藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)臨床課件

第二章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

Pharmacodynamics劉瑞麗博士

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Pharmacodynamics1藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics）藥物代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）作用、作用機(jī)制吸收、分布、代謝、排泄藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetic2Drugs

Livingorganisms防治作用與不良反應(yīng)PharmacodynamicsPharmacokinetics吸收、分布、代謝、排泄DrugsLivingorganisms防治作3學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握：藥物的治療作用、不良反應(yīng)及類型、副反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、藥物的量效關(guān)系、ED50、LD50、效能、效價(jià)強(qiáng)度、治療指數(shù)、親和力、內(nèi)在活性、激動(dòng)藥、拮抗藥。熟悉：后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、安全范圍、量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)、受體和配體的概念、受體的調(diào)節(jié)。了解：受體的類型、第二信使。學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握：藥物的治療作用、不良反應(yīng)及類型、副反應(yīng)、毒性反4第一節(jié)藥物作用的基本規(guī)律

一、藥物作用和效應(yīng)1.藥理作用:藥物與生物體作用部位（靶位）反應(yīng)的過程。對機(jī)體細(xì)胞的初始作用（動(dòng)因）選擇性（selectivity）特異性（specificity）——化學(xué)反應(yīng)的專一性

2.藥理效應(yīng)：引起的機(jī)體反應(yīng)（結(jié)果）

機(jī)體器官原有功能水平的改變興奮(Excitation)：功能增強(qiáng)抑制(Inhibition)：功能降低morphine阿片受體Ad受體第一節(jié)藥物作用的基本規(guī)律

一、藥物作用和效應(yīng)1.藥理作用5二、藥物的治療作用和不良反應(yīng)

（藥物的兩重性）

治療作用：有利于改變病人生理、生化和病理過程，使機(jī)體恢復(fù)正常。1.對因治療（etiologicaltreatment）治本2.對癥治療（symptomatictreatment）治標(biāo)

3.補(bǔ)充治療（supplementarytherapy）替代二、藥物的治療作用和不良反應(yīng)

（藥物的兩重性）治6藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)臨床ppt課件7藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)臨床ppt課件8

2.毒性反應(yīng)（toxicreaction）：主要是劑量過大或蓄積過多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)，是藥物作用的延伸。發(fā)生原因是劑量和療程不當(dāng)。毒性反應(yīng)可能立即發(fā)生，稱急性毒性；也可能長期蓄積后逐漸發(fā)生，稱慢性毒性，包括特殊毒性（致癌、致畸、致突變）。2.毒性反應(yīng)（toxicreaction）：主要是93.變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）

亦稱過敏反應(yīng)僅見于少數(shù)特異質(zhì)病人的一種免疫反應(yīng)，反應(yīng)性質(zhì)與原有反應(yīng)無關(guān)，反應(yīng)的嚴(yán)重程度差異大，與劑量無關(guān)。皮試！

4.后遺效應(yīng)（Aftereffect）

停藥后血藥濃度下降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。苯巴比妥催眠

次晨頭暈、困倦；長期用糖皮質(zhì)激素

腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)月。3.變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）105.停藥反應(yīng)

（Withdrawalreaction）突然停藥后原有疾病加重，也稱反跳現(xiàn)象。如長期服用降壓藥，突然停藥后血壓急劇升高。6.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）特異質(zhì)病人對某種藥物反應(yīng)異常增高，反應(yīng)性質(zhì)與固有的藥物作用基礎(chǔ)一致，反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成正比。遺傳性G-6-PD缺乏者

磺胺

溶血5.停藥反應(yīng)（Withdrawalreaction）11

7.繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）：藥物治療作用之后所產(chǎn)生的不良后果，又稱為治療矛盾，如二重感染。7.繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction12藥物即毒物，權(quán)衡利弊，決定取舍，正確應(yīng)用。Ifsomethingisnotapoison,itisnotadrug.藥物即毒物，權(quán)衡利弊，決定取舍，正確應(yīng)用。Ifs13第二節(jié)藥物的量效關(guān)系和構(gòu)效關(guān)系

量效關(guān)系(dose-effectrelationship）藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系。劑量與其血藥濃度成正變關(guān)系，血藥濃度與藥效成正變關(guān)系，所以常用濃度–效應(yīng)關(guān)系，為臨床用藥提供參考。一、藥物的量效關(guān)系第二節(jié)藥物的量效關(guān)系和構(gòu)效關(guān)系量效關(guān)系(d14藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)臨床ppt課件15（一）量反應(yīng)的量效曲線量反應(yīng)（gradedresponse)：藥理效應(yīng)是連續(xù)增減的量變，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示，如血壓、心率、尿量等。

