產(chǎn)品工藝驗證

產(chǎn)品工藝驗證方案產(chǎn)品名稱：利巴韋林注射液產(chǎn)品規(guī)格：1ml:100mg方案確實認(rèn)、批準(zhǔn)方案起草人： 起草日期： 方案審核人： 審核日期： 方案批準(zhǔn)人： 簽名和日期： 驗證方案一、品種概述：利巴韋林注射液〔1ml：100mg〕屬抗病毒藥，用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎。該產(chǎn)品于****年**月經(jīng)***衛(wèi)生廳批準(zhǔn)，已經(jīng)有近**年的生產(chǎn)歷史。2021年，該產(chǎn)品生產(chǎn)了***批，總產(chǎn)量*******萬支，2021年1-7月份生產(chǎn)了***批，總產(chǎn)量*****萬支。該產(chǎn)品的產(chǎn)量和批次連續(xù)兩年在公司的小容量注射劑中均屬前三位。利巴韋林注射液〔1ml：00m1g〕由利巴韋林、氯化鈉、注射用水組成，組方相對簡單。生產(chǎn)工藝如下：處方： 物料名稱 萬ml用量利巴韋林 1000g氯化鈉 **g藥用炭 **g注射用水加至 10000萬ml生產(chǎn)流程：該產(chǎn)品從****年批準(zhǔn)生產(chǎn)以來，處方和生產(chǎn)工藝沒有發(fā)生變更，產(chǎn)品質(zhì)量根本穩(wěn)定，沒有質(zhì)量事故發(fā)生。****年公司搬遷和GMP改造，廠房設(shè)施發(fā)生了變更，精洗、配制、灌封等工序的生產(chǎn)環(huán)境由原來的一般控制區(qū)變更為現(xiàn)在的萬級潔凈區(qū)，灌封機由4針機變更為現(xiàn)在的6針機，****年首次通過了藥品GMP認(rèn)證，****年通過了GMP復(fù)認(rèn)證。***************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************二、驗證目的：通過對利巴韋林注射液(1ml：100mg)產(chǎn)品工藝的驗證，判斷在***********的藥品GMP管理工作中，崗位SOP修訂的合理性，分析影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，糾正偏差，建立生產(chǎn)全過程的運行標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，確保產(chǎn)品質(zhì)量平安有效、穩(wěn)定均一。同時通過驗證，減少誤差，降低本錢，提高企業(yè)運營效率。三、驗證的根本原那么本次驗證是在該產(chǎn)品正常生產(chǎn)所需的廠房設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、儀器儀表、檢驗設(shè)施設(shè)備及檢驗方法均經(jīng)過了驗證和校驗、參與驗證的相關(guān)人員都經(jīng)過培訓(xùn)的前提下，按照批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位SOP進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)控下的正常生產(chǎn)；所有記錄真實、準(zhǔn)確；所有抽樣檢驗嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的規(guī)程進(jìn)行。四、驗證準(zhǔn)備〔一〕、成立驗證組織：1、成立驗證領(lǐng)導(dǎo)組，確定組長、成員，明確職責(zé)。2、成立假設(shè)干驗證工作小組，確定組長、成員，明確職責(zé)?！捕场⒔M織驗證人員培訓(xùn)；〔三〕、檢查和認(rèn)定廠房與公用設(shè)施是否在驗證周期內(nèi)；〔四〕、檢查和認(rèn)定空氣凈化系統(tǒng)是否在驗證周期內(nèi)；〔五〕、檢查和認(rèn)定工藝用水系統(tǒng)是否在驗證周期內(nèi)；〔六〕、檢查并確定生產(chǎn)設(shè)備〔水針車間第*生產(chǎn)線〕是否在驗證周期內(nèi)；〔七〕、檢查并確定計量器具是否在檢定周期內(nèi)；〔八〕、檢查參加驗證的物料；〔九〕、檢查質(zhì)量檢驗系統(tǒng)驗證和準(zhǔn)備情況；〔十〕、檢查并確定檢驗儀器；〔十一〕、檢查并確定檢驗試劑；〔十二〕、根據(jù)驗證要求，在正常監(jiān)控的根底上，對驗證過程中增加監(jiān)控內(nèi)容：1、洗瓶工序：安瓿的潔凈度、微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查；2、灌封工序：空氣潔凈度動態(tài)檢測、滅菌前產(chǎn)品的細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度檢查；3、滅菌工序：在滅菌柜相對冷點、熱點處的產(chǎn)品理化指標(biāo)的檢測，在滅菌柜相對冷點處的產(chǎn)品無菌指標(biāo)的檢測；〔十三〕、文件準(zhǔn)備〔技術(shù)文件、管理文件〕；〔十四〕、擬驗證時間：****月**月**曰~**月**曰。五、驗證實施按照確定的原輔料、包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、檢驗儀器和試劑，由各驗證小組按照驗證方案，連續(xù)投料三批，每批**萬支，進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗證?！惨弧?、洗瓶工序1、因素分析本工序主要控制參數(shù)有：a.洗瓶用水水溫； b.注水機注滿水率；c.甩水機甩凈水率；d.終端精洗用水的可見異物；e.遠(yuǎn)紅外隧道烘箱的滅菌溫度和滅菌時間。以上因素中，甩水機甩水效果、注水機注滿水率、終端精洗用水的可見異物檢查等控制標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)一直沿用，未做過修訂；洗瓶用水水溫、遠(yuǎn)紅外隧道烘箱的滅菌溫度與滅菌時間等參數(shù)因沒有明確數(shù)據(jù)范圍，表述不科學(xué)。