樣本量計(jì)算課件

臨床試驗(yàn)樣本含量的估算方法柴倩云北京中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心1臨床試驗(yàn)樣本含量的估算方法柴倩云1概述公式計(jì)算及練習(xí)查表計(jì)算及練習(xí)軟件計(jì)算方法舉例提綱2概述提綱2理論上，驗(yàn)證某一干預(yù)措施與對(duì)照之間的差異，樣本量越大，試驗(yàn)結(jié)果越接近于真實(shí)值，即結(jié)果越可靠。大樣本試驗(yàn)還有助于探討亞組療效，發(fā)現(xiàn)罕見結(jié)局。臨床試驗(yàn)報(bào)告中有無(wú)預(yù)先的樣本量估計(jì)是評(píng)價(jià)試驗(yàn)質(zhì)量的重要依據(jù)之一。一、為什么要計(jì)算樣本量？3理論上，驗(yàn)證某一干預(yù)措施與對(duì)照之間的差異，樣本量越大，試驗(yàn)結(jié)試驗(yàn)樣本量過小，無(wú)論試驗(yàn)結(jié)果是否存在差異，均不能排除因機(jī)遇（隨機(jī)誤差）造成的假陽(yáng)性或假陰性錯(cuò)誤。樣本量過少：結(jié)果不穩(wěn)定，檢驗(yàn)效能過低，結(jié)論缺乏充分依據(jù)。樣本量過大：增加臨床研究難度，造成人力、無(wú)力、時(shí)間和經(jīng)濟(jì)上的浪費(fèi)，倫理問題，一些臨床意義不大的微弱療效最終也可能會(huì)出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。為什么要計(jì)算樣本量？(續(xù))4試驗(yàn)樣本量過小，無(wú)論試驗(yàn)結(jié)果是否存在差異，均不能排除因機(jī)遇（樣本含量估算就是在保證科研結(jié)論具有一定可靠性條件下，確定的最少觀察例數(shù)。定義5樣本含量估算就是在保證科研結(jié)論具有一定可靠性條件下，確定的最公式計(jì)算法查表法軟件計(jì)算法估算方法6公式計(jì)算法估算方法6試驗(yàn)干預(yù)與對(duì)照干預(yù)效應(yīng)差異的大小需要研究者根據(jù)該藥物前期的臨床研究和臨床的實(shí)際意義決定。對(duì)試驗(yàn)精度的要求把握度（power）檢驗(yàn)效能：指兩總體確實(shí)有差別，按照α水準(zhǔn)能發(fā)現(xiàn)它們有差別的能力，用1-β表示其概率大小。試驗(yàn)對(duì)象的依從性估計(jì)試驗(yàn)中病人退出的比例，按照國(guó)際慣例，當(dāng)試驗(yàn)病例退出或釋放超過病例總數(shù)的20%，試驗(yàn)結(jié)果將不可靠。三個(gè)要素7試驗(yàn)干預(yù)與對(duì)照干預(yù)效應(yīng)差異的大小三個(gè)要素7為什么需要把握度分析？1人群A人群B8為什么需要把握度分析？1人群A人群B8為什么需要把握度分析？2人群A人群B患病健康A(chǔ)>B9為什么需要把握度分析？2人群A人群B患病健康A(chǔ)>B9為什么需要把握度分析？3人群A人群B患病健康A(chǔ)<B???10為什么需要把握度分析？3人群A人群B患病健康A(chǔ)<B???計(jì)算機(jī)模擬舉例假設(shè)：-試驗(yàn)組死亡率為20%-對(duì)照組死亡率為50%-試驗(yàn)組和對(duì)照組的樣本量均為n=50-顯著性水平為雙側(cè)0.05-檢驗(yàn)方法=卡方檢驗(yàn)結(jié)果：16次試驗(yàn)（100次）中未能顯示出顯著性差異84次試驗(yàn)顯示有顯著性差異1次試驗(yàn)成功率為84%-power11計(jì)算機(jī)模擬舉例84次試驗(yàn)顯示有顯著性差異11計(jì)算機(jī)模擬舉例假設(shè)：-試驗(yàn)組死亡率為20%-對(duì)照組死亡率為50%-試驗(yàn)組和對(duì)照組的樣本量均為n=100-顯著性水平為雙側(cè)0.05-檢驗(yàn)方法=卡方檢驗(yàn)結(jié)果：1次試驗(yàn)（100次）中未能顯示出顯著性差異99次試驗(yàn)顯示有顯著性差異1次試驗(yàn)成功率為99%-power12計(jì)算機(jī)模擬舉例99次試驗(yàn)顯示有顯著性差異12比較90%和80%的事件發(fā)生率，是否有顯著性差異？