系統(tǒng)綜述和Meta分析課件

第一節(jié)概述第二節(jié)步驟和方法第三節(jié)Meta分析常用統(tǒng)計方法第四節(jié)偏倚及其檢查本章要點第一節(jié)概述本章要點

第一節(jié)概述簡史基本概念為什么要進行系統(tǒng)綜述和Meta分析目前發(fā)表的系統(tǒng)綜述和Meta分析存在問題第一節(jié)概述簡史ASTUDYTHATSHAKEDTHEENTIREMEDICALWORLD

1989年一項震驚整個醫(yī)學界的研究Of226maneuversinobstetrics&childbirth

(在產(chǎn)科使用的226種方法中,臨床試驗或系統(tǒng)綜述證明):

20%werebeneficial(有效:療效大于副作用)30%wereharmfulorofdoubtfulvalue(有害或療效可疑)50%hadnoRCTevidenceavailable(缺乏隨機試驗證據(jù))

IainChalmersetal. EffectiveCareinPregnancyandChildbirth. Oxford:OxfordUniversityPress,1989ASTUDYTHATSHAKEDTHEENTIRETHEIMPLICATIONSOFTHISSTUDY

該項研究的重要啟示Experienceisnotreliable.Medicalinterventions,oldornew,shouldallbescientificallyevaluated.

經(jīng)驗是不可靠的.

醫(yī)學干預,不管新舊,都應(yīng)接受嚴格的科學評估.Ineffectivetherapiesmustbestoppedandnewineffectiveinnovationsmustnotbeallowedtostart.

應(yīng)停止使用無效的干預措施,預防新的無效措施引入醫(yī)學實踐.Medicalpracticeshouldallbebasedoneffectiveinterventions.

所有醫(yī)學干預都應(yīng)基于嚴格的研究證據(jù)之上.THEIMPLICATIONSOFTHISSTUDYThebuzzwordinmedicineinthe21stcentury:

Whereistheevidence?

二十一世紀醫(yī)學界最流行的一句話:證據(jù)在哪里?Thebuzzwordinmedicineinth第一節(jié)概述FROMSTUDINGINFETIOUSDISEASETOEBM

流行病學:從研究傳染病到后現(xiàn)代流行病學

Startedfromstudyingcommunicablediseases起源于傳染病研究的方法Studyingchronicdisease用于慢性非傳染病研究:疾病分布學Modernepidemiology:Studyingcausesofdisease現(xiàn)代流行病學:病因研究Clinicalepidemiology臨床流行病學(病因、診斷、治療、預后等)

Post-modernepidemiology

后現(xiàn)代流行病學第一節(jié)概述FROMSTUDINGINFETIWORLDCOCHRANECOLLABORATION

世界考可蘭協(xié)作

In1992,theveryfirstCochranecentrewasestablishedinOxford.

1992世界第一個考可蘭中心在英國牛津成立．

Mission:Collecting,summarizinganddisseminatingevidencefromorganizedresearch.

世界考可蘭協(xié)作的宗旨是收集總結(jié)和傳播臨床研究的證據(jù).

Todaythereisatotalof15nationalorregionalCochranecentresandover40reviewgroupsworldwide.

至今全世界已有15個國家和地區(qū)建立了考可蘭中心．

ChinesenationalCochrane/EBMCentre

四川成都中國國家考可蘭及循證醫(yī)學中心．WORLDCOCHRANECOLLABORATION

世EvidenceBasedMedicineEBM遵循科學依據(jù)的醫(yī)學循證醫(yī)學是有意識地、明確地、審慎地利用現(xiàn)有最好的證據(jù)制定病人的診治方案。實施循證醫(yī)學意味著醫(yī)生要參照最好的研究證據(jù)、臨床經(jīng)驗和病人的意見。