（一）量反應(yīng)的量效曲線16ED50ED5017量反應(yīng)的幾個(gè)概念1.最小有效量（濃度，MEC）：也稱閾劑量（閾濃度）。2.最大效應(yīng)（Emax)：是指藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)，也稱效能。3.半最大效應(yīng)濃度（EC50）：能引起50％最大效應(yīng)的濃度。4.效價(jià)強(qiáng)度（potency）：能引起等效反應(yīng)（一般用EC50）的相對劑量或濃度。量反應(yīng)的幾個(gè)概念1.最小有效量（濃度，MEC）：也稱閾劑量（18劑量達(dá)閾值方產(chǎn)生效應(yīng)在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑量成正比達(dá)最大效應(yīng)后增加劑量不再增強(qiáng)效應(yīng)最大效應(yīng)(Emax)藥物濃度效應(yīng)劑量達(dá)閾值方產(chǎn)生效應(yīng)在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑量成正比達(dá)最大19個(gè)體差異（individualvariability）：藥理效應(yīng)的個(gè)體差異普遍存在。量效曲線上的任何一點(diǎn)都可以有四個(gè)方向的變異，即同一劑量可引起不同效應(yīng)，而相同的效應(yīng)又可由不同劑量引起。個(gè)體差異（individualvariability）：藥20EmaxEmaxEmaxEmax21（二）質(zhì)反應(yīng)的量效曲線質(zhì)反應(yīng)（qualitativeresponse)

：藥理效應(yīng)用全或無、陰性或陽性表示，如存活或死亡、清醒或睡眠等。其實(shí)驗(yàn)結(jié)果用百分率或頻數(shù)表示。質(zhì)反應(yīng)量--效曲線（二）質(zhì)反應(yīng)的量效曲線22頻數(shù)分布曲線累加量效曲線反應(yīng)數(shù)（％）204060801005070100200劑量（對數(shù)尺度）ED50累加量效曲線：頻數(shù)分布曲線中每個(gè)長方形的累加曲線頻數(shù)分布曲線：100個(gè)人的有限劑量分布情況(常態(tài)分布)質(zhì)反應(yīng)的頻數(shù)分布曲線和累加量效曲線頻數(shù)分布曲線累加量效曲線反應(yīng)數(shù)（％）20406080100523質(zhì)反應(yīng)的幾個(gè)概念1.半數(shù)有效量（ED50）和半數(shù)有效濃度

(EC50)：能使半數(shù)（50％）個(gè)體產(chǎn)生某一效應(yīng)的劑量或濃度；2.半數(shù)中毒量（TD50)：觀察指標(biāo)為中毒；3.半數(shù)致死量(LD50）：能引起50%動(dòng)物死亡的劑量。質(zhì)反應(yīng)的幾個(gè)概念1.半數(shù)有效量（ED50）和半數(shù)有效濃度(244.藥物安全性評價(jià)

（1）治療指數(shù)（therapeuticindex，TI)TI=LD50/ED50

比值越大越安全，但這一指標(biāo)并不完全可靠。

（2）安全范圍（marginofsafety)ED95與LD5之間的距離

。

（3）可靠安全系數(shù)（certainsafetyfactor)LD1/ED99,若比值＜1，說明有效量與致死量有重疊，不安全。4.藥物安全性評價(jià)25對數(shù)尺度概率藥物A和藥物B的效應(yīng)和毒性量效曲線，二藥的ED50和LD50相等，但毒性不等，B藥的毒性大于A藥。對數(shù)尺度概率藥物A和藥物B的效應(yīng)和毒性量效曲線，二藥的ED526第三節(jié)藥物的作用機(jī)制回答如下問題：①藥物為什么能起作用？②藥物在哪里起作用？③藥物如何起作用？④哪些是藥物的原發(fā)作用？⑤哪些是藥物的繼發(fā)作用？第三節(jié)藥物的作用機(jī)制回答如下問題：①藥物為什么能起作用？27改變pH值改變滲透壓氧化還原沉淀蛋白表面活性脂溶性螯合作用補(bǔ)充：如鐵、鋅、鈣、Vit等干擾：