不僅看率，例數(shù)也起關(guān)鍵作用樣本量與顯著性水平有效率（AVSB）每組Np值9vs.8100.5345vs.40500.1690vs.801000.048P：在試驗(yàn)組與對(duì)照組事件發(fā)生率相差10%的情況下，犯假陽(yáng)性錯(cuò)誤的概率13比較90%和80%的事件發(fā)生率，是否有顯著性差異？樣本量與顯組間出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性差異組間存在的真實(shí)差異有無(wú)有正確（1-β）I類錯(cuò)誤（α）無(wú)II類錯(cuò)誤（β）正確（1-α）臨床試驗(yàn)計(jì)數(shù)資料結(jié)局根據(jù)假設(shè)檢驗(yàn)可能出現(xiàn)的結(jié)果I類錯(cuò)誤的概率：?jiǎn)蝹?cè)為α，雙側(cè)為α/2，α越小所需樣本越大，一般取α≤0.05；檢驗(yàn)效能：1-β，指H1正確的能力，信心?。ˇ聻镮I類錯(cuò)誤，一般β=0.1或β=0.2，β越大，檢驗(yàn)效能越低，樣本數(shù)量也越?。?4組間出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性差異組間存在的真實(shí)差異有無(wú)有正確（1-數(shù)值變量資料的樣本含量估計(jì)無(wú)序分類資料的樣本含量估計(jì)有序分類資料的樣本含量估計(jì)等效性檢驗(yàn)的樣本含量估計(jì)非劣效性檢驗(yàn)的樣本含量估計(jì)其他設(shè)計(jì)的樣本含量估計(jì)（診斷性試驗(yàn)，危險(xiǎn)因素，多元回歸，多因素分析，重復(fù)測(cè)量，生存分析等）分類計(jì)算15數(shù)值變量資料的樣本含量估計(jì)分類計(jì)算15估計(jì)總體樣本與總體比較配對(duì)資料兩樣本比較多樣本比較按試驗(yàn)類型16估計(jì)總體按試驗(yàn)類型16計(jì)數(shù)（定性）指標(biāo)死亡與存活，陽(yáng)性與陰性，正常與異常計(jì)量（定量）指標(biāo)血壓、血糖、血清酶結(jié)局指標(biāo)有多個(gè)時(shí)，估計(jì)樣本含量時(shí)需要選擇其中最重要的結(jié)局指標(biāo)?；虬凑账铇颖玖孔疃嗟闹笜?biāo)。按結(jié)局指標(biāo)17計(jì)數(shù)（定性）指標(biāo)按結(jié)局指標(biāo)17優(yōu)效性檢驗(yàn)：反應(yīng)試驗(yàn)藥效果優(yōu)于對(duì)照藥物（安慰劑，陽(yáng)性藥）的試驗(yàn)，常用單側(cè)檢驗(yàn)；等效性檢驗(yàn)：確認(rèn)2種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無(wú)重要意義，試驗(yàn)藥與陽(yáng)性藥在療效上相當(dāng)，常用雙側(cè)檢驗(yàn)；非劣效性檢驗(yàn)：顯示試驗(yàn)藥的療效在臨床上不劣于陽(yáng)性對(duì)照藥，常用單側(cè)檢驗(yàn)。由少到多：安慰劑對(duì)照優(yōu)效試驗(yàn)非劣效性試驗(yàn)等效性試驗(yàn)陽(yáng)性對(duì)照優(yōu)效試驗(yàn)。按假設(shè)檢驗(yàn)類型18優(yōu)效性檢驗(yàn)：反應(yīng)試驗(yàn)藥效果優(yōu)于對(duì)照藥物（安慰劑，陽(yáng)性藥）的試可滿足多種設(shè)計(jì)的要求，目前應(yīng)用廣泛。二、公式計(jì)算及練習(xí)19可滿足多種設(shè)計(jì)的要求，目前應(yīng)用廣泛。