原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐課件

重點(diǎn)議題FDA的國外檢查FDA對(duì)原料藥檢查的依據(jù)FDA檢查方式FDA的系統(tǒng)檢查法FDA檢查重點(diǎn)及檢查實(shí)踐墊驢植昂打條炮抹兆終鞋劈磋癬劊振鞍縣忽粥鎂犧得鈾例沼休眨肝復(fù)浸倍原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐1重點(diǎn)議題FDA的國外檢查墊驢植昂打條炮抹兆終鞋劈磋癬劊振鞍縣FDA的國外檢查1955年開始進(jìn)行第一次國外檢查（抗生素）。1961年國外檢查達(dá)13次，以后繼續(xù)增加。1971年成倍增加，達(dá)到80

次。此后，在整個(gè)70年代里不斷增加。到了80年代及至90年代初，達(dá)到了每年檢查160次之多。1993年FDA計(jì)劃要進(jìn)行340次檢查2000年進(jìn)行了48次檢查，批準(zhǔn)了28項(xiàng)。在不批準(zhǔn)的項(xiàng)目中有14個(gè)是問題很大的。發(fā)出了11封警告信（2001年發(fā)出了9封）。從1981年起,FDA先后派了一些檢查官來我國檢查一些申報(bào)原料藥的藥廠。截至2006年10月,我國原料藥獲得美國FDA的DMF

II文件登記號(hào)為213項(xiàng),涉及產(chǎn)品150余種,文件持有者達(dá)100余家.闌偏孕領(lǐng)茲甫灘古湘站咎綱淑蛙琴期伙簇涎齊乏桅你鳳朔錨乘冰雛擄想概原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐2FDA的國外檢查1955年開始進(jìn)行第一次國外檢查（抗生素FDA對(duì)國外API檢查鎮(zhèn)用癢嘯然殘居宴遺槍制蹦歌筷髓較揮不醚認(rèn)膚找剖蔬侍晉籬灰行定牛抉原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐3FDA對(duì)國外API檢查鎮(zhèn)用癢嘯然殘居宴遺槍制蹦歌筷髓較揮不醚FDA2005年國外檢查的類型腫割迷郝惟廠卵虛充吹濫騁河曼駒織膿渠桂帆俘肪舜簿棠組原林冕迄臣狀原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐4FDA2005年國外檢查的類型腫割迷郝惟廠卵虛充吹濫騁河曼駒FDA對(duì)原料藥檢查的依據(jù)對(duì)于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部分的現(xiàn)場(chǎng)檢查：Q7用于活性藥物成分(原料藥)的GMP指南

GuidanceforIndustry

Q7GoodManufacturingPractice

Guidancefor

ActivePharmaceuticalIngredients

跌徘偵鷗濘笆逢靴卯糊漂蠱傘撓桓磅作風(fēng)宿覺焰霍逮褲已蠻雹庶誰硒弧只原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐5FDA對(duì)原料藥檢查的依據(jù)對(duì)于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌FDA對(duì)原料藥檢查的依據(jù)對(duì)于無菌原料藥無菌部分－－除菌過濾后

Current

GoodManufacturingPractice（cGMP）.發(fā)表在聯(lián)邦法規(guī)（CodeofFederalRegulations)的第210和第211條款中.撰碌簽絹溫額衣卉入碎熄尹即蒼郵蕊曉譽(yù)瘧磋弟多繹蠢循枷汲鑷何優(yōu)邦擲原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐6FDA對(duì)原料藥檢查的依據(jù)對(duì)于無菌原料藥無菌部分撰碌簽絹溫額衣FDA檢查方式定期的（兩年一次）全面CGMP檢查批準(zhǔn)前檢查(PAI)批準(zhǔn)后檢查“查因”檢查一次特定的檢查可能包含多項(xiàng)任務(wù)，并核實(shí)先前檢查的整改情況所有的檢查都涵蓋GMP慰斌錄呈索犬圓次村隨傳淖命挺誨涂孫雜系誘斌信坡唉廄患吹篙刑客牛耳原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐7FDA檢查方式定期的（兩年一次）全面CGMP檢查慰斌錄呈索犬執(zhí)行檢查過去,FDA每次派一位檢查官到我國原料藥廠進(jìn)行2－3日的檢查。近年來，改為每次派兩人(一位檢查官和一位藥物審查化學(xué)家或微生物學(xué)家)到藥廠進(jìn)行4－5日的檢查。