——DavidL.SackettEvidenceBasedMedicineEBM中國Cochrane中心于1999年3月成立，中心位于四川成都華西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院。中國Cochrane中心于1999年3月成立，中心位于四川成系統(tǒng)綜述和Meta分析課件第一節(jié)概述循證醫(yī)學典范1987年，Cochrane根據(jù)對妊娠和分娩后隨訪的大樣本隨機對照試驗結(jié)果進行系統(tǒng)評價研究，獲得了令人信服的證據(jù)。過去有關(guān)氫化可的松治療可能早產(chǎn)的孕婦的試驗結(jié)果不一致，而根據(jù)單個的臨床試驗結(jié)果難以確定該療法是否利大于弊。Cochrane的系統(tǒng)評價明確肯定：氫化可的松可以降低新生兒死于早產(chǎn)并發(fā)癥的危險，使早產(chǎn)兒死亡率下降30％～50％。由于此前沒有進行相關(guān)的系統(tǒng)評價分析和報道，多數(shù)產(chǎn)科醫(yī)師并未認識到該項治療措施的效果，不僅導致成千上萬早產(chǎn)兒可能因其母親未接受相應(yīng)治療而死亡，還耗費更多不必要的治療費用。推廣這一科學結(jié)論將挽救千分之十早產(chǎn)嬰兒的生命。第一節(jié)概述循證醫(yī)學典范1987年，Cochran

系統(tǒng)綜述（systematicreview）

被公認為客觀地評價和綜合針對某一特定問題的研究證據(jù)的最佳手段。

Meta分析（Meta-analysis）作為系統(tǒng)綜述中使用的一種統(tǒng)計方法，過去20年間在醫(yī)學研究領(lǐng)域也得到了廣泛的應(yīng)用。第一節(jié)概述系統(tǒng)綜述（systematicreview）第一節(jié)概系統(tǒng)綜述針對某個主題進行的二次研究在復習、分析、整理和綜合針對該主題的全部原始文獻的基礎(chǔ)上進行綜述過程依照一定的標準化方法是循證決策的良好依據(jù)二、基本概念第一節(jié)概述系統(tǒng)綜述二、基本概念第一節(jié)概述系統(tǒng)綜述的主要特征第一節(jié)概述全面收集所有有關(guān)研究

對所有納入的研究逐個進行嚴格評價聯(lián)合所有研究結(jié)果進行綜合分析和評價

必要時進行Meta-分析(定量合成的統(tǒng)計方法)得出綜合結(jié)論（有效、無效、應(yīng)進一步研究)提供盡可能減少偏倚，接近真實的科學證據(jù)系統(tǒng)綜述的主要特征第一節(jié)概述

敘述性綜述系統(tǒng)綜述

研究問題：涉及范圍較廣常集中于某一問題文獻來源：不全面明確，常為多渠道檢索方法：常未說明有明確檢索策略文獻選擇：有潛在偏倚有明確選擇標準文獻評價：方法不統(tǒng)一有嚴格評價方法結(jié)果合成：定性研究定量研究結(jié)論推斷：有時遵循研究依據(jù)大多遵循研究依據(jù)結(jié)果更新：不定期更新依據(jù)新試驗定期更新與傳統(tǒng)文獻綜述的區(qū)別敘述性綜述什么是Cochrane系統(tǒng)評價？

是Cochrane協(xié)作網(wǎng)協(xié)作者在Cochrane統(tǒng)一工作手冊指導下完成的系統(tǒng)評價，其結(jié)果發(fā)表在Cochrane圖書館(TheCochraneLibrary光盤和因特網(wǎng))上。

什么是Cochrane系統(tǒng)評價？是CochraCochrane系統(tǒng)評價的特點特點 Cochrane系統(tǒng)評價 一般系統(tǒng)評價資料收集 較全面 不一定全面質(zhì)量控制措施 較完善 不一定完善方法學 較規(guī)范 不一定規(guī)范不斷更新 是 否反饋意見及修正 及時 不一定及時Cochrane系統(tǒng)評價的特點特點 Cochra