二、公式計(jì)算及練習(xí)192.1.1總體均數(shù)的估計(jì)詳解：σ為總體標(biāo)準(zhǔn)差，一般用樣本標(biāo)準(zhǔn)差表示；δ為容許誤差，即樣本均數(shù)與總體均數(shù)間的容許差值；α取雙側(cè)，u值可以查表。2.1數(shù)值變量資料的樣本含量估計(jì)單側(cè)α0.400.300.200.100.050.0250.010.005雙側(cè)α/20.800.600.400.200.100.050.020.01β0.400.300.200.100.050.0250.010.0051-β0.600.700.800.900.950.9750.990.995u值0.25320.52430.84171.28161.64491.9602.32632.5758202.1.1總體均數(shù)的估計(jì)2.1數(shù)值變量資料的樣本含量估計(jì)單例1：某醫(yī)院擬用抽樣調(diào)查評(píng)價(jià)本地區(qū)健康成人白細(xì)胞數(shù)的水平，要求誤差不超過0.2*109/L。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，健康成人的白細(xì)胞數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差約1.5*109/L。問需要調(diào)查多少人（雙側(cè)α=0.05）

單側(cè)α0.400.300.200.100.050.0250.010.005雙側(cè)α/20.800.600.400.200.100.050.020.01β0.400.300.200.100.050.0250.010.0051-β0.600.700.800.900.950.9750.990.995u值0.25320.52430.84171.28161.64491.9602.32632.5758n=(1.96)2(1.5)2/(0.2)2=216.1≈21721例1：某醫(yī)院擬用抽樣調(diào)查評(píng)價(jià)本地區(qū)健康成人白細(xì)胞數(shù)的水平，要2.1.2樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較例2：某院普查市區(qū)2-6歲幼兒體格發(fā)育情況，其中體重未達(dá)標(biāo)的幼兒，血紅蛋白平均為100g/L，標(biāo)準(zhǔn)差25g/L。現(xiàn)欲使用抗貧血藥物，如果治療前后血紅蛋白上升10g/L為有效。設(shè)單側(cè)α=0.05，β=0.1時(shí)，試問應(yīng)治療多少人，可以認(rèn)為該藥是有效的？單側(cè)α0.400.300.200.100.050.0250.010.005雙側(cè)α/20.800.600.400.200.100.050.020.01β0.400.300.200.100.050.0250.010.0051-β0.600.700.800.900.950.9750.990.995u值0.25320.52430.84171.28161.64491.9602.32632.5758n=(1.6449+1.2816)2(25)2/(10)2=53.5222.1.2樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較單側(cè)α0.400.300.2.1.3配對(duì)資料例3：某醫(yī)師擬用新藥治療矽肺患者，預(yù)實(shí)驗(yàn)?zāi)蛭懦隽科骄戎委熐霸黾?5mg/L，標(biāo)準(zhǔn)差為25mg/L，問需要觀察多少患者可以認(rèn)為該藥有效（單側(cè)α=0.05，β=0.10）n=(1.6449+1.2816)2(25)2/(15)2=23.8232.1.3配對(duì)資料例3：某醫(yī)師擬用新藥治療矽肺患者，預(yù)實(shí)驗(yàn)

2.1.4兩均數(shù)比較解析：①式中整體方差σ2可用樣本方差S2估計(jì)，②差值③試驗(yàn)組樣本量為n，對(duì)照組樣本含量為kn，