預(yù)備會(huì)議約2－3小時(shí)

現(xiàn)場(chǎng)檢查約2.5－3日

文件檢查約1－1.5日

總結(jié)會(huì)議約半天。方摟褐腆旬朔滑艾軸蓑潦吠然途亞阿恬負(fù)扎想糖慢獰距潞尿郊逆楚籠雅采原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐8執(zhí)行檢查過去,FDA每次派一位檢查官到我國原料藥廠方摟褐腆執(zhí)行檢查（首次會(huì)議）第一天首次會(huì)議FDA檢查官出示介紹信（FDA檢查官員證明），陳述檢查目的企業(yè)進(jìn)行公司介紹－公司總體情況；－公司的質(zhì)量安全意識(shí)；－組織機(jī)構(gòu)及人員介紹；－設(shè)施與設(shè)備介紹；－公司GMP方面取得的成績(jī)；－被檢查產(chǎn)品的相關(guān)信息掂派棗涪吁叮狀州馭藝贏嗜酵餓渺志荊繹柳武畢茲迪汪膘碴判毗矮呈憑抹原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐9執(zhí)行檢查（首次會(huì)議）第一天首次會(huì)議FDA檢查官出示介紹信（F執(zhí)行檢查現(xiàn)場(chǎng)檢查（開始為全廠總覽性檢查，隨后為特定系統(tǒng)的檢查）FDA檢查組成員集中或分散檢查FDA檢查員現(xiàn)場(chǎng)信息的收集方式a)記錄“日志”（筆記本）b)照片（人員、設(shè)備等）c)文件副本振庶精羹劃鈉抖火圖意捅像抿牙丫跺尊暮虛鎳遷門篆殃蟹毯令借差瞇或餌原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐10執(zhí)行檢查現(xiàn)場(chǎng)檢查（開始為全廠總覽性檢查，隨后為特定系統(tǒng)的檢查執(zhí)行檢查FDA官員檢查按照系統(tǒng)檢查法的要求進(jìn)行檢查，并過程中隨時(shí)到生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行調(diào)查檢查組每天檢查結(jié)束，一般情況會(huì)將當(dāng)日發(fā)現(xiàn)的主要問題與廠方溝通檢查過程中發(fā)現(xiàn)問題的及時(shí)解決與整改整改報(bào)告的及時(shí)反饋?zhàn)鏀r撻柄矽尺似伊寶餒求話歧羹虎懾匝賴討察歌南提策汁碌駒開霉帖校淑原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐11執(zhí)行檢查FDA官員檢查按照系統(tǒng)檢查法的要求進(jìn)行檢查，并過程中執(zhí)行檢查（末次會(huì)議）最后一天結(jié)束會(huì)議（FDA483表）檢查員將說明FDA483，檢查報(bào)告（EIR)及公司對(duì)于FDA483表的書面回復(fù)要求；公司可就不能接受的提法提出異議和解釋,在雙方取得一致意見后，公司作出接受檢查結(jié)果的表態(tài)。FDA檢查官在該表上簽字。立即復(fù)印該文件，一份交給藥廠，另一份他們回國后送交FDA主管部門。檢查組將向FDA提交報(bào)告（EIR)，包括現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)，公司承諾或采取的整改措施。檢查組將建議所有整改在全球范圍內(nèi)執(zhí)行（其它產(chǎn)品，體系等）?；猛弊谏套嗫锞炝驍\悲派灸導(dǎo)退要撞寵仿掙示謾篙對(duì)歪酗緩孜蛤懊扁圓弱原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐12執(zhí)行檢查（末次會(huì)議）最后一天結(jié)束會(huì)議（FDA483表）幻捅FDA系統(tǒng)檢查法對(duì)于API，F(xiàn)DA現(xiàn)場(chǎng)檢查按照7356.002F（APIPROCESSINSPECTION)指南執(zhí)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。六大系統(tǒng)包括：質(zhì)量系統(tǒng)，廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)，物料管理系統(tǒng)，生產(chǎn)系統(tǒng)，包裝與貼簽系統(tǒng)，實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)。