5-氟尿嘧啶

磺胺

喹諾酮類

固醇類

甲狀腺激素

反義藥物一般而言，藥理效應(yīng)是機(jī)體原有功能的改變(整體、系統(tǒng)、器官、細(xì)胞、分子各水平)，故藥物作用機(jī)制需從各水平功能去研究。物理化學(xué)機(jī)制

麻黃堿丙磺舒

如新斯的明、奧美拉唑、卡托普利、尿激酶等鈉通道阻滯藥鈣通道阻滯藥鉀通道開放藥增強(qiáng)：白介素-2抑制：環(huán)孢素、雷公藤、糖皮質(zhì)激素等作用于機(jī)體細(xì)胞的靶點(diǎn)改變pH值補(bǔ)充：如鐵、一般而言，藥理效應(yīng)是機(jī)體原有功28一、受體與配體1.受體（receptor)：受體是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識(shí)別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。

第四節(jié)藥物與受體一、受體與配體1.受體（receptor)29受體的概念定位：細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)；性質(zhì)：蛋白質(zhì)單體、同多聚體或異多聚體，有配體結(jié)合域和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的功能域；作用：特異識(shí)別并結(jié)合信息分子；將信息分子攜帶的信號(hào)轉(zhuǎn)變成細(xì)胞的反應(yīng)，引起生物學(xué)效應(yīng)。受體的概念定位：細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)；30結(jié)合位點(diǎn)（bindingsite）：配體與受體大分子中的某一部位結(jié)合，該部位僅占受體的一小部分，叫做結(jié)合位點(diǎn)。效應(yīng)器（effector）：受體與配體結(jié)合后引發(fā)機(jī)體某一特定結(jié)構(gòu)產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，該特定結(jié)構(gòu)叫效應(yīng)器。配體（ligand)：指能與受體特異性結(jié)合的活性物質(zhì)（遞質(zhì)、激素等）。結(jié)合位點(diǎn)（bindingsite）：配體與受體大分子中的某31二、受體的特性1.靈敏性:對配體親和力高2.特異性:對配體識(shí)別能力強(qiáng)3.飽和性:數(shù)量有限，同類配體競爭4.可逆性:與配體的復(fù)合物可解離5.多樣性:亞型、分布、各種調(diào)節(jié)6.競爭性:二、受體的特性1.靈敏性:對配體親和力高32三、受體類型與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

1.G-蛋白偶聯(lián)受體；2.離子通道受體；3.激酶偶聯(lián)性受體；4.細(xì)胞內(nèi)受體；5.其他類型受體。三、受體類型與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)1.G-蛋白偶聯(lián)受體；33藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)臨床ppt課件34藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)臨床ppt課件35G-蛋白：位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由

、

、

亞單位組成α亞基具有GTP酶活性，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性。

Gs：激活A(yù)CcAMP

Gi：抑制ACcAMP

G-蛋白：位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由、、亞單位組成α亞基具36配體門控離子通道配體門控離子通道37受體活化

離子通道開放

膜去極化或超極化配體門控離子通道受體受體活化配體門控離子通道受體38離子通道受體

離子通道受體

39藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)臨床ppt課件40藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)臨床ppt課件41配體與細(xì)胞外段結(jié)合構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化殘基磷酸化激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)

EGF、PDGF酪氨酸激酶受體配體與細(xì)胞外段結(jié)合EGF、PDGF酪氨酸激酶受體42Effect

細(xì)胞內(nèi)受體：皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.D

Effect細(xì)胞內(nèi)受體：皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vi43四、受體后的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)第一信使：細(xì)胞外信息物質(zhì)-激素、神經(jīng)遞質(zhì)、毒素、藥物等；第二信使：在胞漿內(nèi)產(chǎn)生的傳遞信息的物質(zhì)-cAMP/cGMP，IP3、DAG、Ca2+等；第三信使：發(fā)生于細(xì)胞核內(nèi)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)的信息物質(zhì)，亦稱核起始因子AP-1，NF-kB等四、受體后的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)第一信使：細(xì)胞外信息物質(zhì)-激素、神經(jīng)遞質(zhì)44四、受體后的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)1.環(huán)磷腺苷（cAMP）2.環(huán)磷鳥苷（cGMP）：其作用與cAMP相反。3.肌醇磷脂（PI）4.鈣離子（Ca2+）四、受體后的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)1.環(huán)磷腺苷（cAMP）45cAMP、cGMP的第二信使作用ACPDEATP3’,5’-cAMP5’-AMPcAMP1μmol/L基礎(chǔ)狀態(tài)cAMP10μmol/L激活下游蛋白激酶

