急性腫瘤溶解綜合征

急性腫瘤溶解綜合征第1頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月前言

急性腫瘤溶解綜合征(Acutetumorlysissyndrome,ATLS)是一組嚴(yán)重代謝紊亂性疾病，常見于對化療敏感或腫瘤負(fù)荷重的腫瘤在治療過程中大量腫瘤細(xì)胞的破壞,少數(shù)情況下由腫瘤細(xì)胞自動裂解而引起的快速釋放細(xì)胞內(nèi)物質(zhì),導(dǎo)致代謝失常和電解質(zhì)紊亂而發(fā)生的一組代謝異常癥候群。1980年Cohen等首次提出ATLS，臨床主要表現(xiàn)為高鉀血癥、高尿酸血癥、高磷血癥和低鈣血癥、易并發(fā)代謝性酸中毒及急性腎功能衰竭（ARF)，病死率較高。如不及時(shí)采取措施,部分病人可突然死亡。ATLS可發(fā)生于各種腫瘤治療后,病情發(fā)展迅速,臨床表現(xiàn)輕重不一,易被臨床醫(yī)師忽視。因此提高對ATLS的認(rèn)識,早診斷、早治療,對減少腫瘤患者相關(guān)的死亡率有重要意義。第2頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月Contents

臨床特征病理生理機(jī)制預(yù)防與治療療效與展望第3頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月ATLS的發(fā)生時(shí)間與相關(guān)腫瘤類型發(fā)生時(shí)間：臨床上ATLS常發(fā)生于腫瘤患者經(jīng)治療（常為化療）后的早期，大多數(shù)情況發(fā)生于化療后48一72h。相關(guān)的腫瘤類型：

ATLS常發(fā)生在腫瘤細(xì)胞生長迅速的惡性腫瘤中，如淋巴細(xì)胞增殖性疾患中的淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤，其中以急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)最為多見，亦可見于實(shí)體瘤如晚期乳腺癌、肺癌、卵巢癌，但發(fā)生率遠(yuǎn)低于血液系統(tǒng)惡性腫瘤。第4頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月ATLS的高危因素因素年輕人(常為<25歲)腫瘤細(xì)胞惡性程度高男性多見化療前乳酸脫氫酶(LDH)水平較高脫水血容量減少少尿、酸性尿第5頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月典型臨床表現(xiàn)為”三高一低”低鈣血癥高磷血癥高尿酸血癥高鉀血癥第6頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

高尿酸血癥

高尿酸血癥為ATLS的特征性表現(xiàn)，幾乎所有ATLS的患者均有高尿酸血癥，其發(fā)生是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞大量溶解后，核酸大量釋放，嘌呤代謝產(chǎn)物尿酸在血液中濃度顯著增加，超過腎臟的排泄能力而引起。

ATLS病人均有不同程度的高尿酸血癥所致的惡心、嘔吐、嗜睡,血、尿中尿酸增高,尿中有尿酸結(jié)晶,有的可有尿酸結(jié)石,發(fā)生腎絞痛、血尿、尿酸性腎病、腎功能損害,偶可有痛風(fēng)發(fā)作等。第7頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

高鉀血癥

高鉀血癥較為常見，血鉀超過7.10mmol/L時(shí)可出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常。ATLS發(fā)生高鉀血癥的主要原因有:①腫瘤細(xì)胞溶解，細(xì)胞內(nèi)鉀大量入血;②ATLS常伴代謝性酸中毒，細(xì)胞內(nèi)的鉀釋出，引起細(xì)胞外增加;③伴有尿酸性腎病時(shí)，鉀排出減少。腫瘤細(xì)胞溶解破壞,細(xì)胞內(nèi)鉀釋放入血,血清鉀增高,可引起疲乏、無力、肌肉酸痛、肢體發(fā)冷、心動徐緩、心律失常,甚至心搏驟停。第8頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

高磷血癥和低鈣血癥

血中鈣、磷乘積為一常數(shù)，血磷增加的同時(shí)常有低鈣血癥。已證實(shí)幼稚淋巴細(xì)胞中磷的含量較成熟淋巴細(xì)胞多4倍，腫瘤細(xì)胞破壞后大量無機(jī)磷釋放入血，導(dǎo)致高磷、低鈣血癥。低鈣血癥可致心肌收縮功能降低，而血磷明顯增高時(shí)磷酸鈣會沉淀在腎小管內(nèi)，誘發(fā)加重腎功能衰竭。高磷血癥和低鈣血癥引起畏光,神經(jīng)肌肉興奮性增高,手足抽搐。血磷與鈣乘積>60,則磷酸鹽沉積于微血管和腎小管內(nèi)造成皮膚瘙癢,眼與關(guān)節(jié)炎癥及腎功能損害等。第9頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