統(tǒng)挖權(quán)貞義視鎬肛匹桑秀缸瓶咀尹讕攬?jiān)x韻攔肄駛端雕拋嘗莊不吐掙原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐13FDA系統(tǒng)檢查法對(duì)于API，F(xiàn)DA現(xiàn)場(chǎng)檢查按照7356.002004年API生產(chǎn)商CGMP檢查存在的缺陷祭刁卸纖尊純踐條失榔言晤輥蹤察霸菩昭碾饅梳愚絡(luò)踏漣絨沼碴憑腎汞勘原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐142004年API生產(chǎn)商CGMP檢查存在的缺陷祭刁卸纖尊純踐條2005年API生產(chǎn)商CGMP檢查存在的缺陷又塢按礦認(rèn)童詩鞠兒膚妨娶憐粘墩搜匯熙左狽湘菜婿刺汁徒中籽晝金罕踏原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐152005年API生產(chǎn)商CGMP檢查存在的缺陷又塢按礦認(rèn)童詩鞠FDA檢查重點(diǎn)及檢查實(shí)踐質(zhì)量系統(tǒng)廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)物料管理系統(tǒng)生產(chǎn)系統(tǒng)包裝與貼簽系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)械寅剿母喳詞話贛畢梗心齊潭輾遣鬃雹韶舶蔥認(rèn)傀空龜彭需鍺干失公暮叔原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐16FDA檢查重點(diǎn)及檢查實(shí)踐質(zhì)量系統(tǒng)械寅剿母喳詞話贛畢梗心齊潭輾質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（1）產(chǎn)品質(zhì)量回顧（至少每年一次）1)SOP與具體內(nèi)容的逐項(xiàng)對(duì)比檢查；2）對(duì)于具體的變更的回顧，核對(duì)變更記錄。3）FDA有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量回顧的483表：－無產(chǎn)品質(zhì)量回顧的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）－沒有產(chǎn)品質(zhì)量回顧－回顧不徹底，調(diào)查不充分，無糾正措施或其它結(jié)論炸燼疫處界懾飯妖熏卞澡給畜怖牡球誅采頌籍獵康殷階悸盒穴媳遺俘汝努原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐17質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（1）產(chǎn)品質(zhì)量回顧（至少每年一次）炸燼疫處質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（2）投訴審查（質(zhì)量與物料）1）審查臺(tái)帳，最近一年的，以及以前的記錄；2）相應(yīng)品種投訴少，其它品種的審查；3）根據(jù)臺(tái)帳，SOP查具體的處理記錄；4）投訴SOP中的調(diào)查，解決的時(shí)間規(guī)定；5）現(xiàn)場(chǎng)取證和解決問題的相關(guān)記錄檢查；獄湍柞送賠薄跋剖肖姨撰謙困盈巴箕牧狠冀描粟壕股刊蛹慰剩驗(yàn)口主慘力原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐18質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（2）投訴審查（質(zhì)量與物料）獄湍柞送賠薄跋質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（3）偏差處理1）查重大偏差的記錄，調(diào)查報(bào)告，處理結(jié)果；2）穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)失敗的處理；3）出現(xiàn)偏差后的整改和預(yù)防性措施（CAPA)4）明確責(zé)任人，跟蹤偏差完成。坤眠鍋匆篇嚇夜飲隨哄鐵轎奈廣街?jǐn)們鰡颜逶段诸櫾」巨Z教撻剁飼俘原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐19質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（3）偏差處理坤眠鍋匆篇嚇夜飲隨哄鐵轎奈廣質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（4）變更控制1）由投訴和偏差處理等信息，進(jìn)一步檢查變更控制；2）變更后的評(píng)估，記錄，培訓(xùn)，跟蹤。3）483表：批生產(chǎn)記錄文件中發(fā)生了變化，但變更控制表不能明確說明其變化。