阿爾茨海默病課件-002

分子影像在阿爾茨海默病

早期診斷中的實踐

AD的診斷過程（目前）病史回顧(癥狀A(yù)BC）體格檢查神經(jīng)心理學(xué)評定量表

實驗室檢查（常規(guī)、血生化、甲功5項、葉酸、ViB12等）結(jié)構(gòu)影像學(xué)檢查（CT、MRI）診斷標(biāo)準(zhǔn)(ICD-10、DSM-IV-TRandNINCDS–ADRDA)

NINCDS—ADRDA臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1984年制訂的標(biāo)準(zhǔn)。被稱為AD病人診斷的“金”標(biāo)準(zhǔn)。其診斷準(zhǔn)確

率達80％-98％，敏感性達81％一88％，特異性達90％。懷疑標(biāo)準(zhǔn)在發(fā)病或病程中缺乏足以解釋癡呆的神經(jīng)、精神及全身性疾病癡呆合并全身或腦部損害，但不能把這些損害解釋為癡呆的病因無明顯病因的單項認(rèn)知功能進行性損害可能標(biāo)準(zhǔn)臨床檢查為癡呆，并由神經(jīng)心理檢查確定進行性惡化意識狀態(tài)無改變40—90歲起病，常在60歲以后排除了系統(tǒng)性疾病或其他器質(zhì)性腦病所致的記憶或認(rèn)識障礙很可能標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)癡呆綜合征可作出存在有繼發(fā)性系統(tǒng)或腦部疾病可作出確定標(biāo)準(zhǔn)臨床很可能，且有病理證據(jù)McKhannGetal,1984.Neurology34:939-44

NINCDS—ADRDA臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

支持可能診斷標(biāo)準(zhǔn)特殊認(rèn)知功能的進行性衰退（如：失語、失用、失認(rèn)）損害日常生活能力及行為的改變家族中有類似病人實驗室檢查結(jié)果：腰穿腦脊液壓力正常。腦電圖正?；驘o特異性改變，如慢波增加排除可能AD的標(biāo)準(zhǔn)突然及卒中樣起病病程早期出現(xiàn)局部的神經(jīng)系統(tǒng)體征，如：偏癱、感覺障礙和視野缺損等發(fā)病或病程早期出現(xiàn)癲癇或步態(tài)異常為方便研究，可分下列幾型家族型早發(fā)型（發(fā)病年齡＜60歲）21號染色體三聯(lián)體形合并其他變性病，如：帕金森病等。

結(jié)果敏感度低特異性差因缺乏明確的診斷標(biāo)記物,導(dǎo)致其特異度較低,區(qū)別AD和正常老人的特異度為69%，區(qū)別AD和其他類型癡呆的特異度僅為23%

(賈建平等,2010年中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南)

國內(nèi)資料383例老年（60-100歲）尸檢病例中有臨床病史和相關(guān)病例改變的癡呆發(fā)生率20.4%（78例）78例中51例臨床與病理診斷一致65.4%這其中變性病癡呆20例，臨床診斷AD患者11例，僅有4例臨床與病理結(jié)果一致

383例老年人尸檢資料中癡呆的病因分析，2003中華內(nèi)科雜志

國外資料Meta研究表明:DSM-IV-TRandNINCDS–ADRDA診斷標(biāo)準(zhǔn)與病理診斷的符合率為65–96%BrendaL對175例AD病人研究結(jié)果:臨床診斷的敏感性為93%，與尸檢的符合率為81%Comparisionofclinicalandneuropathologicdiagnosisofadin3epidemiologicsamples,alzheimer’sanddementia,2006AD與其它變性型癡呆相鑒別的特異性為23–88%ResearchcriteriaforthediagnosisofAlzheimer’sdisease:revisingtheNINCDS–ADRDAcriteria，LancetNeurol2007;6:734–46

AD臨床診斷和病理診斷的比較JellingerKA,AttemsJ.Neuropathologicalevaluationofmixeddementia.JNeurolSci.2007;257:80-7.1.ForthediagnosisofMDtheclinical/neuroimagingcriteriaofpossibleADpluscerebrovasculardisease(CVD)asseparateentitiesareused,butcausalrelationsbetweenvascularbrainlesionsanddementiaareunclear2.Weproposedthecombinationofautopsy-provenADwithmultiplevascularorischemiclesionswithabout30-50mlofinfarcted/damagedbraintissue.隨著眾多研究成果的不斷取得，原有的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)過時。（1984年NINCDS-ADRDA組織聯(lián)合發(fā)布）而現(xiàn)在，許多獨立而可靠的AD診斷標(biāo)志可以通過核磁共振、PET分子神經(jīng)成像和腦脊液分析來獲得。新標(biāo)準(zhǔn)？ResearchcriteriaforthediagnosisofAlzheimer’sdisease:

revisingtheNINCDS–ADRDAcriteriaBrunoDubois*,LancetNeurol2007;6:734–46PublishedOnlineJuly9,2007France,British,Canada,USA