Meta分析Meta(after,morecomprehensive,secondary)希臘詞是在系統(tǒng)性綜述時為了合并多個獨立的研究結(jié)果，所使用的統(tǒng)計方法。可以將針對同一問題的，多個獨立的研究結(jié)果進行定量分析。目前，國外文獻常常將系統(tǒng)評價與Meta-分析交叉使用。第一節(jié)概述

狹義：只是一種定量合成的統(tǒng)計處理方法。Meta分析Meta(after,morecompre系統(tǒng)評價與Meta分析的關(guān)系系統(tǒng)評價并非必須對納入研究進行統(tǒng)計學合并（Meta分析）是否做Meta分析需要視納入研究是否有足夠的相似性Meta分析也并非一定要做系統(tǒng)評價，因為其本質(zhì)是一種統(tǒng)計學方法包含有對具同質(zhì)性的多個研究進行Meta分析的系統(tǒng)評價稱為定量系統(tǒng)評價如果納入研究不具有同質(zhì)性，則不進行Meta分析，而僅進行描述性的系統(tǒng)評價，此類系統(tǒng)評價稱為定性系統(tǒng)評價系統(tǒng)評價與Meta分析的關(guān)系系統(tǒng)評價并非必須對納入研究進行統(tǒng)綜述Meta-分析系統(tǒng)綜述綜述Meta-分析系統(tǒng)綜述Metaanalysis原理和基本思想

在用樣本信息推斷總體參數(shù)時，是存在抽樣誤差的，并且抽樣誤差的大小與樣本量的大小有關(guān)。

統(tǒng)計學用抽樣分布的理論來描述樣本統(tǒng)計量的變化規(guī)律。

Metaanalysis原理和基本思想在用樣本

從一個均數(shù)為1.5，標準差為0.7的正態(tài)總體中進行隨機抽樣，樣本量分別為20，50，100，200，300，500，1000，不同的樣本量均進行20次抽樣，共得到140個樣本。分別計算每個樣本的均數(shù)，標準差和標準誤。

從一個均數(shù)為1.5，標準差為0.7的正態(tài)總體中進由于抽樣過程存在抽樣誤差，樣本量較大時抽樣誤差較小。用方差分析的方法對不同的樣本所對應(yīng)的總體均數(shù)是否相等進行檢驗，方差分析的結(jié)果為F=0.862,P=0.878。用這140個樣本的信息來估計總體的均數(shù)和標準差，=1.501,=0.699。這樣做的結(jié)果是提高了估計的精度。由于抽樣過程存在抽樣誤差，樣本量較大時抽樣誤差較小。理想狀態(tài)

我們把不同作者對相同問題進行的研究可以看作從同一總體中進行抽樣得到的一個隨機樣本，如果他們都是按照相同的設(shè)計得到的研究結(jié)果，并且我們可以找到每一項研究的結(jié)果，這樣就可以根據(jù)上面的原理得到一個更為可靠的結(jié)果。理想狀態(tài)我們把不同作者對相同問題進行的研究實際情況不同作者：所使用的設(shè)計方案會有一定的差別，選擇的實驗對象有所不同，研究結(jié)果不一定都能發(fā)表到專業(yè)雜志上。因此實際能夠得到的資料可能是不完整的，甚至是有偏性的，如陽性結(jié)果的文章，以及和目前大家普遍能夠接受的觀點一致的文章可能更容易發(fā)表在專業(yè)雜志上。

