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通過(guò)改變藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)使藥物靶向性分布通過(guò)改變藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)使藥物靶向性分布1什么是靶向藥物治療?所謂靶向藥物治療就是使藥物瞄準(zhǔn)腫瘤部位,在局部保存相對(duì)高的濃度,延長(zhǎng)藥物的時(shí)間,提高對(duì)腫瘤的殺傷力,而對(duì)正常組織細(xì)胞作用較小。什么是靶向藥物治療?所謂靶向藥物治療就是使藥物瞄準(zhǔn)腫2靶向藥物有哪些?目前用于腫瘤靶向治療的藥物有:化療藥(如緩釋化療藥、脂質(zhì)體化療藥)化學(xué)消融藥(如無(wú)水乙醇、冰醋酸、鹽酸、硫酸等蛋白凝固劑)基因及分子靶向藥中藥等靶向藥物有哪些?目前用于腫瘤靶向治療的藥物有:3靶向藥物與常規(guī)化療藥物的區(qū)別?常規(guī)化療藥物通過(guò)對(duì)細(xì)胞的毒害發(fā)揮作用,由于不能準(zhǔn)確識(shí)別腫瘤細(xì)胞,因此在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殃及正常細(xì)胞,所以產(chǎn)生了較大的毒副作用。靶向藥物是針對(duì)腫瘤基因開(kāi)發(fā)的,它能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞上由腫瘤細(xì)胞特有的基因所決定的特征性位點(diǎn),通過(guò)與之結(jié)合(或類(lèi)似的其他機(jī)制),阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖的信號(hào)傳導(dǎo)通路,從而殺滅腫瘤細(xì)胞、阻止其增殖。靶向藥物與常規(guī)化療藥物的區(qū)別?常規(guī)化療藥物通過(guò)對(duì)細(xì)胞的毒害發(fā)4靶向制劑靶向給藥系統(tǒng)是指載體將藥物通過(guò)局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。靶向制劑靶向給藥系統(tǒng)是指載體將藥物通過(guò)局部給藥或全身5靶向制劑的優(yōu)點(diǎn)提高藥物對(duì)靶組織的靶向性降低藥物對(duì)于正常細(xì)胞的毒性減少劑量,增加藥物的生物利用度避免腫瘤化療時(shí)細(xì)胞的多重耐藥提高生物大分子藥物的生物穩(wěn)定性改善藥物的分散性提高藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間,改善藥物在體內(nèi)半衰期短等缺陷靶向制劑的優(yōu)點(diǎn)提高藥物對(duì)靶組織的靶向性6靶向的分類(lèi)靶向制劑的靶隨藥物的治療目的而不同:入侵的生物體,如細(xì)菌、病毒、寄生蟲(chóng)病變組織如腫瘤部位特種器官,如與大循環(huán)有血臆屏障的中樞神經(jīng)特種細(xì)胞,如腫瘤細(xì)胞特種的酶,如涉及神經(jīng)遞質(zhì)與激素合成的酶特種的受體,如神經(jīng)傳質(zhì)受體與激素受體靶向的分類(lèi)靶向制劑的靶隨藥物的治療目的而不同:7器官靶向肝靶向制劑腦靶向制劑肺靶向制劑器官靶向肝靶向制劑8肝靶向制劑

肝臟是參與人體進(jìn)行消化、排泄、解毒和

免疫等過(guò)曾的重要器官,肝臟疾病是臨床常見(jiàn)病和多發(fā)病,有些肝病如病毒性肝炎、肝硬化和肝癌癥等,極大地危害人們的健康。其治療手段主要是藥物到達(dá)肝臟病變部位,殺死肝病毒、修復(fù)受損的病變組織或消除疾病癥狀。肝靶向制劑肝臟是參與人體進(jìn)行消化、排泄、解毒和9肝靶向制劑肝靶向治療主要有主動(dòng)靶向、被動(dòng)靶向和物理化學(xué)靶向制劑

主動(dòng)靶向給藥是指用修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈”,將藥物定向地到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。