2007年國際專家組織

發(fā)布新的(AD)診斷標(biāo)準(zhǔn)NINCDS-ADRDA診斷標(biāo)準(zhǔn)

（2007修訂）DuboisBetal,2007.LancetNeurology6:734-46很可能的AD：A加上一個或多個支持性特征B，C，D或E核心診斷標(biāo)準(zhǔn)A.出現(xiàn)早期的嚴(yán)重情景記憶損害，包括以下特征：患者或家屬主訴逐漸出現(xiàn)的進行性的記憶功能下降，超過6個月客觀檢查發(fā)現(xiàn)顯著的情景記憶損害，主要為回憶障礙，在線索提示或再認(rèn)試驗中不能顯著改善或恢復(fù)正常情景記憶障礙可在起病或病程中單獨出現(xiàn)，或與其它認(rèn)知改變一起出現(xiàn)B.顳中回萎縮的表現(xiàn)MRI上海馬，內(nèi)嗅皮質(zhì)，杏仁核體積縮小，使用可視化評分定性等級（參考統(tǒng)計完善的平均年齡人群），或?qū)Ω信d趣的區(qū)域定量測定體積（參考統(tǒng)計完善的平均年齡人群）。C.異常的腦脊液生物標(biāo)記Aβ1-42濃度降低，tau濃度升高，或磷酸化tau濃度升高，或三者的組合其他待今后發(fā)現(xiàn)的經(jīng)驗證標(biāo)記D.PET功能神經(jīng)影像的特異型雙側(cè)顳頂葉葡萄糖代謝減低其它有效的配體，如PIB或FDDNP預(yù)見AD病理的改變E．直系親屬中有明確的AD常染色體顯性突變NINCDS-ADRDA診斷標(biāo)準(zhǔn)

（2007修訂）DuboisBetal,2007.LancetNeurology6:734-46排除標(biāo)準(zhǔn)既往史起病突然早期出現(xiàn)以下癥狀：步態(tài)障礙，癲癇發(fā)作，行為改變臨床特征局灶性神經(jīng)特征，包括輕偏癱，感覺缺失，視野受損早期的錐體外系癥狀其他嚴(yán)重到足以解釋記憶及相關(guān)癥狀的疾病非AD癡呆嚴(yán)重抑郁腦血管病中毒和代謝異常，這些需經(jīng)專門調(diào)查MRI上，與感染性或血管性損傷相一致的顳中回FLAIR或T2信號異常

新舊標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別2007標(biāo)準(zhǔn)強調(diào)早期診斷，確立了早期臨床特征和生物標(biāo)記物的地位新標(biāo)準(zhǔn)的特異性使其不再使用possibleAD

這一層次的診斷新標(biāo)準(zhǔn)在一定程度上依賴影像和腦脊液化驗等輔助檢查新標(biāo)準(zhǔn)中認(rèn)可了AD遺傳學(xué)的價值這個標(biāo)準(zhǔn)不同于以往的兩步診斷法。一是根據(jù)智能狀態(tài)對癡呆鑒定，二是查明原因。而該標(biāo)準(zhǔn)的目的是從臨床、生化、結(jié)構(gòu)和代謝等方面對AD確診。該標(biāo)準(zhǔn)關(guān)注AD患者早期發(fā)生的記憶缺損等功能方面的變化?？梢越忉孧CI概念中存在的問題。既往標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異性，對非AD癡呆認(rèn)識不夠。檢測早期干預(yù)效果的需要。新的診斷標(biāo)準(zhǔn)還需要進一步驗證，并提高它的敏感度、特異性和準(zhǔn)確率。

解釋

PETPET顯像是一種“核素示蹤影響技術(shù)”。原理是將人體代謝所需要的物質(zhì)，（如：葡萄糖）標(biāo)記上短壽命的放射性核素（如18F）制成顯像劑注入到人體內(nèi)后進行掃描成像。