其他癥狀

代謝性酸中毒:早期病人感疲乏、無力、頭暈,呼吸增強(qiáng)、加快,嚴(yán)重者可出現(xiàn)惡心、嘔吐、嗜睡、昏迷。氮質(zhì)血癥和腎功能不全:病人尿量突然減少,嚴(yán)重者24小時(shí)尿量可<400ml,血尿素氮逐日升高。

Cohen等報(bào)道17例Burkitt淋巴瘤患者此外，淋系腫瘤如ALL的腫瘤細(xì)胞極易浸潤腎臟，引起間質(zhì)性腎病，可部分解釋為什么淋巴系腫瘤易于發(fā)生ATLS。其中化療后7例發(fā)生氮質(zhì)血癥，主要是由于腎臟不能清除過多的尿酸時(shí)，尿酸在酸性環(huán)境下可在腎小管形成結(jié)晶，損壞腎小管;高磷血癥時(shí)磷酸鹽結(jié)晶亦會沉淀于腎小管，引起腎組織損傷，從而導(dǎo)致氮質(zhì)血癥和腎功能不全，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)少尿或無尿，發(fā)生急性腎功能衰竭。第10頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月

診斷標(biāo)準(zhǔn)

如伴發(fā)血容降低、高血磷、低血鈣則支持ATLS。血尿酸、鉀、磷、尿素氮較化療前增高25%,血鈣降低25%,可作為腫瘤溶解的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)二項(xiàng)異常綜合文獻(xiàn)報(bào)道,Arrambide提出了如下標(biāo)準(zhǔn):任何惡性腫瘤患者，尤其是淋巴細(xì)胞增殖性疾患,且腫瘤負(fù)荷重者在治療期間有下列二項(xiàng)異常：第11頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月Contents

臨床特征病理生理機(jī)制預(yù)防與治療療效與展望第12頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月病理生理機(jī)制A細(xì)胞凋亡機(jī)制B尿酸產(chǎn)生機(jī)制C高鉀、高磷血癥機(jī)制D腎功能不全機(jī)制現(xiàn)代學(xué)者認(rèn)為，ATLS主要是由于大量細(xì)胞破壞，細(xì)胞內(nèi)離子及代謝產(chǎn)物進(jìn)人血液，導(dǎo)致代謝異常及電解質(zhì)紊亂。第13頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月病理生理機(jī)制1.細(xì)胞凋亡機(jī)制