如無(wú)唾液酸糖蛋白受體,以其某一特異性配基為載體,通過(guò)化學(xué)鍵形成藥物—載體共軛物,使之成為受體介導(dǎo)的靶向藥物。

被動(dòng)靶向給藥或自然靶向給藥是指載藥微粒被單核——巨噬細(xì)胞攝取,通過(guò)正常生理過(guò)程運(yùn)送到肝、脾等器官的治療方法。肝靶向制劑肝靶向治療主要有主動(dòng)靶向、被動(dòng)靶向和物理化學(xué)靶向制10物理化學(xué)靶向給藥指應(yīng)用某些物理化學(xué)方法使藥物在特定部位發(fā)揮療效。

如斑蟊素對(duì)原發(fā)性肝癌有較好療效,但該藥溶解性差,體內(nèi)吸收后在肝區(qū)不易集中,較難達(dá)到有效血藥濃度,且有較大的毒副作用。將其制成半乳糖衍生物修飾的靶向性制劑(斑蟊素脂質(zhì)體),在一定程度上增強(qiáng)了肝靶向性,降低了毒副作用。

阿柔比星A是第二代蒽環(huán)類(lèi)抗癌抗生素,為提高它的抗肝癌效果及藥物穩(wěn)定性,降低毒副作用,用PLA為載體材料制成了阿柔比星A聚乳酸納米粒,經(jīng)證實(shí)該納米粒的感知靶向性顯著提高。

物理化學(xué)靶向給藥指應(yīng)用某些物理化學(xué)方法使藥物在特定部位發(fā)揮療11腦靶向制劑由于血腦屏障的存在,98%小分子化合物和幾乎所有大分子不能進(jìn)入腦病變部位,限制了對(duì)腦病得治療。因此,腦靶向給藥系統(tǒng)正引起越來(lái)越多的關(guān)注。研究表明,納米載體能攜帶藥物通過(guò)血腦屏障,產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用,特別是經(jīng)表面修飾后,可顯著提高腦內(nèi)藥物濃度,是目前藥物傳遞系統(tǒng)基礎(chǔ)研究與應(yīng)用研究的中藥領(lǐng)域。如Tf受體的單抗OX26,結(jié)合于Tf受體細(xì)胞外的抗原決定簇,不受血液中Tf的干擾,在腦靶向膏藥系統(tǒng)的應(yīng)用廣泛。

腦靶向制劑由于血腦屏障的存在,98%小分子化合物和幾乎所有大12肺靶向制劑肺部存在豐富的毛細(xì)血管,其內(nèi)皮直接緊貼于肺泡上皮,因此肺部對(duì)藥物吸收的屏障極薄,且肺內(nèi)吸收面積大,此外,肺部給藥相對(duì)胃腸道給藥來(lái)說(shuō),對(duì)藥物的代謝作用極少,還可避免首過(guò)效應(yīng),從而提高藥物生物利用度,是全身給藥的良好途徑。肺靶向制劑肺部存在豐富的毛細(xì)血管,其內(nèi)皮直接緊貼于肺泡上皮,13化學(xué)結(jié)構(gòu)改造的方法?制成前體藥物化學(xué)傳遞系統(tǒng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造的方法?制成前體藥物14制成前體藥物一些藥物與適當(dāng)?shù)妮d體反應(yīng)制備成前體藥物,給藥后藥物就會(huì)待在特定部位釋放,達(dá)到靶向給藥的目的,腦是人高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)最復(fù)雜的部分,但由于血腦屏障的存在,使得大部分治療藥物不能有效透過(guò)血腦屏障,含有—OH,—NH,—COOH,結(jié)構(gòu)的脂溶性差得藥物可通過(guò)酯化,酰胺化,醚化,環(huán)化等化學(xué)反應(yīng)制成脂溶性大的前體藥物,進(jìn)入CNS后,其親脂性基團(tuán)通過(guò)生物轉(zhuǎn)化而釋放出活性藥物。制成前體藥物一些藥物與適當(dāng)?shù)妮d體反應(yīng)制備成前體藥物,給藥后藥15化學(xué)傳遞系統(tǒng)化學(xué)傳遞系統(tǒng)是一種輸送藥物透過(guò)生理屏障到達(dá)靶部位,再經(jīng)生物轉(zhuǎn)化釋放藥物的藥物傳遞系統(tǒng)?;瘜W(xué)傳遞系統(tǒng)通常將含—OH,—NH,—COOH結(jié)構(gòu)的藥物共價(jià)連接于二氫吡啶載體(Q),藥物(D)與靶向劑二氫吡啶結(jié)合為DQ結(jié)合物,建立了二氫吡啶—二氫吡啶錨鹽氧化還原腦內(nèi)定向轉(zhuǎn)釋遞藥系統(tǒng)?;瘜W(xué)傳遞系統(tǒng)化學(xué)傳遞系統(tǒng)是一種輸送藥物透過(guò)生理屏障到達(dá)靶部位16阿霉素蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素是近30年來(lái)研究較多發(fā)展較快的一類(lèi)抗癌藥物,阿霉素(adriamycin,doxorubicin,DOX)是其中最常用、最重要的抗生素之一。阿霉素是從Streptomycespeuceriusvar.caesius的發(fā)酵液中提取的一種糖苷類(lèi)抗生素。其抗菌譜廣,對(duì)乏氧細(xì)胞有效,又為放射增敏,故在腫瘤治療中占有重要地位。阿霉素蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素是近30年來(lái)研究較多發(fā)展較快的一類(lèi)17靶向藥物課件18阿霉素大分子前體藥物制劑:聚