當(dāng)k=1時(shí)兩組樣本含量相等。242.1.4兩均數(shù)比較解析：①式中整體方差σ2可用樣本方差例4：某一項(xiàng)研究吲達(dá)帕胺治療原發(fā)性高血壓的治療，經(jīng)預(yù)試驗(yàn)得治療前后舒張壓差值（mmHg）資料如下（與安慰劑比較，兩藥治療前后差異均有顯著性差異），當(dāng)α=0.05，β=0.10時(shí)需要治療多少例可以認(rèn)為吲達(dá)帕胺有效？均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差吲達(dá)帕胺17.1（）8.175（）安慰劑9.9（）3（）25設(shè)k=0.7n=20kn=14例4：某一項(xiàng)研究吲達(dá)帕胺治療原發(fā)性高血壓的治療，經(jīng)預(yù)試驗(yàn)得治2.2.1估計(jì)總體率（抽樣）當(dāng)目標(biāo)事件發(fā)生率為0.2-0.8（0.3-0.7）時(shí)，用下列公式：P為總體率，δ為允許誤差，即允許樣本率和總體率的最大容許誤差為多少。2.2無(wú)序分類資料的樣本含量估計(jì)率262.2.1估計(jì)總體率（抽樣）2.2無(wú)序分類資料的樣本含例5：某口腔醫(yī)院研究青少年齲齒發(fā)病情況，擬了解某市青少年齲齒患病情況，期望誤差在平均患齲齒率30%的1/6范圍內(nèi)，當(dāng)α=0.05，問需要抽樣調(diào)查多少人？U0.05=1.96P=0.3Δ=0.3/6=0.05n=(1.96)2(0.30)(1-0.30)/(0.05)2=322.727例5：某口腔醫(yī)院研究青少年齲齒發(fā)病情況，擬了解某市青少年齲齒當(dāng)目標(biāo)事件發(fā)生率為0.2-0.8（0.3-0.7）時(shí)，用下列公式：例6：某醫(yī)師研究藥物對(duì)產(chǎn)后宮縮、外陰創(chuàng)傷的鎮(zhèn)痛效果，若新藥比公認(rèn)穩(wěn)定有效的老藥物（鎮(zhèn)痛率55%）高于20%，可說明新藥優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥物,需治療多少例數(shù)？（設(shè)α=0.05，β=0.20）查表u0.05=1.6449,u0.02=0.84172.2.2樣本率與總體率比較答案：38.3≈3928當(dāng)目標(biāo)事件發(fā)生率為0.2-0.8（0.3-0.7）時(shí)，用下列2.2.3配對(duì)資料p1,p2分別為甲、乙兩法陽(yáng)性率，p為甲、乙兩法一致性陽(yáng)性率，

甲法乙法+-P1+PP1-P-P2-PP21292.2.3配對(duì)資料p1,p2分別為甲、乙兩法陽(yáng)性率，甲法乙例7：某醫(yī)師觀察甲藥是否比乙藥治療過敏性鼻炎更有效，采用配對(duì)雙盲設(shè)計(jì)，預(yù)試驗(yàn)甲藥有效率為60%，乙藥有效率為50%，兩藥一致性陽(yáng)性率為43%，試估算兩藥療效差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)樣本含量。設(shè)u0.05=1.96，u0.1=1.2816本設(shè)計(jì)至少需要觀察235例30例7：某醫(yī)師觀察甲藥是否比乙藥治療過敏性鼻炎更有效，采用配對(duì)例8：某醫(yī)師研究某藥對(duì)產(chǎn)后宮縮痛、外陰創(chuàng)傷痛效果，預(yù)試驗(yàn)舊藥鎮(zhèn)痛率為55%，新藥鎮(zhèn)痛率為75%，當(dāng)α=0.05，β=0.1時(shí)需要觀察多少例能說明新藥鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于舊藥？2.2.4兩樣本率比較N=111.4≈112（k=0.75）31例8：某醫(yī)師研究某藥對(duì)產(chǎn)后宮縮痛、外陰創(chuàng)傷痛效果，預(yù)試驗(yàn)舊藥3.