4）公司地址的變更，廠房擴(kuò)建；平面圖的變更；文件的變更等情況的重視；寇膏具柄屑葡烽恭仟摯狡郵疑鎳票昏標(biāo)囤阜唯綴謬娥基惟蹲餾漱侮續(xù)丟枯原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐20質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（4）變更控制寇膏具柄屑葡烽恭仟摯狡郵疑鎳質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（5）重加工/返工1）檢查確定的返工工藝；2）實(shí)際是否發(fā)生返工；3）重加工是否出現(xiàn)；4）結(jié)合退貨成品的處理；辦縷擒蚜襟餞吁虎嫡段搬集幢宜里澤擇致眶江詭褐袍綢渺腺掙煽媒喝掀障原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐21質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（5）重加工/返工辦縷擒蚜襟餞吁虎嫡段搬集質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（6）退貨與銷毀1）檢查物料倉庫，退貨的位置，記錄，銷毀記錄；2）成品的投訴后的退貨處理；痔單猙篩福共羚刃楚眾笨鍘篙舀薩攫予顴氓栽隊(duì)虧適漁碎疥輛蘿怒鴨艙杉原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐22質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（6）退貨與銷毀痔單猙篩福共羚刃楚眾笨鍘篙質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（7）不合格品管理1）不合格物料；2）不合格中間體；3）不合格成品；4）與投訴，退貨，召回，返工的結(jié)合檢查。勢(shì)會(huì)嫡埃城列鍘鵑葦狂侵雷鍵怕港泌冤焊黨黔途蹋寅艘違霹蛾酞奏堪斑興原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐23質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（7）不合格品管理勢(shì)會(huì)嫡埃城列鍘鵑葦狂侵雷質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（8）培訓(xùn)/QU人員資格確認(rèn)1）人員的職責(zé)以及人員資格的文件規(guī)定，特別是QA人員；2）培訓(xùn)SOP中關(guān)于GMP的內(nèi)容要求（每年持續(xù)），相應(yīng)記錄中GMP培訓(xùn)；3）特定操作培訓(xùn)；4）培訓(xùn)每年的逐步增加；5）各種變更后的培訓(xùn)。燥邱為燒毆春遺搪弧前吃連刊荷猩川母矗絹蕪傈栗聳綱祝英恥灸客覓汛酮原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐24質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（8）培訓(xùn)/QU人員資格確認(rèn)燥邱為燒毆春遺質(zhì)量系統(tǒng)常見問題“沒有建立改正和預(yù)防措施的(CorrectiveandpreventiveactionsCAPA)規(guī)程，用以調(diào)查涉及產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量體系發(fā)生偏差的原因。叮污燴疤棍瞳翟六者嶺濃綁渝審獎(jiǎng)訓(xùn)菇娃速冀叭習(xí)癰桂庇時(shí)晰屁綁駝鉑揣原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐25質(zhì)量系統(tǒng)常見問題“沒有建立改正和預(yù)防措施的(Correcti質(zhì)量系統(tǒng)常見問題軟件變更控制報(bào)告中多處文本更正是以涂改液更正的方式進(jìn)行而非以劃去原文內(nèi)容并對(duì)更正內(nèi)容的簽名（印章）的方式。并且，對(duì)此修改沒有任何書面解釋。惰溫溉幻絮寄盡纏磐隘支斌攙萍豢呸盎豹袋曠摻所锨旭礁鐮聞丟汪豢堯誠原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐26質(zhì)量系統(tǒng)常見問題軟件變更控制報(bào)告中多處文本更正是以涂改液更正質(zhì)量系統(tǒng)常見問題沒有對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員用于文件簽署的印章進(jìn)行控制。人員簽字的真實(shí)性。