重復發(fā)表。認為修改數(shù)據(jù)。

實際情況不同作者：海量信息需要整合避免“只見樹木不見森林”克服傳統(tǒng)文獻綜述的缺陷連接新舊知識的橋梁三、為什么要進行系統(tǒng)綜述和Meta分析第一節(jié)概述海量信息需要整合三、為什么要進行系統(tǒng)綜述和Meta分析第一節(jié)學習系統(tǒng)評價方法的意義有助于：做系統(tǒng)評價/Meta-分析會看懂和使用系統(tǒng)評價/Meta-分析結(jié)果會鑒別證據(jù)和研究結(jié)果的真?zhèn)渭翱煽啃詴O(shè)計臨床試驗會做衛(wèi)生技術(shù)評估(HTA)學習系統(tǒng)評價方法的意義有助于：系統(tǒng)綜述和Meta分析的功能定量綜合提供系統(tǒng)的、可重復的、客觀的綜合方法通過對同一主題多個小樣本研究結(jié)果的綜合，提高原結(jié)果的統(tǒng)計效能，解決研究結(jié)果的不一致性，改善效應(yīng)估計值回答原各研究未提出的問題系統(tǒng)綜述和Meta分析的功能引言四.目前發(fā)表的系統(tǒng)綜述和Meta分析存在問題1 沒用納入全部的相關(guān)研究2

不能提取全部相關(guān)數(shù)據(jù)3

發(fā)表偏性（Publicationbias）

onlystudieswithpositivefindingspublished/accepted4

用于合并統(tǒng)計的臨床終點定義不明確引言四.目前發(fā)表的系統(tǒng)綜述和Meta分析存在問題1 沒注意：Meta-分析只是一個統(tǒng)計工具。它不可能將那些本身有問題的研究結(jié)果，合成一個好的結(jié)果Meta-分析僅僅是系統(tǒng)綜述中一個部分注意：Meta-分析只是一個統(tǒng)計工具。它不可能將那些本身有問第二節(jié)步驟和方法擬定研究計劃收集資料根據(jù)入選標準選擇合格的研究復習每個研究并進行質(zhì)量評估提取信息，填寫過錄表，建立數(shù)據(jù)庫計算各獨立研究的效應(yīng)大小異質(zhì)性檢驗敏感性分析總結(jié)報告第二節(jié)步驟和方法擬定研究計劃

明確研究目的提出檢驗假設(shè)特殊注意的亞組確定和選擇研究的方法和標準提取和分析資料的方法和標準第二節(jié)步驟和方法一、擬定研究計劃明確研究目的第二節(jié)步驟和方法一、擬定研究計劃

原則多途徑、多渠道、最大限度途徑利用多途徑廣泛收集資料多種電子資源數(shù)據(jù)庫

參考文獻的追溯

注意未正式發(fā)表“灰色文獻”（greyliterature）——這些文獻中可能包含陰性研究結(jié)果會議專題論文

未發(fā)表的學位論文二、收集資料第二節(jié)步驟和方法

專著內(nèi)的章節(jié)

制藥工業(yè)的報告

臨床試驗注冊登記系統(tǒng)

手工檢索原則多途徑、多渠道、最大限度二、收集資料第二節(jié)步檢索大量的文獻根據(jù)入選和排除標準進行仔細的篩選挑出合格的研究進行系統(tǒng)綜述和Meta分析三、根據(jù)入選標準選擇合格的研究第二節(jié)步驟和方法檢索大量的文獻三、根據(jù)入選標準選擇合格的研究第二節(jié)步驟和

方法學質(zhì)量研究設(shè)計和實施過程中避免或減小偏倚的程度精確度（隨機誤差的程度）一般用可信限的寬度來表示外部真實性研究結(jié)果外推的程度四、復習每個研究并進行質(zhì)量評估第二節(jié)步驟和方法四、復習每個研究并進行質(zhì)量評估第二節(jié)步驟和方法

隨機對照試驗(RCT)的方法學質(zhì)量考察:

受試者分組是否真正隨機隨機方案是否隱藏是否詳細說明入選標準組間基線是否可比研究過程中是否使用了盲法對失訪、退出及不良反應(yīng)病例是否進行了詳細錄，是否報告失訪原因是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析結(jié)果患者的依從性（compliance）如何第二節(jié)步驟和方法隨機對照試驗(RCT)的方法學質(zhì)量考察:第二節(jié)記分為1～5分（1或2分：低質(zhì)量，3～5分：高質(zhì)量）：隨機化方法恰當如計算機產(chǎn)生的隨機數(shù)字或類似的方法(2分)不清楚試驗描述為隨機試驗，但沒有告知隨機分配產(chǎn)生的方法(1分)不恰當如采用交替分配或類似方法的半隨機化(0分)RCT質(zhì)量評價的Jadad量表第二節(jié)步驟和方法記分為1～5分（1或2分：低質(zhì)量，3～5分：高質(zhì)量）：RCT盲法：恰當使用完全一致的安慰劑或類似的方法(2分)不詳試驗稱為雙盲法，但未交代具體的方法(1分)非盲法未采用雙盲法或盲的方法不恰當(0分)盲法：失訪與退出：具體描述了撤除與退出的數(shù)量和理由(1分)未報告撤除或退出的數(shù)目或理由(0分)失訪與退出：按事先制定的資料摘錄表內(nèi)容提取相應(yīng)變量并填表用meta分析軟件MetaView或SPSS、SAS、EXCEL等建立數(shù)據(jù)庫注意對計量資料必須注明單位比較的兩組有x

和S；計數(shù)資料要使用相同的率來表示雙重錄入五、提取信息，填寫過錄表，建立數(shù)據(jù)庫第二節(jié)步驟和方法按事先制定的資料摘錄表內(nèi)容提取相應(yīng)變量并填表五、提取信息，填系統(tǒng)綜述和Meta分析課件通用統(tǒng)計軟件中有Meta-analysis的程序：STATASASWinBUGSNCSS通用統(tǒng)計軟件中有Meta-analysis的程序：通常兩組間比較時連續(xù)變量平均差值(Differencebetweenmeans,DBM)

率差（ratedifference）二分變量比值比（OR）相對危險度（RR）六、計算各獨立研究的效應(yīng)大小第二節(jié)步驟和方法通常兩組間比較時六、計算各獨立研究的效應(yīng)大小第二節(jié)步驟和例：6個研究的死亡相對危險度(relativerisk,RR)和95%CI1.0(0.08,11.93)0.96(0.44,2.10)0.67(0.24,1.83)0.45(0.21,0.96)0.97(0.44,2.13)1.08(0.27,4.37)例：6個研究的死亡相對危險度(relativerisk,恰當分配各研究的權(quán)重將較多的權(quán)重分配給能使我們獲得較多信息的研究，這些研究具有：較多的研究對象較多的臨床事件較低的變異權(quán)重與變異呈反變關(guān)系恰當分配各研究的權(quán)重將較多的權(quán)重分配給能使我們獲得較多信息的例：例：系統(tǒng)綜述和Meta分析課件圖示結(jié)果：常用森林圖圖示結(jié)果：常用森林圖重要性Meta分析重要的環(huán)節(jié)目的檢查各個獨立研究的結(jié)果是否具有可合并性

產(chǎn)生異質(zhì)性的原因

研究設(shè)計不同試驗條件不同試驗所定義的暴露、結(jié)局及其測量方法不同協(xié)變量的存在注意資料的“可合并性”第二節(jié)步驟和方法七、異質(zhì)性檢驗（heterogeneity）重要性Meta分析重要的環(huán)節(jié)第二節(jié)步驟和方法七、同質(zhì)性的檢驗是Meta分析過程中必要進行的工作。異質(zhì)性與合并效應(yīng)評價同樣重要。同質(zhì)性評價需回答兩個問題:

是否存在異質(zhì)性?