有序分類資料的樣本含量估計(jì)兩樣本比較的秩和檢驗(yàn)估算公式：N=n1+n2C=n1/n例9：某腫瘤研究室初步觀察不典型增生與原位癌患者陰道涂片，按巴氏細(xì)胞學(xué)分級(jí)的檢查結(jié)果，不典型增生患者IV級(jí)及V級(jí)占6.6%，原位癌患者IV級(jí)及V級(jí)占72.0%。當(dāng)α=0.05，β=0.10時(shí)需要觀察多少例，可認(rèn)為原位癌患者級(jí)別高于不典型增生者？u0.05=1.6449u0.10=1.2816c=0.5P”=0.720-0.066N=(1.6449+1.2816)2/[12*0.5*(1-0.5)(06454-0.5)2]=120.4各組需要至少61例323.有序分類資料的樣本含量估計(jì)兩樣本比較的秩和檢驗(yàn)324.等效性試驗(yàn)（略）5.非劣效性試驗(yàn)（略）334.等效性試驗(yàn)（略）5.非劣效性試驗(yàn)（略）33當(dāng)要求平均有80%、90%以上的機(jī)會(huì)能得出相差顯著或非常顯著時(shí)，計(jì)算公式比較復(fù)雜，數(shù)理統(tǒng)計(jì)上已編制成工具表，一查便得?？傮w均數(shù)，總體率配對(duì)比較，兩樣本均數(shù)比較（t檢驗(yàn)）兩樣本率比較時(shí)所需樣本含量非配對(duì)病例-對(duì)照三、查表法34當(dāng)要求平均有80%、90%以上的機(jī)會(huì)能得出相差顯著或非常顯著例1：某醫(yī)院擬用抽樣調(diào)查評(píng)價(jià)本地區(qū)健康成人白細(xì)胞數(shù)的水平，要求誤差不超過0.2*109/L。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，健康成人的白細(xì)胞數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差約1.5*109/L。問需要調(diào)查多少人（雙側(cè)α=0.05）

單側(cè)α0.400.300.200.100.050.0250.010.005雙側(cè)α/20.800.600.400.200.100.050.020.01β0.400.300.200.100.050.0250.010.0051-β0.600.700.800.900.950.9750.990.995u值0.25320.52430.84171.28161.64491.9602.32632.5758n=(1.96)2(1.5)2/(0.2)2=216.1≈21735例1：某醫(yī)院擬用抽樣調(diào)查評(píng)價(jià)本地區(qū)健康成人白細(xì)胞數(shù)的水平，要簡(jiǎn)單、方便，但受條件限制，有時(shí)不一定完全適應(yīng)。1.5/0.2=7.536簡(jiǎn)單、方便，但受條件限制，有時(shí)不一定完全適應(yīng)。1.5/0.2nQueryAdvisorSamplePowerSASAPASS（例1，例8，病例對(duì)照，隨機(jī)多組）SAS四、軟件計(jì)算樣本量37nQueryAdvisor四、軟件計(jì)算樣本量37例1：某醫(yī)院擬用抽樣調(diào)查評(píng)價(jià)本地區(qū)健康成人白細(xì)胞數(shù)的水平，要求誤差不超過0.2*109/L。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，健康成人的白細(xì)胞數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差約1.5*109/L。問需要調(diào)查多少人（雙側(cè)α=0.05）

單側(cè)α0.400.300.200.100.050.0250.010.005雙側(cè)α/20.800.600.400.200.100.050.020.01β0.400.300.200.100.050.0250.010.0051-β0.600.700.800.900.950.9750.990.995u值0.25320.52430.84171.28161.64491.9602.32632