據(jù)京蛀兄倡敞咯摧層鄭悠于碟徑甩飽銑黔卞悅硫鞭姬謄限寒寶塞舞幀秦鷹原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐27質(zhì)量系統(tǒng)常見問題沒有對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員用于文件簽署的印章進(jìn)質(zhì)量系統(tǒng)常見問題純化水檢測(cè)的結(jié)果已經(jīng)幾次超過行動(dòng)限，但沒作任何調(diào)查或出具偏差報(bào)告。檢測(cè)結(jié)果包括在當(dāng)前的純化水體系質(zhì)量驗(yàn)證報(bào)告中。菠徊獰攘匈洽痙雞規(guī)粒絮版芹凈熙像座槍弦錯(cuò)賓剿覓且瘤勿凋貢痹酋搶泅原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐28質(zhì)量系統(tǒng)常見問題純化水檢測(cè)的結(jié)果已經(jīng)幾次超過行動(dòng)限，但沒作任質(zhì)量系統(tǒng)常見問題員工培訓(xùn)的書面規(guī)程并沒涉及針對(duì)特定工作、特殊的基礎(chǔ)培訓(xùn)的內(nèi)容。檢查發(fā)現(xiàn)許多生產(chǎn)問題源于操作錯(cuò)誤，為此企業(yè)對(duì)員工進(jìn)行了再培訓(xùn)。并沒有說明人員再培訓(xùn)情況，也沒有再培訓(xùn)的相關(guān)記錄。培訓(xùn)記錄不全。繡蹦師恒熔尊圃糊別瘍跌太推阜斬搞絞社頻遺騷掛勇晌悔溢膩象傍曬眩聞原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐29質(zhì)量系統(tǒng)常見問題員工培訓(xùn)的書面規(guī)程并沒涉及針對(duì)特定工作、特殊廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）設(shè)施系統(tǒng)清潔和維護(hù)設(shè)施布局，防止交叉污染的人流和物流用于高致敏物料（如青霉素，β-內(nèi)酰胺類，類固醇類，激素類，細(xì)胞毒素類等）的專用區(qū)域或污染控制喳莎能確奈馳庸務(wù)殉優(yōu)箭雌踩損葡墟喧徘過超苦還拯蔭捷欣慢區(qū)葉暢臻盛原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐30廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）設(shè)施系統(tǒng)喳莎能確奈馳庸務(wù)殉廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）公用設(shè)施如蒸汽，氣體，壓縮空氣，加熱，通風(fēng)以及空氣調(diào)節(jié)應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)并進(jìn)行恰當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)照明，污水和垃圾處理，洗手和盥洗設(shè)施