（一）cAMP的代謝：cAMP、cGMP的第二信使作用（一）cAMP的代謝：46AC-cAMPAC-cAMP47（二）cAMP的信使作用途徑

Gs

Gi

+-

AC

cAMP

PKA（cAMP依賴性蛋白激酶）

（二）cAMP的信使作用途徑Gs48PKA導(dǎo)致的生理效應(yīng)

1PKA+4cAMPPKA*底物蛋白磷酸化細(xì)胞代謝膜蛋白質(zhì)合成激素合成基因表達(dá)神經(jīng)遞質(zhì)合成突觸釋放PKA導(dǎo)致的生理效應(yīng)1PKA+4cAMP49藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)臨床ppt課件50PLC-IP3\DAGPLC-IP3\DAG51五、受體的生理性調(diào)節(jié)

1.受體脫敏（receptordesensitization)：長期應(yīng)用一種激動(dòng)藥后，組織或細(xì)胞對激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。是機(jī)體對藥物產(chǎn)生耐受性的原因之一。特異性脫敏：僅對一種類型的受體激動(dòng)藥的反應(yīng)性下降，對其他類型受體的激動(dòng)藥反應(yīng)性不變；

非特異性脫敏：組織或細(xì)胞對一種類型激動(dòng)藥脫敏后，對其他類型受體激動(dòng)藥也不敏感。

五、受體的生理性調(diào)節(jié)1.受體脫敏（recep52

2.受體增敏(receptorhypersensitization)：

是與受體脫敏相反的一種現(xiàn)象?？梢蚴荏w激動(dòng)藥水平降低或長期應(yīng)用拮抗藥而造成。突然停藥可致“反跳”現(xiàn)象，如普萘洛爾治療高血壓。如果受體脫敏或增敏只涉及受體密度的變化，分別稱為向下調(diào)節(jié)（down-regulation）和向上調(diào)節(jié)（up-regulation）。2.受體增敏(receptorhypers53六、藥物與受體相互作用受體占領(lǐng)學(xué)說(occupationtheory)速率學(xué)說(ratetheory)二態(tài)模型學(xué)說(two-modeltheory)六、藥物與受體相互作用受體占領(lǐng)學(xué)說(occupation541.受體占領(lǐng)學(xué)說

Clark于1926年提出：受體必須與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)。效應(yīng)的強(qiáng)弱與被占領(lǐng)的的受體數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)。

實(shí)際上，占領(lǐng)同樣比例的受體，但產(chǎn)生的效應(yīng)相差甚遠(yuǎn)。Ariens(1956年)對經(jīng)典受體學(xué)說提出了修正。藥物需具內(nèi)在活性(intrinsicactivity)，方具產(chǎn)生效應(yīng)的能力。（修正一）1.受體占領(lǐng)學(xué)說Clark于1926年提出：受體必55問題：根據(jù)受體占領(lǐng)學(xué)說，受體結(jié)合的量效曲線應(yīng)與藥理效應(yīng)的量效曲線相重合。但實(shí)際上：①許多藥物只需與一部分(甚至是很少的一部分)受體結(jié)合，就能產(chǎn)生最大效應(yīng)。②作用于同一受體的不同藥物，產(chǎn)生相同效應(yīng)時(shí)所占領(lǐng)的受體數(shù)或比例是不同的。問題：根據(jù)受體占領(lǐng)學(xué)說，受體結(jié)合的量效曲線應(yīng)與藥理效應(yīng)的量效561956年Stephenson提出儲(chǔ)備受體（Sparereceptor)的概念。（修正二）儲(chǔ)備受體用儲(chǔ)備受體能較好地解釋激動(dòng)藥和拮抗藥的差異。沉默受體（silentreceptor）1956年Stephenson提出儲(chǔ)備受體（Sparere57受體與配體結(jié)合引起生物效應(yīng)的條件：

（1）親和力：是指藥物與受體相結(jié)合的能力。（2）內(nèi)在活性：是藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生生物效應(yīng)的能力。用α表示（0≤α≤1）。

受體與配體結(jié)合引起生物效應(yīng)的條件：58

當(dāng)藥物的親和力相等時(shí)，其效應(yīng)強(qiáng)度（效能）取決于內(nèi)在活性的強(qiáng)弱。當(dāng)藥物的內(nèi)在活性相等時(shí)，其效價(jià)強(qiáng)度取決于親和力