在************GMP管理工作中，進(jìn)行了如下修訂。監(jiān)控參數(shù)原參數(shù)修訂后參數(shù)修訂依據(jù)洗瓶用水水溫度≥55°C&&&&&&&&&&&&&&&***************歷史數(shù)據(jù)回憶總結(jié)遠(yuǎn)紅外隧道烘箱的滅菌溫度≥330°C&&&&&&&&&&&&&&**************歷史數(shù)據(jù)回憶總結(jié)遠(yuǎn)紅外隧道烘箱轉(zhuǎn)輸速度≤220轉(zhuǎn)/分鐘&&&&&&&&&&&&&*************確保安甑滅菌時間為**分鐘2、驗證記錄：洗瓶工序監(jiān)控工程及監(jiān)控結(jié)果1：工程評價方法認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品批號檢驗結(jié)果洗瓶用水水溫用溫度計測量。檢查頻次：每隔2小時檢測1次&&&&&&&&&&&&&*************時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分終端注水機注滿水率任取一盤，隨機抽取20支安甑，目測，安甑內(nèi)應(yīng)注滿水，不得有氣柱檢查頻次：每隔2小時檢測1次&&&&&&&&&&&&個個個個個個個個個個個個時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分終端甩水機甩凈水率；甩凈率：〔任取一盤，隨機抽取20支安甑倒置目測，瓶口處不得有水滴〕檢查頻次：每隔2小時檢測1次&&&&&&&&&&&&&&個個個個個個個個個個個個個個時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分洗瓶工序監(jiān)控工程及監(jiān)控結(jié)果2：工程評價方法認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品批號檢驗結(jié)果終端精洗用水檢查用500ml錐形瓶在噴淋板取200ml?300ml燈檢。檢查頻次：每隔2小時檢測1次無可見異物時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分隧道烘箱溫度查看溫度表。檢查頻次：每隔2小時檢測1次溫度表顯示*****0℃時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分隧道烘箱傳輸速度開機前檢查并記錄設(shè)定的傳輸速度。*****轉(zhuǎn)/分鐘時分時分時分時分時分轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)/分鐘時分時分時分時分時分轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)/分鐘時分時分時分時分時分轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)/分鐘洗瓶工序洗瓶效果評價結(jié)果檢查工程取樣及檢驗方法認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)檢驗結(jié)果產(chǎn)品批號 1 2 安甑的潔凈度可見異物檢查：崗位操作人員分別于隧道烘箱開機運行后第1個小時和第6個小時，通知生物檢驗室，生物檢驗室人員隨機從涼瓶室接盤處取精洗枯燥后的安甑10盤，置涼瓶車上放涼，每盤隨機抽取2支，放入潔凈的取樣袋中密封，帶回生物檢驗室。灌入經(jīng)過濾后的注射用水，每支1ml。由生物檢驗室檢查可見異物。 ≤******時分時分時分時分時分時分不溶性微粒檢查：取可見異物檢查后的樣品由生物檢驗室按不溶性微粒檢查法進(jìn)行檢測。每個容器中：10um以上的不超過*****粒25um以上的不超過*****粒時分時分時分時分時分時分微生物限度崗位操作人員分別于隧道烘箱開機運行后第1個小時和第6個小時，通知生物檢驗室，生物檢驗室人員隨機從涼瓶室接盤處取精洗枯燥后的安甑10盤，置涼瓶車上放涼，每盤隨機抽取2支，裝入潔凈的取樣袋中密封，帶回生物檢驗室。由生物檢驗室按常規(guī)法進(jìn)行微生物限度檢查。<**個/ml 時 分 時 分 時 分 時 分 時 分 時 分 細(xì)菌內(nèi)毒素崗位操作人員分別于隧道烘箱開機運行后第1個小時和第6個小時，通知生物檢驗室，生物檢驗室人員隨機從涼瓶室接盤處取精洗枯燥后的安甑10盤，置涼瓶車上放涼，每盤隨機抽取1支，裝入潔凈的取樣袋中密封，帶回生物檢驗室。由生物檢驗室按注射用水檢查細(xì)菌內(nèi)毒素。< 時 分 時 分 時 分 時 分 時 分 時 分 3、結(jié)果評價:根據(jù)監(jiān)控結(jié)果和檢測結(jié)果判斷參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)的可控性與穩(wěn)定性，分析是否存在偏差?！捕?、配制工序1、因素分析本工序主要控制參數(shù)有：a.首次加水量；b.配制時注射用水溫度； c.投料順序d.PH值調(diào)節(jié)范圍e.炭吸附時間f.藥液攪拌時間 g.使用前后終端過濾器完整性檢查以上因素中，首次加水量、配制時注射用水溫度、投料順序、PH值調(diào)節(jié)范圍、炭吸附時間、使用前后終端過濾器完整性檢查等控制標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)一直沿用，未做過修訂；藥液攪拌時間參數(shù)因沒有明確數(shù)據(jù)范圍，表述不科學(xué)，在實施以品種為單元的GMP管理工作中進(jìn)行了修訂。另在制定本次利巴韋林注射液工藝驗證方案時，我們對09年1?7月份***批利巴韋林注射液半成品及成品檢驗結(jié)果數(shù)據(jù)的回憶性分析，半成品含量平均為****%、RSD值為****%；成品含量平均為****%、RSD值為****%；半成品、成品含量相對穩(wěn)定；PH值***%,且PH值滅菌后平均下降***;呈下降趨勢?