臨床上治療惡性腫瘤的基本策略是殺滅惡性增殖的腫瘤細(xì)胞(如常規(guī)細(xì)胞毒化療)和誘導(dǎo)細(xì)胞分化(如維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病)。殺滅腫瘤細(xì)胞包括細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死。細(xì)胞凋亡也稱程序化細(xì)胞死亡,它是多細(xì)胞生物體重要的自穩(wěn)機(jī)制之一。它通過主動清除多余的、特異性或分化能力與機(jī)體不相適應(yīng)的以及已經(jīng)衰老的無功能細(xì)胞,在胚胎發(fā)育、細(xì)胞數(shù)量的精細(xì)調(diào)控以及清除潛在的危險(xiǎn)細(xì)胞等方面揮發(fā)其特有的功能。即將發(fā)生凋亡的細(xì)胞:第14頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月病理生理機(jī)制即將發(fā)生凋亡的細(xì)胞:①首先出現(xiàn)胞漿空泡,這可能來自于擴(kuò)張的內(nèi)質(zhì)網(wǎng),后者與胞膜融合,并自胞內(nèi)排出;②凋亡細(xì)胞最典型的形態(tài)學(xué)特征體現(xiàn)在細(xì)胞核的變化,表現(xiàn)為染色質(zhì)向核周“崩潰”開始,進(jìn)而形成一個或多個大的塊狀結(jié)構(gòu),此時(shí),核膜保持完整,染色質(zhì)進(jìn)行性固縮;③整個凋亡過程中最富有特征性的生物化學(xué)改變是DNA降解;④繼核固縮和DNA降解后,形成所謂的凋亡小體而被吞噬細(xì)胞(主要是巨噬細(xì)胞)清除。與細(xì)胞壞死不同,細(xì)胞凋亡過程中因細(xì)胞內(nèi)含物不釋放入細(xì)胞外環(huán)境而不引起炎癥反應(yīng)和組織損傷。第15頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月病理生理機(jī)制1.細(xì)胞凋亡機(jī)制事實(shí)上目前大多數(shù)化療藥物是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而清除腫瘤細(xì)胞的,常用的化療藥物如烷化劑、蒽環(huán)類、抗代謝類以及激素類等都引起細(xì)胞凋亡。當(dāng)腫瘤細(xì)胞高度敏感或藥物濃度超過一定程度時(shí),就會引起大量細(xì)胞壞死,其代謝產(chǎn)物和細(xì)胞內(nèi)有機(jī)物質(zhì)進(jìn)入血流,引起明顯的代謝和電解質(zhì)紊亂,尿酸、磷酸鹽、戊糖和β氨基丁酸在血中濃度急劇增高。另外大量細(xì)胞崩解,細(xì)胞內(nèi)的鉀大量釋放血液中,引起血鉀增高,嚴(yán)重的病例還會引起腎功能不全,最終導(dǎo)致ATLS的發(fā)生。第16頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月病理生理機(jī)制2.尿酸產(chǎn)生機(jī)制尿酸是人類嘌呤分解的終產(chǎn)物,人體尿酸有兩個來源,從食物中核苷酸分解而來的屬外源性,約占體內(nèi)尿酸的20%;而由體內(nèi)氨基酸、磷酸核糖和核酸分解代謝而來的為內(nèi)源性,約占體內(nèi)尿酸的80%。有一部分病人在未治療前即存在尿酸水平增高。治療后,大量腫瘤細(xì)胞溶解,核酸分解而使尿酸生成大大增多。體內(nèi)尿酸大部分是以游離尿酸鹽形式隨尿排出,其等電點(diǎn)為5.4,其達(dá)等電點(diǎn)時(shí),尿酸幾乎以游離形式存在,而在腎小管尤其是集合管腔內(nèi)pH值接近5.0,腎排泄尿酸有賴于腎小管過濾,近曲小管分泌和重吸收,排出量與尿酸在尿中的溶解度有直接關(guān)系。當(dāng)腎臟不能清除過多尿酸,尤其是尿pH值低時(shí),尿酸則以尿酸結(jié)晶的形式存在而很少溶解。尿酸結(jié)晶在腎遠(yuǎn)曲小管、腎集合管、腎盂、腎盞及輸尿管迅速沉積,或形成尿酸鹽結(jié)石,導(dǎo)致嚴(yán)重尿路堵塞而致急性腎功能不全。表現(xiàn)為少尿、無尿及迅速發(fā)展為氮質(zhì)血癥,如不及時(shí)處理,病情惡化可危及生命。兩性離子所帶電荷因溶液的pH值不同而改變，當(dāng)兩性離子正負(fù)電荷數(shù)值相等時(shí)，溶液的pH值即其等電點(diǎn)。

第17頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月病理生理機(jī)制3.高鉀、高磷血癥導(dǎo)致高鉀血癥的機(jī)理可能有:①化療后細(xì)胞迅速溶解,大量鉀進(jìn)入血液;②ATLS發(fā)生代謝性酸中毒,使細(xì)胞外液的H+進(jìn)入細(xì)胞,而細(xì)胞內(nèi)的K+釋放出細(xì)胞外;③腎功能不全使鉀排出減少。腫瘤細(xì)胞溶解,大量無機(jī)鹽釋放致高磷血癥;因血中鈣磷乘積是一個常數(shù),血磷增高多伴有低鈣血癥。因此,高磷酸血癥及低鈣血癥也較常見,高磷酸血癥與高尿酸血癥癥狀相似。第18頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月病理生理機(jī)制4.代謝性酸中毒

ATLS常伴有代謝性酸中毒,其機(jī)制是:①腫瘤負(fù)荷增加,氧消耗增加;腫瘤患者血粘稠度增高,微循環(huán)障礙,組織灌流不暢,而形成低氧血癥。使糖代謝中間產(chǎn)物不能進(jìn)入三羧循環(huán)被氧化,而停滯在丙酮酸階段并轉(zhuǎn)化為乳酸。②高熱、嚴(yán)重感染可因分解代謝亢進(jìn)而產(chǎn)生過多的酸性物質(zhì)。③腫瘤細(xì)胞的溶解,釋放出大量磷酸,加之排泄受阻,從而使機(jī)體內(nèi)非揮發(fā)性酸增多。④腎功能不全時(shí),腎臟排出磷酸鹽、乙酰乙酸等非揮發(fā)性酸能力不足而在體內(nèi)潴留,腎小管分泌H+和合成氨的能力下降,HCO3-重吸收減少。第19頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月病理生理機(jī)制5.腎功能不全機(jī)制腎功能不全是ATLS最嚴(yán)重的并發(fā)癥,并且是導(dǎo)致死亡的主要原因。ATLS發(fā)生腎功能不全的病理機(jī)制尚不十分清楚?？赡苁桥c血容量減少和尿酸結(jié)晶或磷酸鈣沉積于腎臟組織,導(dǎo)致腎功能急性損害有關(guān)。惡性腫瘤病人血容量減少的原因是:①惡性腫瘤病人一般都有不同程度的消化道癥狀,加之在接受放療或化療期間,患者消化功能進(jìn)一步紊亂,如惡心、嘔吐、食欲下降,經(jīng)口攝入量減少;②發(fā)熱及呼吸加快致不顯性失水增多;③嘔吐病人使水分進(jìn)一步喪失。血容量減少,有效循環(huán)血量隨之減少而引起腎臟缺血,腎血灌注量減少,腎小球?yàn)V過率降低,引起少尿、無尿、肌酐、尿素氮升高。第20頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月Contents