合物-阿霉素軛合物聚合物-藥物軛合物是藥物修飾的主要策略之一,可以在分子水平提高藥物的溶解度,透過(guò)性和穩(wěn)定性,因此提高藥物的生物活性。聚合物-抗腫瘤藥物通常包括藥物,聚合物和連接二者的間段,此種設(shè)計(jì)可以將藥物以較高的濃度傳遞至腫瘤組織,并且增加效應(yīng)(enhancedpermeabilityandretentioneffect,EPR)。聚合物膠束的粒徑對(duì)于實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向也是很重要的因素,由于此種聚合物膠束的粒徑通常在10~100nm之間,并且由于聚合物膠束水溶性的表面,使得其能夠避免被MPS所吞噬[14]。阿霉素大分子前體藥物制劑:聚

合物-阿霉素軛合物聚合物-藥物19HPMA-阿霉素軛合物阿霉素甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨碳HPMA共聚物(簡(jiǎn)稱(chēng)PK1)和半乳糖胺阿霉素甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸HPMA共聚物(簡(jiǎn)稱(chēng)PK2)(圖2)是首先進(jìn)入臨床評(píng)價(jià)的HPMA-藥物軛合物。HPMA-阿霉素軛合物阿霉素甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨碳20PK1是將阿霉素通過(guò)一個(gè)四肽片段與HPMA形成的軛合物,其在血液中穩(wěn)定,可在溶酶體中通過(guò)水解酶催化降解。PK1在降低阿霉素的相關(guān)副作用方面顯示了非常有希望的臨床前活性。PK1的最優(yōu)的載藥量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8%,值得注意的是,由于溶酶體的代謝作用和胞吞攝取降低了多藥耐藥的細(xì)胞的外排作用,因此前體藥物在很大程度上提高了阿霉素對(duì)耐藥細(xì)胞株的作用。一期臨床表明最高耐受劑量為游離阿霉素的5倍,PK1明顯的降低了蒽環(huán)類(lèi)抗生素的心臟毒性。二期臨床表明,聚合物對(duì)患有乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌的患者有一定的作用。PK1是將阿霉素通過(guò)一個(gè)四肽片段與HPMA形成的軛合物,21PK1PK122腫瘤細(xì)胞表面具有肝臟唾液酸敏感糖蛋白的受體識(shí)別位點(diǎn),PK2利用這一特點(diǎn),將載有半乳糖胺殘基的N-(2-羥丙基)聚甲基丙烯酰胺(可被肝脫唾液酸糖蛋白受體識(shí)別)與阿霉素連接形成的復(fù)合物。對(duì)31位原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝癌病人的Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究表明,藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)表明,血液中幾乎檢測(cè)不到游離的阿霉素;組織分布試驗(yàn)顯示PK2可選擇性蓄積于肝臟中。動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),與同等劑量的游離阿霉素相比,PK2心臟毒性顯著降低。腫瘤細(xì)胞表面具有肝臟唾液酸敏感糖蛋白的受體識(shí)別位點(diǎn),PK223PK2PK224多糖-阿霉素軛合物多糖作為一種可生物降解的藥物載體,近年來(lái)引起廣泛關(guān)注。由生物粘附性的多糖兩親化合物作為納米粒的載體,在水溶液中有很高的穩(wěn)定性,能延長(zhǎng)滯留時(shí)間因而可以增加藥物的吸收。由于其良好的物理化學(xué)性質(zhì),由多糖與藥物結(jié)合形成的大分子前體藥物,與原藥相比具有很好的生物藥劑學(xué)性質(zhì)和治療效果。木葡聚糖是一種水溶性的、生物可降解的天然多糖,可以作為藥物載體使用。合成的木葡聚糖-阿霉素前體藥物制劑,該聚合物形成了粒徑為142nm,載藥量為23.8%的納米粒。體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)結(jié)果表明,該納米粒對(duì)HepG2的毒性與游離阿霉素相近。在人癌癥異種嫁接裸鼠模型中,相比于沒(méi)有靶向作用的納米?;蛴坞x藥物,此納米粒有更高的治療作用。研究結(jié)果證實(shí)木葡聚糖-阿霉素能夠改善轉(zhuǎn)染率,并具有肝特異性。多糖-阿霉素軛合物多糖作為一種可生物降解的藥物載體,近年來(lái)引25支鏈淀粉是一種天然的、非離子、線性的同多糖,具有生物可降解性、低的免疫原性、多功能性和良好的溶解性。Anna發(fā)明了一種可生物降解的葉酸化和非葉酸化的支鏈淀粉-阿霉素軛合物