，F(xiàn)利巴韋林注射液半成品PH值參數(shù)范圍為4.5?5.5,擬將PH值參數(shù)范圍調(diào)整為*****。修訂的參數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)如下。監(jiān)控參數(shù)原參數(shù)修訂后參數(shù)修訂依據(jù)PH值調(diào)整范圍****歷史數(shù)據(jù)回憶分析藥液攪拌時間≥30分鐘**分鐘歷史數(shù)據(jù)回憶總結(jié)2、驗證記錄配制工序監(jiān)控工程及監(jiān)控結(jié)果工程評價方法認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果首次加注射用水水量用配制罐刻度核定首次加水量為**萬ml罐內(nèi)注射用水溫度查看配液罐溫度計***℃利巴韋林參加按指令量**kg氯化鈉參加按指令量**kg藥用炭參加按指令量**kgPH調(diào)整值用酸度計檢測****炭吸附時間用鐘表計時***分鐘加注射用水至全量核對液位計刻度加注射用水至**萬ml攪拌時間用鐘表計時攪拌：**分鐘使用前聚砜膜筒式過濾器濾芯使用前用濾芯完整性測試儀測泡點壓力聚砜膜泡點壓力：≥使用后聚砜膜筒式過濾器濾芯使用后用濾芯完整性測試儀測泡點壓力聚砜膜泡點壓力：≥配制工序半成品質(zhì)量評價結(jié)果檢驗工程取樣及檢驗方法認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果性狀配液操作結(jié)束后，從藥液配制罐取樣口處取200ml置三角瓶中，由中心化驗室進(jìn)行性狀檢查。檢驗方法：樣品用微孔濾膜過濾，濾液按05版藥典附錄中溶液顏色檢查法進(jìn)行性狀檢查。無色澄明液體PH值用性狀檢查用樣品，按利巴韋林注射液半成品檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程規(guī)定的方法進(jìn)行PH值檢測。&&&&&個個個個個含量用性狀檢查用樣品，按利巴韋林注射液半成品檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程規(guī)定的方法進(jìn)行含量檢測。******%3、結(jié)果評價根據(jù)監(jiān)控結(jié)果和檢測結(jié)果判斷參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)的可控性與穩(wěn)定性，分析是否存在偏差?！踩场⒐喾夤ば?、因素分析本工序主要控制參數(shù)有：a.灌封前可見異物；b.灌封期間可見異物；c.灌裝量；以上參數(shù)中，灌封前可見異物、灌裝量和灌封收率等控制標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)一直沿用，未做過修訂；灌封期間可見異物檢查標(biāo)準(zhǔn)曾發(fā)生過兩次變更，一次是05年因國家標(biāo)準(zhǔn)改變，將灌封期間可見異物檢查的不合格率控制標(biāo)準(zhǔn)由**%變更為**%；另一次是07年企業(yè)為有效控制可見異物質(zhì)量問題，結(jié)合*******的GMP管理工作，將灌封期間可見異物檢查的不合格率控制標(biāo)準(zhǔn)由***%變更為**%。另因為利巴韋林注射液滅菌條件為100℃、30分鐘，F(xiàn)0值遠(yuǎn)小于8,為確保滅菌后產(chǎn)品無菌合格，擬增加生產(chǎn)過程中的環(huán)境潔凈度、灌封半成品的細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度等為特殊監(jiān)控指標(biāo)。2、驗證記錄灌封工序監(jiān)控工程及監(jiān)控結(jié)果監(jiān)控工程評價方法認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果批號批號批號灌封前可見異物在灌封開始前，由車間質(zhì)檢員將每臺機器6個針頭插入三角燒瓶，開啟灌封機取藥液約150ml，在潔凈區(qū)質(zhì)檢室檢查可見異物。無可見異物灌封期間可見異物由車間質(zhì)檢員在每臺機器上隨機抽檢取20支。在潔凈區(qū)質(zhì)檢室檢查可見異物。灌封開始抽一次,灌封期間每隔2小時抽一次。≤***%灌裝量每臺機器每個針頭在灌封開始時抽檢一次。灌封期間，每臺機器每個針頭每隔2小時測一次，每次1支。由公司QA人員用同一支標(biāo)定過的注射器量取讀數(shù)。 每支抽出量****ml灌封室生產(chǎn)過程中潔凈度塵埃粒子、沉降菌檢測：灌封機開啟后一小時、四小時、八小時，在制定好的取樣點〔見附圖1〕上采集數(shù)據(jù)。塵埃粒子≥≤3500000個/m3≥5um≤20000個/m3沉降菌≤10個/皿細(xì)菌內(nèi)毒素從十臺灌封機的第一盤產(chǎn)品和最后一盤產(chǎn)品中，各隨機抽取30支樣品，按利巴韋林注射液細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法和微生物限度檢查法進(jìn)行檢測細(xì)菌內(nèi)毒素<微生物限度微生物限度<1個/ml灌封收率實際灌封數(shù)〔支〕/***萬支≥*****%附表1： 灌封期間可見異物結(jié)果產(chǎn)品批號批號批號批號時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分時 分平均廢品率平均廢品率平均廢品率附表2： 細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度檢查結(jié)果監(jiān)控工程批號批號批號細(xì)菌內(nèi)毒素第一盤最后一盤第一盤最后一盤第一盤最后一盤微生物限度第一盤最后一盤第一盤最后一盤第一盤最后一盤附表3： 灌封室塵埃粒子檢測結(jié)果（批）灌封室沉降菌檢測結(jié)果（批）附表4： 裝量檢查結(jié)果 產(chǎn)品批號：_灌封機 裝量檢杳結(jié)果 機號針頭號開機檢查時分第一次時分第二次時分第三次時分第四次時分第五次時分1-1--2--3--4-562-1--2--3--4-563-1--2--3--4-564-1--2--3--4-565-1--2--3--4-566-1--2--3--4-567-1--2--3--4-568-1--2--3--4-569-1--2--3--4-5610-1--2--3--4-563、結(jié)果評價根據(jù)監(jiān)控結(jié)果和檢測結(jié)果判斷參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)的可控性與穩(wěn)定性，分析是否存在偏差?！