考慮，分析變更后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的整體質(zhì)控水平是否符合現(xiàn)階段的研究水平和技術(shù)要求?？傮w來說，變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)引起藥品質(zhì)量控制水平的降低，變更后的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能為藥品提供更好的質(zhì)量保證。五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更常見問題

52化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

問題1：

忽略產(chǎn)品立題的合理性分析的重要性。五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更常見問題

53化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

建議：

在所有變更研究開展前，首先需對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行分析評估，這也是所有藥物研究都必須圍繞的核心。對于安全性和有效性存在問題的品種，申報單位應(yīng)對品種的安全性和有效性進(jìn)行再評價，慎重權(quán)衡其臨床應(yīng)用風(fēng)險獲益比，分析其存在的合理性。五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更常見問題

54化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

問題2：

申請變更的事項簡單可行，但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺少關(guān)鍵的質(zhì)控項目，不能有效控制藥品質(zhì)量。如某一藥品申請修訂pH值范圍，雖然申請的事項合理，但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中缺少有關(guān)物質(zhì)檢查項，整體質(zhì)控水平?jīng)]有提高，不能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。

五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更常見問題

55化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

建議：

申請人在研究過程中不僅需研究擬變更的項目，同時需關(guān)注該品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的整體質(zhì)控水平，不應(yīng)缺失關(guān)鍵質(zhì)控項目。

如頭孢類藥品，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需對有關(guān)物質(zhì)和聚合物進(jìn)行控制；脂肪乳類制劑，需對重要的雜質(zhì)控制項目如甲氧基苯胺值、溶血磷脂檢查等進(jìn)行研究和控制。

變更后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)整體質(zhì)控水平應(yīng)符合當(dāng)前對同品種的質(zhì)控要求，以有效控制產(chǎn)品質(zhì)量和安全性。五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更常見問題

56化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

問題3：

變更后的標(biāo)準(zhǔn)采用了新的檢測方法或者變更了檢測方法中部分內(nèi)容，但未提供變更后檢測方法的方法學(xué)研究與驗證資料，無法判斷新檢測方法的可行性。五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更常見問題

57化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

建議：

申請人在研究過程中要關(guān)注變更后檢測方法的適用性。即使檢測方法來源于中國藥典或國外主流藥典，但由于制劑所用輔料可能會影響檢測方法，為了說明變更后檢測方法對申報品種的適用性，仍需進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究與驗證工作，提供充分的依據(jù)，證明該變更的合理性。必要時，需提供變更前后檢測方法的對比研究資料，證明變更后的方法能更有效地控制藥品質(zhì)量。

五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更常見問題

58化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

問題4：

有關(guān)物質(zhì)的控制水平和研究水平不完善、不全面，主要表現(xiàn)為：

1、對于未知雜質(zhì)的控制不符合相關(guān)技術(shù)要求，如缺少單個未知雜質(zhì)或總雜質(zhì)的限量控制；對超過鑒定限的雜質(zhì)未進(jìn)行雜質(zhì)分析研究；

2、對于已知雜質(zhì)，原料藥缺少對工藝雜質(zhì)（原料、試劑、中間體、副產(chǎn)物）、粗品、降解物控制，制劑缺少對降解物和有毒雜質(zhì)（含工藝雜質(zhì)）控制；五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更常見問題

59化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

3、對變更后的有關(guān)物質(zhì)分析方法研究，未重點關(guān)注專屬性試驗、檢測限試驗、溶液穩(wěn)定性試驗等內(nèi)容，并缺少變更前后對比研究資料。五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更常見問題60化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

建議：

按照技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，參照國內(nèi)外現(xiàn)行版藥典，對申報品種的質(zhì)控限度予以相應(yīng)的研究和提高。

有關(guān)物質(zhì)檢查是質(zhì)量研究中的關(guān)鍵研究項目，對于樣品中檢出的大于鑒定限度的雜質(zhì)，應(yīng)與原研產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比研究或進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證研究，并提供臨床使用的安全性依據(jù)。建議參照國內(nèi)外現(xiàn)行版藥典和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則等，考察產(chǎn)品中含有的最大未知單雜、特定雜質(zhì)以及總雜質(zhì)情況，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂特定雜質(zhì)、其他任一單個雜質(zhì)和總雜的合理限度。五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更常見問題

61化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

問題5：

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)控項目檢驗方法不符合國內(nèi)外藥典以及技術(shù)指導(dǎo)原則等對該品種的技術(shù)要求。例如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度（釋放度）檢測方法仍采用小杯法，未能有效控制藥品的質(zhì)量。五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更常見問題

62化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023

建議： 1、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)控項目的檢查方法應(yīng)能有效控制藥品的質(zhì)量。如有關(guān)物質(zhì)檢查方法應(yīng)能有效檢出工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等；五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更常見問題

63化學(xué)藥品變更注冊標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)要求7/28/2023 2、溶出度（釋放度）檢查方法應(yīng)能有效反映制劑工藝的變化，同時盡量與體內(nèi)具有相關(guān)性。對于溶出度（釋放度），與大杯法相比，小杯法為非國際通用方法，且