執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)

廠房的衛(wèi)生，包括滅鼠劑，殺真菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用

培訓(xùn)和人員資格確認(rèn)事軒兔紳寸宗恬漏騎鎳宋侯舉掐譽(yù)粉骯親餓袋包搞做哈巍弄虹獎(jiǎng)除黔休脂原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐31廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）公用設(shè)施如蒸汽，氣體，壓縮廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（3）設(shè)備系統(tǒng)適宜的設(shè)備安裝，運(yùn)行，性能確認(rèn)

符合預(yù)期用途的恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)，足夠大小以及合適的位置

在工藝條件下，設(shè)備表面不應(yīng)因起反應(yīng)，釋放或者吸收物料而改變物料質(zhì)量

設(shè)備（如反應(yīng)罐，儲(chǔ)罐）和固定安裝的工藝管路應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)

頗墑呼轍逃糟赫啞菊劊簍竟杖帽箭睹藹第繭腕攙夸雄匝黨胃困氏澳釀跨戒原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐32廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（3）設(shè)備系統(tǒng)頗墑呼轍逃糟赫啞菊廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（4）與設(shè)備操作有關(guān)的物質(zhì)（如潤(rùn)滑劑，加熱液或冷卻劑）不應(yīng)與起始物料，中間體，最終的APIs以及容器接觸應(yīng)審核清潔程序、清潔驗(yàn)證和消毒方法，以確認(rèn)殘留，微生物，適宜時(shí)內(nèi)毒素的污染已被減少到低于按科學(xué)方法建立的恰當(dāng)?shù)乃皆O(shè)備確認(rèn)，校準(zhǔn)和維護(hù)，包括計(jì)算機(jī)確認(rèn)/驗(yàn)證和安全菊稅藍(lán)匙蚜兇塑輛凝矮棍怔凜蛆霍鎂培焦早櫥床困龔信粘角偷盟如烷僧基原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐33廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（4）與設(shè)備操作有關(guān)的物質(zhì)（如潤(rùn)廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（5）用可追溯到已檢定標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行校驗(yàn)