菜摹场缇ば?、因素分析本工序主要控制參數(shù)有：a.設(shè)定滅菌溫度、b.設(shè)定滅菌時間、c.預(yù)熱時間、d.最大載量、e.裝載方式以上參數(shù)，滅菌溫度、滅菌時間為批準(zhǔn)的工藝參數(shù)；預(yù)熱時間、最大載量、裝載方式為經(jīng)驗總結(jié)，生產(chǎn)一直沿用，未做過修訂。在實施以品種為單元的GMP管理工作中，通過自查發(fā)現(xiàn)，因滅菌過程中滅菌柜存在相對的冷點和熱點，冷點影響產(chǎn)品滅菌效果，熱點影響產(chǎn)品理化性質(zhì)，而現(xiàn)檢驗用樣品的取樣方法多為隨機取樣，可能存在質(zhì)量隱患。本次驗證一方面欲通過對滅菌工序主要控制參數(shù)的監(jiān)控，判斷參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)的可控性，另一方面增加冷點處產(chǎn)品的無菌檢查，增加產(chǎn)品冷點和熱點處理化性質(zhì)的比照檢查，以分析滅菌過程對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，判斷是否需修訂檢驗用樣品的取樣規(guī)程。_2、驗證記錄滅菌工序監(jiān)控工程及監(jiān)控結(jié)果1監(jiān)控工程評價方法認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)果 撲匕號批匕號 批號 裝載方式車間質(zhì)檢員在每鍋產(chǎn)品裝鍋前查看分別放入2個專門設(shè)計的不銹鋼架子里，每個不銹鋼架子裝**層；****層按橫排*盤，縱排*盤排列。第**層〔***〕縱排*盤排列，合計*盤。2個不銹鋼架子共計***盤假設(shè)不夠***盤，按橫排*盤，縱排*盤排列，最上層不夠*盤的，擺齊即可。第一鍋第一鍋第一鍋第二鍋第二鍋第二鍋第三鍋第三鍋第三鍋第四鍋第四鍋第四鍋第五鍋第五鍋第五鍋設(shè)定滅菌溫度和滅菌時間車間質(zhì)檢員在每鍋產(chǎn)品滅菌前查看程序設(shè)定。滅菌計時溫度 100.0℃停止進(jìn)汽溫度 ℃啟動進(jìn)汽溫度 ℃滅菌時間： 30分鐘第一鍋計時溫度第一鍋計時溫度第一鍋計時溫度停汽溫度 停汽溫度 停汽溫度 進(jìn)汽溫度 進(jìn)汽溫度 進(jìn)汽溫度 滅菌時間: 滅菌時間: 滅菌時間: 第二鍋計時溫度 第二鍋計時溫度 第二鍋計時溫度 停汽溫度 停汽溫度 停汽溫度 進(jìn)汽溫度進(jìn)汽溫度進(jìn)汽溫度滅菌時間: 滅菌時間: 滅菌時間: 第三鍋計時溫度第三鍋計時溫度第三鍋計時溫度停汽溫度 停汽溫度 停汽溫度 進(jìn)汽溫度進(jìn)汽溫度進(jìn)汽溫度滅菌時間: 滅菌時間: 滅菌時間: 第四鍋計時溫度 第四鍋計時溫度 第四鍋計時溫度 停汽溫度 停汽溫度 停汽溫度 進(jìn)汽溫度進(jìn)汽溫度進(jìn)汽溫度滅菌時間: 滅菌時間: 滅菌時間: 第五鍋計時溫度第五鍋計時溫度第五鍋計時溫度停汽溫度 停汽溫度 停汽溫度 進(jìn)汽溫度 進(jìn)汽溫度 進(jìn)汽溫度 滅菌時間: 滅菌時間: 滅菌時間: 滅菌工序監(jiān)控工程及監(jiān)控結(jié)果2監(jiān)控工程評價方法認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果撲匕號批匕號批匕號預(yù)熱時間查看記錄儀及圖譜****分鐘第一鍋第一鍋第一鍋第二鍋第二鍋第二鍋第三鍋第三鍋第三鍋第四鍋第四鍋第四鍋第五鍋第五鍋第五鍋實際滅菌溫度查看記錄儀及圖譜*******℃第一鍋第一鍋第一鍋第二鍋第二鍋第二鍋第三鍋第三鍋第三鍋第四鍋第四鍋第四鍋第五鍋第五鍋第五鍋車間質(zhì)檢員在每鍋產(chǎn)品裝鍋前清查盤數(shù)最大裝載量***盤第一鍋第一鍋第一鍋第二鍋第二鍋第二鍋旦I.土〉旦最大載量第三鍋第三鍋第三鍋第四鍋第四鍋第四鍋第五鍋第五鍋第五鍋滅菌工序半成品質(zhì)量評價結(jié)果檢驗工程取樣及檢驗方法認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)批~~號結(jié)果批~~號批~~號無菌檢查第一鍋每鍋次在最下層每盤隨機各抽取**支，由生物檢驗室按無菌檢查法進(jìn)行無菌檢查。應(yīng)符合規(guī)定第二鍋第三鍋第四鍋第五鍋第六鍋性狀上層在第一鍋最上層和最下層每盤隨機各抽取**支，由化學(xué)檢驗室分別對上層和下層的樣品進(jìn)行性狀、PH值、有關(guān)物質(zhì)及含量檢查。無色澄明的液體下層PH上層下層***—有關(guān)物質(zhì)上層應(yīng)符合規(guī)定下層含量上層*******%下層3、結(jié)果評價根據(jù)監(jiān)控結(jié)果和檢測結(jié)果判斷參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)的可控性與穩(wěn)定性，分析是否存在偏差。〔五〕、燈檢工序1、因素分析本工序主要監(jiān)控參數(shù)有燈檢合格品的漏檢率；燈檢合格品的漏檢率檢查標(biāo)準(zhǔn)曾發(fā)生過兩次變更；一次是05年因國家標(biāo)準(zhǔn)改變，燈檢合格品的漏檢率控制標(biāo)準(zhǔn)由**%變更為**%；另一次是07年企業(yè)為有效控制可見異物質(zhì)量問題，結(jié)合以品種為單元的GMP管理工作，將燈檢合格品的漏檢率控制標(biāo)準(zhǔn)由**%變更為**%。