,用于腫瘤的治療。支鏈淀粉是一種天然的、非離子、線性的同多糖,具有生物可降解性26靶向藥物課件27葉酸化的支鏈淀粉阿霉素軛合物含有質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4.3%的阿霉素,非葉酸化的支鏈淀粉阿霉素軛合物含有質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6%的阿霉素,粒徑分別為100nm和150nm。2種軛合物在pH7.4的緩沖液和血漿中有相似的釋放行為3d釋放20%;而在pH5.5時(shí),40h內(nèi)藥物完全釋放。體外研究表明:在葉酸受體過(guò)度表達(dá)的KB腫瘤細(xì)胞中,細(xì)胞對(duì)葉酸化的支鏈淀粉阿霉素軛合物的攝取明顯高于非葉酸化的支鏈淀粉阿霉素軛合物。藥代動(dòng)力學(xué)研究表BALB/c(系)小鼠尾靜脈注射4h后,與淀粉結(jié)合的阿霉素有相當(dāng)于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%的藥物存在于血液中,而游離阿霉素在30min內(nèi)已有80%被清除。結(jié)果表明:軛合物具有被動(dòng)靶向的性質(zhì),葉酸修飾的聚合物能夠有選擇的被細(xì)胞攝取而降低副作用。葉酸化的支鏈淀粉阿霉素軛合物含有質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4.3%的阿霉28含聚乙二醇的阿霉素軛合物Francesco等用系列線性或分支結(jié)構(gòu)聚合物(相對(duì)分子質(zhì)量為5000~20000)和不同的肽鏈(GFLG,GLFG,GLG,GGRR,andRGLG)合成了一系列的聚乙二醇-阿霉素軛合物(PEG-DOX)。由此產(chǎn)生的軛合物載藥量在2.7%~8.0%,含有小于2%的游離藥物。通過(guò)溶酶體酶體外實(shí)驗(yàn),所有的軛合物在5h內(nèi)平均約有30%的阿霉素被釋放,這種釋放與PEG的結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)。其中含GLFG鏈被降解的較快,約有57%;其他鏈較慢,約有16%。軛合物體外對(duì)于B16F10細(xì)胞的細(xì)胞毒與阿霉素的釋放沒(méi)有明顯的關(guān)聯(lián)。通過(guò)實(shí)驗(yàn)表明:,最高分子量的PEG有最長(zhǎng)的血漿滯留時(shí)間,因此有最好的腫瘤靶向。PEG-DOX明顯的延長(zhǎng)了血漿清除率,比游離阿霉素具有更好的腫瘤靶向作用和更低的心臟毒性。含聚乙二醇的阿霉素軛合物Francesco等用系列線性或分29Mani等通過(guò)pH敏感的腙鍵將阿霉素連接于一種兩親性的超分支聚合物的疏水片段,合成了一種結(jié)合葉酸的大分子-阿霉素軛合物[Boltorn超支化聚酯-聚(亮氨酸-阿霉素)-b-聚乙二醇/葉酸]。由于阿霉素與聚合物之間的腙鍵,阿霉素的釋放呈現(xiàn)明顯的pH依賴(lài)性。由于葉酸受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用,相比于沒(méi)有結(jié)合葉酸的微粒,有葉酸連接的微粒對(duì)于4T1小鼠乳腺癌細(xì)胞株有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性。Mani等通過(guò)pH敏感的腙鍵將阿霉素連接于一種兩親性的超30靶向藥物課件31降解實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:該軛合物在6周內(nèi)水解為聚合物片段。研究結(jié)果顯示:細(xì)胞內(nèi)酸敏感的此軛合物微粒能夠在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的酸性環(huán)境下釋放阿霉素,該微粒很有可能成為一種對(duì)于癌細(xì)胞靶向的納米抗腫瘤藥物載體。