臨床特征病理生理機(jī)制預(yù)防與治療療效與展望第21頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月預(yù)先控制措施對于高?；颊?，在化療或放療前應(yīng)預(yù)先采取以下措施:監(jiān)測堿化水化預(yù)防預(yù)防尿酸鹽沉積化療前及化療后2天應(yīng)口服別嘌呤醇500mg/m2.d(化療期間200mg/m2.d)，以防止尿酸產(chǎn)物過量積聚。適當(dāng)水化治療化療前1天、化療期間及化療后2天內(nèi)，每日給予糖鹽2000-2500ml/m2水化，使每日尿量保持在3000一4000ml，可配合甘露醇等利尿劑使用堿化尿液在堿性環(huán)境下，不易引起尿酸沉積。因此，要注意堿化尿液，使pH>7，具體措施是化療前一天即給予碳酸氫鈉3-8g/d靜注或堿性合劑20-30ml，每天3次，當(dāng)尿酸正常時(shí)應(yīng)停用密切監(jiān)測腎功能視病情注意復(fù)查尿酸、血鈣、血磷及其他腎功能指標(biāo)。若尿中尿酸與肌酐之比>1，對高尿酸血癥診斷具有特異性，如在尿中查到尿酸結(jié)晶則更有助于高尿酸血癥的診斷第22頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月治療四部曲降低血尿酸別嘌呤醇水化治療速尿甘露醇糾正高血鉀碳酸氫鈉血液透析掌握指征ABCD第23頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月治療1.降低血尿酸化療期間給予別嘌呤醇200mg/m2·d，如血清肌酐>177mmol/L(2mg/d1)，別嘌呤醇宜減量至100mg/d，當(dāng)高尿酸血癥糾正之后仍應(yīng)適當(dāng)減量，維持治療1一2周.2.水化治療

大量靜脈輸液(水化)可較快降低尿酸，但要防止利尿過度。具體措施是靜脈輸液維持每天尿量3000ml以上，同時(shí)或先后使用呋塞米，每次20一40mg，肌注或靜注，每天1一2次，20%甘露醇250ml，靜滴，每天1次，以排泄過剩的尿酸。第24頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月治療3.糾正高血鉀對腫瘤細(xì)胞快速大量溶解破壞所引起的高鉀血癥,可緩慢靜脈滴注葡萄糖酸鈣(100mg/kg~200mg/kg)和10%葡萄糖、胰島素(4g葡萄糖∶1u胰島素)1000ml~2000ml,促使鉀離子進(jìn)入細(xì)胞,糾正高血鉀。低鈣不易矯治應(yīng)考慮低血鎂存在,可緩慢靜脈滴注硫酸鎂25mg/kg~100mg/kg。4.血液透析當(dāng)使用上述措施無效，而有如下指征者，可考慮給予血液透析:①血鉀>6mmol/L;②血尿酸>0.6mmol/L(10mg/d1);③血磷酸迅速升高或>0.02mmol/L(10mg/d1);④液體容量負(fù)荷過度;⑤有明顯癥狀的低鈣血癥者。第25頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月Contents

臨床特征病理生理機(jī)制預(yù)防與治療療效與展望第26頁，課件共30頁，創(chuàng)作于2023年2月療效報(bào)道黃錚人綜合國內(nèi)文獻(xiàn)130例ATLS,其中資料完整的61例,經(jīng)采取積極的治療措施后,仍有40例可獲CR加PR,有效率65.57%,治療無效死亡者21例,占34.43%。和虹等報(bào)道ATLS40例,僅3例因腎功能不可逆損害而死亡。魯守斌等用中西醫(yī)結(jié)合治療ATLS30例