2、驗證記錄燈檢工序監(jiān)控工程及監(jiān)控結(jié)果工程評價方法認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果批 號批 號批 號燈檢合格品漏檢率燈檢合格品漏檢率燈檢合格品漏檢率燈檢合格品漏檢率第一鍋公司QA人員從每鍋燈檢后的盤中隨機抽取400支，進(jìn)行可見異物檢查。如不合格，重新燈檢，檢查,直至合格.≤**%第二鍋第三鍋第四鍋第五鍋第六鍋3、結(jié)果評價根據(jù)監(jiān)控結(jié)果和檢測結(jié)果判斷參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)的可控性與穩(wěn)定性，分析是否存在偏差?！擦?、包裝工序1、因素分析本工序安瓿印字內(nèi)容于執(zhí)行國家局24號令時，由產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品批號變更為產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品批號、有效期；包裝操作，于07年由手工裝盒變更為機器裝盒，手工線扎變更為機器膜扎，其他操作未有改變。2、驗證記錄包裝工序監(jiān)控工程及監(jiān)控結(jié)果監(jiān)控工程評價方法認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)果批匕號批匕號批匕號安甑印字目測；檢查頻次：每隔2小時一次內(nèi)容（藥品名稱、規(guī)格、產(chǎn)品批號、有效期〕齊全，正確、字跡清晰。時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分包裝盒rm.打碼目測；檢查頻次：每隔2小時一次生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號、有效期齊全，正確、字跡清晰。時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分箱簽打碼目測；檢查頻次：每隔2小時一次生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號、有效期齊全，正確、字跡清晰。時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分裝箱目測；檢查頻次：每隔2小時一次紙箱質(zhì)量合格，印刷內(nèi)容正確，文字清晰，每箱裝400盒，不得倒裝。箱內(nèi)有裝箱單，其內(nèi)容正確，字跡清楚。時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分封箱目測；檢查頻次：每隔2小時一次封箱嚴(yán)密，膠帶粘貼標(biāo)準(zhǔn)，牢固。時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分時分3、結(jié)果評價根據(jù)監(jiān)控結(jié)果和檢測結(jié)果判斷參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)的可控性與穩(wěn)定性，分析是否存在偏差?！财摺?、成品檢驗結(jié)果檢驗工程標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定產(chǎn)品批號批匕號批匕號批匕號性狀應(yīng)為無色澄明液體鑒別應(yīng)呈正反響裝量^符合規(guī)定可見異物^符合規(guī)定^溶性微粒^符合規(guī)定PH值有^物質(zhì)^符合規(guī)定^量90.O%~110.0%細(xì)菌內(nèi)毒素^符合規(guī)定^菌^符合規(guī)定3、結(jié)果評價：六、偏差分析根據(jù)三批利巴韋林注射液［1ml:100mg〕的驗證結(jié)果，比照評價標(biāo)準(zhǔn)，尋找偏差，分析偏差產(chǎn)生的原因，提出糾偏措施。七、驗證結(jié)論通過驗證，確定需修訂和完善的參數(shù)，提出合理化建議。附表1：驗證領(lǐng)導(dǎo)組組織及職責(zé)驗證領(lǐng)導(dǎo)組職責(zé)姓名職務(wù)職責(zé)本人簽名1、領(lǐng)導(dǎo)和指揮驗證工作的開展；2、研究和批準(zhǔn)驗證方案和驗證報告；3、確定驗證時間；4、異常情況處理意見的最后批準(zhǔn)。組長驗證工作總負(fù)責(zé)，批準(zhǔn)驗證方案和驗證報告。成員參與研究驗證方案和驗證報告、確定驗證時間、異常情況處理意見的最后批準(zhǔn)。附表2：各驗證小組組織及職責(zé)驗證小組職責(zé)姓名崗位/職務(wù)職責(zé)本人簽名工作組1、提供驗證需要的各種文件；2、整理驗證方案；3、發(fā)放和收集驗證記錄；4、提供驗證標(biāo)志。5、對驗證資料整理、歸檔。組長技術(shù)中心主任驗證方案和驗證報告的審核，指導(dǎo)驗證工作的實施技術(shù)中心技術(shù)員 發(fā)放、核對和收集記錄。技術(shù)中心GMP文件管理員整理、完善驗證文件并歸檔。廠房與公用設(shè)施組1、廠房與公用設(shè)施的檢查確認(rèn)、驗證情況確認(rèn)；2、驗證期間保證公用設(shè)施的運行，提供設(shè)備運行記錄。組長設(shè)備動力部經(jīng)理 廠房與公用設(shè)施的檢查確認(rèn)、驗證情況確認(rèn)；成員空氣凈化系統(tǒng)操作人員驗證期間保證公用設(shè)施的運行，提供設(shè)備運行記錄。工藝用水系統(tǒng)操作人員驗證期間保證公用設(shè)施的運行，提供設(shè)備運行記錄。壓縮空氣、氮氣操作人員驗證期間保證公用設(shè)施的運行，提供設(shè)備運行記錄。