降解實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:該軛合物在6周內(nèi)水解為聚合物片段。32D-α-聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(D-α-tocopherylpolyethyleneglycolsuccinate,TPGS)是一種天然維生素E的PEG化的水溶性衍生物。TPGS具有兩性的結(jié)構(gòu),包含脂溶性的烷基鏈和水溶性的極性頭部,具有很好的表面活性,是一種很有效的乳化劑和增溶劑。有研究表明,TPGS能夠增加阿霉素、長(zhǎng)春堿、紫杉醇等對(duì)于G185細(xì)胞的細(xì)胞毒性,這可能是由于它抑制了P-糖蛋白介導(dǎo)的MDR。D-α-聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(D-α-t33靶向藥物課件34由TPGS結(jié)合阿霉素的TPGS-DOX軛合物,與游離阿霉素相比,在MCF-7乳腺癌細(xì)胞及C6神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中有更高的細(xì)胞攝取率和細(xì)胞內(nèi)分布,從24、48、72h的IC50值上來(lái)判斷,軛合物也比對(duì)照藥物更有效。藥代動(dòng)力學(xué)和分布表明,靜脈注射相當(dāng)于5mg·kg-1的阿霉素,軛合物的半衰期和AUC分別是游離藥物的4.5倍和24.0倍。而且藥物在心臟的濃度明顯降低。由TPGS結(jié)合阿霉素的TPGS-DOX軛合物,與游離阿霉素35其他類(lèi)型近些年來(lái)發(fā)現(xiàn)腫瘤基質(zhì)細(xì)胞包括腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞是誘導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)展的主要細(xì)胞類(lèi)型。多數(shù)的人類(lèi)腫瘤都有大量的間質(zhì)細(xì)胞,據(jù)此JaiPrakash設(shè)計(jì)了一種環(huán)肽(cyclicpeptide,pPB)[41]能夠靶向于血小板衍生生長(zhǎng)因子-β(platelet-derivedgrowthfactorβ,PDGFR-β)受體(在腫瘤細(xì)胞的間質(zhì)細(xì)胞和一些人類(lèi)癌癥的周細(xì)胞中大量的表達(dá)),并將這種環(huán)肽與人血清蛋白相結(jié)合形成PDGFR-β特異的藥物載體環(huán)肽-人血清蛋白(cyclicpeptide-humanserumalbumin,pPBHSA),,此載體對(duì)于PDGFR-β有很強(qiáng)的結(jié)合能力,可以用于靶向在纖維化的肝臟中激活的肝星狀細(xì)胞。其他類(lèi)型近些年來(lái)發(fā)現(xiàn)腫瘤基質(zhì)細(xì)胞包括腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞是誘導(dǎo)36將pPB-HAS通過(guò)腙鍵與阿霉素連接形成Dox-kBA-pPB,在體外實(shí)驗(yàn)中使用了PDGFR-β受體表達(dá)的3T3成纖維細(xì)胞、C26和A2780癌細(xì)胞,DOX-HSA-pPB被成纖維細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞攝取,并在短時(shí)間內(nèi)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)DOXHSA-pPB能夠迅速的累積到PDGFR-β受體表達(dá)的C26細(xì)胞中,與游離阿霉素相比DOX-HSA-pPB能夠明顯降低小鼠C26腫瘤的生長(zhǎng),并且沒(méi)有觀察到小鼠的體重減輕。將pPB-HAS通過(guò)腙鍵與阿霉素連接形成Dox-kBA-p37

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