在病變早期處于分子水平變化階段，形態(tài)結(jié)構(gòu)改變之前，根據(jù)代謝變化情況成像，達到早期診斷目的。

18F-FDGAD腦細胞對18F-FDG的攝取情況與其功能及器質(zhì)性改變有關(guān)，通過分析腦實質(zhì)對18F-FDG的攝取差異可對疾病進行診斷和定位。

AD患者腦內(nèi)由于神經(jīng)元的喪失存在著相應(yīng)部位的葡萄糖代謝減低。但特異性不高,沒有針對AD的重要病理特征成像。

PETAD目前已經(jīng)合成數(shù)種標(biāo)記Aβ和Tau的放射性探針并開始用于對AD患者腦內(nèi)老年斑的顯像研究，主要有18F-FDDNP、11C-PIB等，這些均可染色AD腦中的老年斑。這是一項可以診斷早期AD并且可以跟蹤該病進程的靈敏、準(zhǔn)確的技術(shù)，可以幫助我們進行早期診斷，而且還極大地加速了對臨床試驗中新藥的檢測。

FDDNP2002年美國加洲大學(xué)Shoghi-Jadid

教授領(lǐng)導(dǎo)的團隊發(fā)現(xiàn)的一種新型PET顯像劑18F-FDDNP問世，可使AD診斷準(zhǔn)確率達90%以上。FDDNP是非甾類抗炎藥物甲氧萘普酸的類似物,

在體外證實其與老年斑有很強的親和力。1-{6-[（2-18F-氟乙基）-甲氨基]-2-萘基}-亞乙基丙二氰

2-(1-{6-[(2-[18F]fluoroethyl)(methyl)amino]-2-

naphthyl}ethylidene)malononitrile

18F-FDDNP正常對照ADVD正常對照ADVD正常對照ADVD

FDDNP-PET多個研究發(fā)現(xiàn)：在中重度AD患者,18F-FDDNP清除與正常對照組相比差別明顯。但由于18F-FDDNP的脂溶性高,雖然有較高的腦攝取,但清除較慢,這不利于早期AD的診斷和療效監(jiān)測。18F－FDDNP的臨床應(yīng)用價值需進一步驗證。PETAD良好的顯像劑必須同時具備:①足夠但適中的脂溶性;②良好的BBB穿透性;③非特異性結(jié)合率低。11C-PIBPittsburghCompoundB（PIB）：2004年由匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院BrianBacskai教授主持的團隊發(fā)現(xiàn)的另一種β-淀粉樣蛋白染色劑。在AD患者額葉、頂葉、顳葉、枕葉、紋狀體等區(qū)域，顯現(xiàn)出相當(dāng)高的PIB殘留量。PIB對人體并沒有毒性，當(dāng)注入人體２小時后就會自動分解并從體內(nèi)排除。

11C-PIB

N-甲基-11C]2-(4’甲基氨基苯)-6-羥基-苯并噻唑

11C-PIB

11C-PIB25minNC(上)AD(下)11C-PIB45minNC(上)AD(下)

視覺分析三組受試者11C-PIB-PET圖像：AD患者3個時段放射性清除情況與HC組圖像有明顯的不同，AD患者腦組織存在較高11C-PIB攝取，藥物注射45min后腦內(nèi)放射性清除較HC組明顯減低。MCI組圖像成不均一改變，有的患者圖像示AD樣改變，其它圖像似健康對照者。

11C-PIBPET

首次報道

CellBiochemistryandBiophysicsVolume59,Number1,57-62.PMID:20714824PositronEmissionTomographywithPittsburghCompoundBinDiagnosisofEarlyStageAlzheimer’sDiseaseJianjunJia,BinbinSun,ZheGuo,etlDepartmentofGeriatricNeurology,PLAGeneralHospital,Beijing,China,.實用價值使AD的早期診斷看到一線希望。由GE公司贊助的全球9個國家參與的800例樣本的試驗已實施。預(yù)測AD發(fā)病的方法。（美國華盛頓大學(xué)M.A.Mintun教授等開展的PIB試驗顯示：10例AD、40例正常對照人群，有4例正常對照人群PIB圖象異常，1年后4例均出現(xiàn)臨床癥狀）鑒別其它類型的變性癡呆。（NoFDDNPorPIBlabeledstructureswereobservedinLEWY,PSP,PDorMSAtissuesections.[Smid,LojzeM.;

VovkoBrainPathology,Volume16,

Number2,April2006,pp.124-130(7)]