生產(chǎn)設(shè)備組1、生產(chǎn)設(shè)備、計量器具的檢查確認(rèn)；2、驗證期間保證公用設(shè)施的運行，計量器具準(zhǔn)確無誤；3、提供設(shè)備運行記錄、計量器具使用記錄。 組長設(shè)備動力部經(jīng)理 生產(chǎn)設(shè)備、計量器具的檢查確認(rèn)；成員計量管理員驗證期間保證公用設(shè)施的運行，計量器具準(zhǔn)確無誤；提供設(shè)備運行記錄、計量器具使用記錄。 設(shè)備管理員物料組1、驗證所需物料的檢查確認(rèn)；2、保證物料供給，正確發(fā)放；3、提供物料發(fā)放記錄。組長物資管理部經(jīng)理 驗證所需物料的檢查確認(rèn); 成員原輔料管理員保證物料供給，正確發(fā)放；提供物料發(fā)放記錄標(biāo)簽管理員包裝材料管理員 化學(xué)檢驗組1、檢查利巴韋林注射液檢驗方法驗證工作；2、檢查并確定本次驗證所需要的化學(xué)檢驗儀器；3、檢查并確定檢驗試劑：4、負(fù)責(zé)驗證所需物料的化學(xué)檢驗工作，提供檢驗記錄和儀器使用記錄；組長化學(xué)檢驗主管檢查利巴韋林注射液檢驗方法驗證工作、檢查并確定本次驗證所需要的化學(xué)檢驗儀器；檢查并確定檢驗試劑：出具檢驗結(jié)果報告成員質(zhì)量檢驗員半成品、成品的檢驗、復(fù)5、驗證期間工藝用水的檢測；6、出具檢驗結(jié)果報告。質(zhì)量檢驗員核。 質(zhì)量檢驗員半成品的檢驗 生物檢驗組1、檢查利巴韋林注射液無菌檢查方法的驗證；細(xì)菌內(nèi)毒素檢查方法的驗證；微生物限度檢查方法的驗證；2、檢查并確定本次驗證所需要的生物檢驗儀器；3、檢查并確定檢驗試劑和試驗動物；4、負(fù)責(zé)驗證所需生物檢驗工作，提供檢驗記錄和儀器使用記錄；5、驗證物料的生物檢驗；6、出具檢驗結(jié)果報告。組長生物檢驗主管檢查利巴韋林注射液無菌檢查方法的驗證；細(xì)菌內(nèi)毒素檢查方法的驗證；微生物限度檢查方法的驗證；檢查并確定本次驗證所需要的生物檢驗儀器；檢查并確定檢驗試劑，復(fù)核檢驗結(jié)果，出具檢驗結(jié)果報告 成員質(zhì)量檢驗員無菌樣品的取樣、檢驗。質(zhì)量檢驗員微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素樣品的取樣、檢驗。質(zhì)量檢驗員質(zhì)量檢驗員空氣凈化監(jiān)測質(zhì)量監(jiān)督組1、利巴韋林注射液驗證批生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)控點、監(jiān)控頻次確實定；2、提供驗證期間各質(zhì)量監(jiān)控點的監(jiān)督和監(jiān)控記錄；3、決定物料是否可以向下道工序放行；4、異常情況報告。組長質(zhì)量監(jiān)督主管利巴韋林注射液驗證批生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)控點、監(jiān)控頻次確實定; 成員質(zhì)量監(jiān)督員提供驗證期間各質(zhì)量監(jiān)控點的監(jiān)督和監(jiān)控記錄；決定物料是否可以向下道工序放行；異常情況報告。質(zhì)量監(jiān)督員質(zhì)量監(jiān)督員質(zhì)量監(jiān)督員洗瓶組1、完成洗瓶工作，為下道工序提供合格安甑；2、提供安甑清洗滅菌過程的操作記錄；3、提供洗瓶工序驗證記錄。4、提出現(xiàn)行洗瓶崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的修訂或確定意見。 組長甲班組長完成洗瓶工作，為下道工序提供合格安甑；提供安甑清洗滅菌過程的操作記錄；提供洗瓶工序驗證記錄。提出現(xiàn)行洗瓶崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的修訂或確定意見。 乙班組長成員—配制組1、完成利巴韋林注射液驗證批次的配制工作。2、提供配制過程的操作記錄；3、提供配制工序驗證記錄。4、提出現(xiàn)行配制崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的修訂或確定意見。 組長甲班組長完成利巴韋林注射液驗證批次的配制工作。提供配制過程的操作記錄；提供配制工序驗證記錄。提出現(xiàn)行配制崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的修訂或確定意見。 乙班組長成員—灌封組1、完成利巴韋林注射液驗證批次的灌封工作。2、提供灌封過程的操作記錄；組長甲班組長完成利巴韋林注射液驗證批次的灌封工作。提供灌封過程的操作記錄；提供灌封工序驗證記錄。乙班組長成員操作人員3、提供灌封工序驗證記錄。4、提出現(xiàn)行灌封崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的修訂或確定意見。 提出現(xiàn)行灌封崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的修訂或確定意見。滅菌組1、完成利巴韋林注射液驗證批次的滅菌工作。2、提供滅菌過程的操作記錄；3、提供滅菌工序驗證記錄。4、提出現(xiàn)行滅菌崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的修訂或確定意見。 組長甲班組長完成利巴韋林注射液驗證批次的滅菌工作提供滅菌過程的操作記錄；提供滅菌工序驗證記錄。提出現(xiàn)行滅菌崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的修訂或確定意見。乙班組長成員燈檢組1、完成利巴韋林注射液驗證批次的燈檢工作。2、提供燈檢過程的操作記錄；3、提供燈檢工序驗證記錄。4、提出現(xiàn)行燈檢崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的修訂或確定意見。 組長甲班組長完成利巴韋林注射液驗證批次的燈檢工作。提供燈檢過程的操作記錄；提供燈檢工序驗證記錄。