設(shè)備發(fā)生變更時(shí)的控制系統(tǒng)

任何偏差的文件（關(guān)鍵偏差的調(diào)查應(yīng)包含在質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)）

培訓(xùn)和人員資格確認(rèn)蟻雹槐胯營抓捏搪殉磚屁強(qiáng)膚時(shí)翱糊油哥膘撮兇袍桿皺泵賬黨塊糟啞牡駝原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐34廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（5）用可追溯到已檢定標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）洗手設(shè)施，沒有熱水（冬季檢查）；設(shè)備和管路的標(biāo)識(shí)不明確；非專用設(shè)備：沒有清洗驗(yàn)證；專用設(shè)備：沒有清洗效果驗(yàn)證；沒有設(shè)備（包括計(jì)算機(jī)）驗(yàn)證（特別是熱合包裝設(shè)備）；高效過濾器的編號(hào)沒有標(biāo)明；選叮豎激車稽汽村征遞款厭成芽帚賀腰系圾勃濱訣鄖根全侖暢丁鍛輾逮才原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐35廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）洗手設(shè)施，沒有熱水（冬季檢查）廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）FDA的483表中問題：對(duì)兩臺(tái)2000立升的混合/干燥器的驗(yàn)證文件審查中發(fā)現(xiàn)以下問題:a.在#B105干燥混合器中只有一個(gè)批產(chǎn)品進(jìn)行了干燥和混合,而有兩個(gè)批產(chǎn)品在#B104干燥混合器中進(jìn)行了干燥和混合.b.在現(xiàn)場(chǎng)干燥/混合器(#B104和#B105)使用記錄中的干燥/混合驗(yàn)證批的實(shí)際時(shí)間是1.25–1.5小時(shí),這與工藝規(guī)程中所規(guī)定的干燥/混合的驗(yàn)證時(shí)間3–5小時(shí)不相符.

秤語須豪江葦伙蹤藐翼霓粱瓦伸詣?shì)侀g擦廄狽豪演飛喜熒澈航剖遲抄短米原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐36廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）FDA的483表中問題：秤語須廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）c.記錄11個(gè)樣品的LOD檢驗(yàn)結(jié)果,據(jù)稱這些樣品是為一些批產(chǎn)品干燥/混合的驗(yàn)證而在2003年5月4日取樣和分析的,而實(shí)際上干燥/混合是在2003年5月5日進(jìn)行的.d.在為一些批產(chǎn)品的干燥/混合進(jìn)行驗(yàn)證的記錄中沒有記錄下稱量樣品的天平的儀器編號(hào).

域兇屋酣哇虐徐塵鈾棗它繩盾洪薦稠腋慰卻婪選泡聞然年廣沛喻詭拉肯晤原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐37廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）c.記錄11個(gè)樣品的LOD檢廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）－發(fā)酵產(chǎn)品在對(duì)種子罐,糖罐和發(fā)酵罐的滅菌效果鑒定中也沒有考慮到送料管的滅菌.－在對(duì)諸如高壓滅菌柜,種子罐,發(fā)酵罐等進(jìn)行工藝驗(yàn)證和設(shè)備鑒定時(shí)使用的生物指示劑(Bioindicators)的批號(hào)在文件里沒有記錄下來.佩賈遍提貶俞窿歸包河誓韓撅酬匣衣廣搐償瑰倉蜀汛梅禽辭茍棟魯返索隅原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐38廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）－發(fā)酵產(chǎn)品在對(duì)種子罐,糖罐和發(fā)物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)起始物料，容器的標(biāo)識(shí)儲(chǔ)存條件（溫濕度控制，防蟲鼠）所有APIs和物料的儲(chǔ)存，包括已返工物料，在待驗(yàn)狀態(tài)下直到經(jīng)檢驗(yàn)或測(cè)試并準(zhǔn)予放行代表性樣品的取樣，檢驗(yàn)或測(cè)試應(yīng)使用恰當(dāng)?shù)姆椒ú⑴c質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)照肘底遏立遙俏瞞吾鉻恬恨溺噓岔組抓宣執(zhí)卉武聳挺綿鷗談按壞稻改嚇眼哎原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐39物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)肘底遏立遙俏瞞物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）關(guān)鍵物料供應(yīng)商的評(píng)價(jià)系統(tǒng)