存在問題顯像劑的合成要求高價格昂貴

新的顯像劑[11C]-SB-13,[11C]-BF-227和[18F]-BAY94-9172三者均屬于1,2一苯乙烯(芪)衍生物，有苯乙基的構(gòu)架，能透過血腦屏障，并能保持對Aβ的較高親和力。其中最有希望的是德國萊比錫大學(xué)OsamaSabri教授主持的[18F]-BAY94-9172（Florbetaben）,400名患者參與的國際三期臨床試驗預(yù)計于2011年基本完成。

2011年NIA/AA分級診斷標(biāo)準(zhǔn)的出臺標(biāo)準(zhǔn)更新背景AD的病理生理進程與AD臨床表現(xiàn)之間的差別記憶損傷以外非典型表現(xiàn)病例的發(fā)現(xiàn)非AD癡呆的認(rèn)識進展生物標(biāo)志物的研究進展基因突變的研究PossibleAD的極端異質(zhì)性和MCI的研究進展JackJr.C.R.etal.Alzheimer’s&Dementia2011:7-256–62

2011新標(biāo)準(zhǔn)來自全球各地的近4000名科學(xué)家于2010-7-15齊聚阿爾茨海默氏病協(xié)會(Alzheimer‘sAssociation)在檀香山舉辦的2010InternationalConferenceonAlzheimer’sDisease（簡稱“AAICAD2010”），對有關(guān)21世紀(jì)的流行性疾病--阿爾茨海默氏病的治療、風(fēng)險因素和診斷的最新研究進展進行了陳述和探討。出席會議的科學(xué)家發(fā)布了由美國國家老齡化研究所(NationalInstituteonAging,NIA)和阿爾茨海默病協(xié)會(Alzheimer‘sAssociation)等三個聯(lián)合工作組提供的報告初稿，旨在對阿爾茨海默病診斷標(biāo)準(zhǔn)作出進一步更新。LancetNeurol2010;9:1118–27TheInternationalWorkingGroupHowardHFeldmanJeffreyLCummingsPhilipScheltensNewresearchcriteria

NIA/AA重新定義AD基于生物標(biāo)志物的進展，對AD概念進行更新：將AD劃分為三個階段：臨床前期AD（AD-P）AD型MCIAD型癡呆

Sperling.R.A.,etal.Alzheimer’sandDementia2011;7(3):280-92

AD的生物標(biāo)記物

動態(tài)變化的理論模型Sperling.R.A.,etal.Alzheimer’sandDementia2011;7(3):280-92

AD-P的分期和生物標(biāo)記物Sperling.R.A.,etal.Alzheimer’sandDementia2011;7(3):280-92

AD型MCI的臨床診斷核心標(biāo)準(zhǔn)1、設(shè)立臨床和認(rèn)知的標(biāo)準(zhǔn)對認(rèn)知改變的擔(dān)心：這種對認(rèn)知變化（特別是與本人之前水平比較所發(fā)現(xiàn)變化）的擔(dān)心可以是源于患者自己，知情者或者是有經(jīng)驗的醫(yī)生；一個或以上認(rèn)知領(lǐng)域的損害；生活獨立性保留；非癡呆。2、檢查MCI的病因和AD的病理生理過程一致盡可能排除血管性，外傷性，藥源性引起的認(rèn)知障礙；盡量提供認(rèn)知功能進行性損害的證據(jù)；盡可能報告和AD遺傳因素相關(guān)的病史。Albert,M.S.,etal.Alzheimer’sandDementia2011,7(3):270-9AD型MCI診斷中生物標(biāo)記物的作用診斷類別AD病因生物標(biāo)記物的可能等級Aβ(PET或CSF)神經(jīng)元損（Tau、FDG、sMRI)符合核心臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)MCI不明確矛盾/不確定/未檢測矛盾/不確定/未檢測中等可能的AD型MCI中等陽性未檢測未檢測陽性高度可能的AD型MCI最高陽性陽性不可能的AD型MCI最低陰性陰性Albert,M.S.,etal.Alzheimer’sandDementia2011,7(3):270-9

2011癡呆的臨床核心標(biāo)準(zhǔn)存在下特征的認(rèn)知或癥狀時可作出癡呆診斷

1、影響工作或日?；顒?/p>

2、與病前功能水平相比，存在明顯下降

3、排除譫妄或其他精神科障礙

4、發(fā)現(xiàn)和診斷存在認(rèn)知損害從患者和知情處采集病史客觀的認(rèn)知檢查（簡易認(rèn)知檢查或神經(jīng)心理測驗）

5、認(rèn)知或行為損害包括至少兩個領(lǐng)域獲取和記住新信息的能力損害推