提出現(xiàn)行燈檢崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的修訂或確定意見。 乙班組長成員—操作人員包裝組1、完成利巴韋林注射液驗證批次的包裝工作。2、提供包裝過程的操作記錄；3、提供包裝工序驗證記錄。4、提出現(xiàn)行包裝崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的修訂或確定意見。 組長甲班組長完成利巴韋林注射液驗證批次的包裝工作。提供包裝過程的操作記錄；提供包裝工序驗證記錄。提出現(xiàn)行包裝崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的修訂或確定意見。 乙班組長成員—操作人員附表3：參加驗證人員培訓(xùn)情況檢查表驗證組 培訓(xùn)內(nèi)容 培訓(xùn)時間培訓(xùn)效果 檢查人領(lǐng)導(dǎo)組驗證方案驗證管理文件 現(xiàn)場抽查，提問；答復(fù)正確工作組驗證方案驗證管理文件利巴韋林注射液工藝規(guī)程 現(xiàn)場抽查，提問；答復(fù)正確廠房與公用設(shè)施組驗證方案工藝用水驗證報告空氣凈化系統(tǒng)驗證報告制水崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-08-114空氣凈化系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-03-115 現(xiàn)場抽查，提問；答復(fù)正確生產(chǎn)設(shè)備組驗證方案設(shè)備性能驗證報告設(shè)備清潔驗證報告 現(xiàn)場抽查，提問；答復(fù)正確物料組驗證方案物料管理文件利巴韋林注射液相關(guān)物料貯存條件 現(xiàn)場抽查，提問；答復(fù)正確化學(xué)檢驗組驗證方案利巴韋林質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-31-025氯化鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-32-004藥用炭質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-32-008注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-31-026利巴韋林注射液半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-34-025利巴韋林注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-35-025利巴韋林檢驗操作規(guī)程TS-41-025利巴韋林注射液半成品檢驗操作規(guī)程TS-44-025利巴韋林注射液檢驗操作規(guī)程TS-45-025氯化鈉檢驗操作規(guī)程TS-42-004藥用炭檢驗操作規(guī)程TS-42-008注射用水檢驗操作規(guī)程TS-41-026 現(xiàn)場抽查，提問；答復(fù)正確過程監(jiān)督組驗證方案安甑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-33-751紙盒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-33-025-62 現(xiàn)場抽查，提問；答復(fù)正確利巴韋林注射液說明書質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-33-025-31紙箱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-33-753箱簽質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-33-025-21注射液成品包裝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)TS-33-799 生物檢驗組組驗證方案文件（名稱及編碼〕 現(xiàn)場抽查，提問；答復(fù)正確 洗瓶組驗證方案理瓶標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-08-118崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程通那么SOP-08-101安瓶粗洗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-08-119安瓶精洗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-08-120超聲波洗瓶機標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-03-105超聲波洗瓶機清潔規(guī)程SOP-05-409注水機標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-03-103安甑注水機清潔規(guī)程SOP-05-411甩水機標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-03-104甩水機清潔規(guī)程SOP-05-410滅菌隧道烘箱操作規(guī)程SOP-03-106 