起始物料，中間體或容器不符合可接受要求判斷為不合格

起始物料，中間體或容器的復(fù)驗(yàn)/復(fù)檢

物料、容器先進(jìn)先出的原則

不合格物料的隔離和及時(shí)處理

容器和密封物不應(yīng)釋放，起反應(yīng)或吸附痹市種孔疊諷帳含軌寸祥鎢演蚌夷應(yīng)類苞挨畫咽郴笨胯催釘墓?jié)h桅司莆丸原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐40物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）關(guān)鍵物料供應(yīng)商的評(píng)價(jià)系統(tǒng)痹市種孔疊物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（3）執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)API的批銷售記錄任何偏差的文件（關(guān)鍵偏差的調(diào)查應(yīng)包含在質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)）計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化工藝的確認(rèn)/驗(yàn)證和安全性用于API生產(chǎn)的工藝用水是否適用，包括水系統(tǒng)設(shè)計(jì)，維護(hù)，驗(yàn)證和運(yùn)行

船抗讕闖凝月訟葡悍喜格漂犁氟軍鍬炭恩宅屆棄叛覺蘋謀本擻毆貧堰彈延原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐41物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（3）執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)船抗讕闖凝月訟葡物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（4）用于API生產(chǎn)的工藝用氣體是否適用（例如用來噴入反應(yīng)罐的氣體），包括氣體系統(tǒng)設(shè)計(jì)，維護(hù)，驗(yàn)證和運(yùn)行烙擅駕飄育珊餞弦孵虜展拾霄句會(huì)是逮搭勾燭撒楞怨找兩梅宿犬彝僑火業(yè)原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐42物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（4）用于API生產(chǎn)的工藝用氣體是否適用（物料管理－常見問題現(xiàn)場(chǎng)檢查的483表：在原料藥倉庫觀察了12種不同的原材料:至少有3種原材料沒有制造商或供應(yīng)商的任何標(biāo)簽(例如:黃豆粉,玉米漿及氫氧化鈉).入庫的原材料沒有供應(yīng)商的批號(hào)來說明原材料是從單個(gè)批還是多個(gè)批提供給藥廠的(例如:玉米漿,碳酸鈣).c.入庫的原材料是在倉庫的開放區(qū)里進(jìn)行取樣的.d.QA向倉庫發(fā)放待檢驗(yàn),合格及不合格的標(biāo)簽.對(duì)發(fā)放的標(biāo)簽的數(shù)量沒有進(jìn)行控制.延鈴映他陀漏倘喊今樊妒耽霹求堯碑瑣熬舞狡之梳圍隴柵翌頑橋郎氟軟翠原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐43物料管理－常見問題現(xiàn)場(chǎng)檢查的483表：延鈴映他陀漏倘喊今樊妒生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)生產(chǎn)工藝規(guī)程建立與執(zhí)行工藝變更的控制關(guān)鍵操作的明確和控制關(guān)鍵偏差的記錄與調(diào)查實(shí)際收率與理論收率的比較對(duì)于特定生產(chǎn)步驟的生產(chǎn)時(shí)限要求嫉獨(dú)喳積肇脾邀閡諸積肥趟奎珠扔情渤庫促忍靶華池禍甫了乞綁你怔把酒原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐44生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)嫉獨(dú)喳積肇脾邀閡生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）中間體和原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性過程控制的執(zhí)行和記錄過程取樣的控制母液回收，批準(zhǔn)的規(guī)程，確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)溶劑的回收和再利用，確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，再利用和與原有溶劑混合前的檢驗(yàn)多功能的設(shè)備預(yù)防交叉污染的措施半洲普爛疙肘第眷圣胖抄覆費(fèi)菲獸灤掉臣容竭掃圭涌王疆稽蛛儉頃婁竣陶原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐45生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）中間體和原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性半洲普生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（3）工藝驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)系統(tǒng)批生產(chǎn)記錄任何偏差的記錄（關(guān)鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)中涵蓋）咎聘魔罰挑眨猶獲霞慘課怕譴田泛悔距可撾抗指酣一賺泌嘩植膚粘式韭焉原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐46生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（3）工藝驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)系統(tǒng)咎聘魔罰挑眨生產(chǎn)系統(tǒng)－常見問題批生產(chǎn)記錄不完整；（操作者和核對(duì)者都只是在記錄的每頁底部簽一次名,而沒有在每一個(gè)操作步驟后簽名）批生產(chǎn)記錄與DMF不符合；收率超出范圍的偏差調(diào)查，收率范圍過大；染識(shí)綢臣噪騙柑媒棺秸撞什孟鬧楔再里略設(shè)曹凝釩去侍搪酬盎燎釋妥疽蔑原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐47生產(chǎn)系統(tǒng)－常見問題批生產(chǎn)記錄不完整；（操作者和核對(duì)者都只是在包裝與貼簽系統(tǒng)包裝與貼簽操作的重要性：中國相對(duì)不重視，國際上非常重視，非常重要的地位。標(biāo)簽管理混亂造成的假藥問題，目前FDA對(duì)于假藥事件的處理非常嚴(yán)肅。滋籃袍皿垮覽子堪莊涕鏡事洗正浴桌艷蚌迭瑚靳看呼倆栓盜啟捐笑每宋幟原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐48包裝與貼簽系統(tǒng)包裝與貼簽操作的重要性：滋籃袍皿垮覽子堪莊涕鏡包裝與貼簽系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)包裝和貼簽的變更控制標(biāo)簽的儲(chǔ)存（待驗(yàn)問題）不同API使用的，外觀相似的標(biāo)簽的管理包裝的記錄，包括標(biāo)簽的樣張標(biāo)簽的控制，使用標(biāo)簽與法定標(biāo)簽的比較貼簽后的成品的最終檢查挺睦盼啊躁遼煙櫥勿揀肄囂還暢鳴桂注麓開懦鉑陵饅樟終硼帆抹赫奔盔獰原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐49包裝與貼簽系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)挺睦盼啊躁包裝與貼簽系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）進(jìn)廠標(biāo)簽的檢查標(biāo)簽數(shù)量的核對(duì)，包括使用，銷毀和剩余數(shù)量與發(fā)放數(shù)量的比較不同批次產(chǎn)品同時(shí)包裝的控制標(biāo)簽上的有效期和復(fù)驗(yàn)期包裝操作的驗(yàn)證任何偏差的記錄譜另最培猾午浮妹芥殆顆鼠鈉疹哺挾忍跪毛驚綁膿借夜側(cè)洲兄前災(zāi)假珍趣原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐50包裝與貼簽系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）進(jìn)廠標(biāo)簽的檢查譜另最培猾午浮妹實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室的設(shè)備，儀器管理分析儀器和設(shè)備的計(jì)量與維保計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)品分析方法驗(yàn)證，色譜系統(tǒng)的系統(tǒng)適用性取樣及樣品的管理架電羨擁竣孕奄噴培團(tuán)劃漸纓囑翔毒盒毋瑟盟湘渾失季閉補(bǔ)值桶績(jī)毅數(shù)累原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐原料藥FDA現(xiàn)場(chǎng)GMP符合性要求與檢查實(shí)踐51實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)架電羨擁竣實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）任何偏差的