如何解釋和處理異質(zhì)性?同質(zhì)性的檢驗是Meta分析過程中必要進行的工作。異質(zhì)性的處理忽略異質(zhì)性檢驗異質(zhì)性合并解釋固定效應(yīng)模型有異質(zhì)性不合并隨機效應(yīng)模型亞組分析Meta回歸圖８-1Meta分析中異質(zhì)性資料處理的方法第二節(jié)步驟和方法異質(zhì)性忽略檢驗合并解釋固定效應(yīng)有異質(zhì)性隨機效應(yīng)亞組分析Met檢查一定假設(shè)條件下結(jié)果穩(wěn)定性的方法目的發(fā)現(xiàn)影響meta分析研究結(jié)果的主要因素解決不同研究結(jié)果的矛盾性發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生不同結(jié)論的原因分層分析按不同研究特征，將各獨立研究分為不同組按Mental-Haenszel法進行合并分析比較各組及其與合并效應(yīng)間有無顯著性差異八、敏感性分析第二節(jié)步驟和方法檢查一定假設(shè)條件下結(jié)果穩(wěn)定性的方法八、敏感性分析第二節(jié)步

可以用直觀的圖示方法表示

九、總結(jié)報告第二節(jié)步驟和方法研究結(jié)果(線寬表示其95%CI)研究結(jié)果點估計值,其大小代表該研究在Meta分析中的權(quán)重無效應(yīng)線各個研究合并后的效應(yīng)估計))可以用直觀的圖示方法表示九、總結(jié)報告第二節(jié)第二節(jié)步驟和方法

觀察性研究的Meta分析（Meta-analysisofObservationalStudiesinEpidemiology，MOOSE）隨機對照試驗的Meta分析報告質(zhì)量（thequalityofreportingofMeta-analysesofrandomizedcontrolledtrials,QUOROM）進行總結(jié)報告第二節(jié)步驟和方法觀察性研究的Meta分析進行總結(jié)報告第四節(jié)偏倚及其檢查

偏倚的種類偏倚的檢查第四節(jié)偏倚及其檢查偏倚的種類發(fā)表偏倚（publicationbias）定位偏倚（locationbiases）引用偏倚（citationbias）多次發(fā)表偏（multiplepublicationbias）有偏倚的入選標準（biasedinclusioncriteria）第四節(jié)偏倚及其檢查一、偏倚的種類發(fā)表偏倚（publicationbias）第四節(jié)偏倚及定義具有統(tǒng)計學顯著性意義的研究結(jié)果較無顯著性意義和無效的結(jié)果被報告和發(fā)表的可能性更大。產(chǎn)生原因醫(yī)學文獻中發(fā)表偏倚的問題相當嚴重如果meta分析只是基于已經(jīng)發(fā)表的研究結(jié)果，可能會夸大療效，甚至得到一個虛假的療效（一）發(fā)表偏倚第四節(jié)偏倚及其檢查定義（一）發(fā)表偏倚第四節(jié)偏倚及其檢查

解決辦法好的meta分析應(yīng)包括所有與課題有關(guān)的可獲得的資料，但應(yīng)盡最大可能收集未發(fā)表的研究先行將所有的RCT進行登記，通過這一系統(tǒng)隨訪并獲得所有研究的結(jié)果是解決發(fā)表偏倚的根本途徑應(yīng)用統(tǒng)計學方法，計算拒絕結(jié)論所需的未發(fā)表研究數(shù)量的大小，評估發(fā)表偏倚對研究結(jié)果的影響第四節(jié)偏倚及其檢查解決辦法第四節(jié)偏倚及其檢查

定義

在已發(fā)表的研究中，陽性結(jié)果的文章更容易以英文發(fā)表在國際性雜志，被引用的次數(shù)可能更多，重復發(fā)表的可能性更大，從而帶來文獻定位中的偏倚。產(chǎn)生原因英語偏倚（Englishlanguagebias）文獻庫偏倚（Databasebias）（二）定位偏倚第四節(jié)偏倚及其檢查定義（二）定位偏倚第四節(jié)偏倚及其檢查

產(chǎn)生原因支持陽性結(jié)果的研究比不支持的研究可能更多地被作為參考文獻加以引用雜志的知