現(xiàn)場抽查，提問；答復(fù)正確配制組驗證方案崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程通那么SOP-08-101水針配制崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-08-116利巴韋林注射液配制崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程除菌過濾標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-08-117鈦棒筒式過濾器標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-03-108配料罐標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-03-109配料罐清潔規(guī)程SOP-05-414藥液過濾系統(tǒng)與輸送管道及灌注系統(tǒng)清潔規(guī)程SOP-05-415 現(xiàn)場抽查，提問；答復(fù)正確灌封組驗證方案灌封標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程OP-08-121安剖拉絲灌封機標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)的P-03-161灌封機清潔規(guī)^OP-05-416 現(xiàn)場抽查，提問；答復(fù)正確滅菌組驗證方案滅菌標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程OP-08-122真空檢漏蒸汽滅菌器標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)SOP-03-111真空檢漏蒸汽滅菌器清潔規(guī)程SOP-05-419現(xiàn)場抽查，提問；答復(fù)正確燈檢組驗證方案燈檢標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-08-123可見異物檢查法標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP-09-533〕可見異物檢測儀清潔規(guī)程SOP-05-417 現(xiàn)場抽查，提問；答復(fù)正確包裝組驗證方案包裝標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-08-124安甑印字機標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-03-112印字機清潔規(guī)程SOP-05-418自動裝盒機標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-03T82 現(xiàn)場抽查，提問；答復(fù)正確附表4：廠房與公用設(shè)施驗證確實認(rèn)和檢查情況表檢查內(nèi)容檢查結(jié)果檢查人簽字水、電、汽能否保證在驗證期間正常供給，有沒有特殊情況。沒有特殊情況，能保證在驗證期間正常供給車間廠房：檢查該生產(chǎn)線的廠房設(shè)施是否完整、整潔、無裂縫。廠房設(shè)施完整、整潔、無裂縫附表5：空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)驗證確實認(rèn)和檢查情況表最后一次驗證時間認(rèn)定是否在驗證有效期內(nèi)目前狀態(tài)〔是否完好，能否正常運行〕檢查人簽字空氣凈化系統(tǒng)：年月是〔下次驗證 〕設(shè)備完好，能正常運行純化水系統(tǒng)年月是〔下次驗證〕設(shè)備完好，能正常運行注射用水系統(tǒng)年月是〔下次驗證 〕設(shè)備完好，能正常運行壓縮空氣年月是〔下次驗證 〕設(shè)備完好，能正常運行附表6：水針1線設(shè)備性能驗證確認(rèn)及檢查情況表設(shè)備名稱型號安裝地點〔水針1線〕最后一次驗證時間是否在驗證有效期內(nèi)目前狀態(tài)〔是否完好，能否正常運行〕檢查人〔粘貼驗證標(biāo)志〕超聲波洗瓶機CBX-4型粗洗工序*1**1**1**1**1******是〔下次驗證***** 〕設(shè)備完好，能正常運行***安甑注水機AZ-1型精洗工序*1**1**1**1**1******是〔下次驗證***** 〕設(shè)備完好，能正常運行***甩水機AS-1型精洗工序是〔下次驗證 〕設(shè)備完好，能正常運行 ***隧道烘箱HDA-3精洗工序是〔下次驗證〕設(shè)備完好，能正常運行 ***配制罐PG1000型配制工序是〔下次驗證 〕設(shè)備完好，能正常運行 ***過濾系統(tǒng)—配制工序是〔下次驗證〕設(shè)備完好，能正常運行 ***灌封機AAG6/1-2型 灌封工序是〔下次驗證 〕設(shè)備完好，能正常運行 ***滅菌柜滅菌工序是〔下次驗證 〕設(shè)備完好，能正常運行 ***燈檢儀21臺燈檢工序附照度測試情況表設(shè)備完好，能正常運行 ***印字機AY1/20A包裝工序—設(shè)備完好，能正常運行 ***自動裝盒機YTZ-80K包裝工序—設(shè)備完好，能正常運行***附表7：計量器具檢查情況表名稱型號安裝地點〔水針1線〕最后一次校驗時間離下次校驗還有幾個月目前狀態(tài)〔是否完好，能否正常運行〕檢查人〔粘貼驗證標(biāo)志〕電子臺秤ACD-30稱量室*1**1**1**1**1**1*******半個月完好，能正常運行***電子臺秤ACD-100稱量室*1**1**1**1**1**1*******半個月完好，能正常運行***電子天平JP-500稱量室*1**1**1**1**1**1*******6個月完好，能正常運行***電子天平JP-500稱碳室*1**1**1**1**1**1*******6個月完好，能正常運行***附表8：三批〔按四批準(zhǔn)備〕驗證使用的原料、輔料和安瓿供給商確認(rèn)及檢查情況表物料名稱規(guī)格供給商批號驗證需要數(shù)量實際數(shù)量公司檢驗報告單號檢查人〔粘貼驗證標(biāo)志〕利巴韋林藥品*1**1**1**1**1**1**1**1**1**1**1**1**************1**1**1**1**1**1**1**1**********1**1**1**1**1*******1**1**1**1**1**1**1*********1**1**1**1**1**1**1**1**1*************氯化鈉藥用藥用炭針