卵巢癌基礎知識及靶向治療進展解讀整理課件

卵巢癌基礎知識及靶向治療進展解讀2023/8/14卵巢癌基礎知識及靶向治療進展解讀2023/7/261目錄01流行病學02分型及臨床分期03篩查及診斷04卵巢癌的治療05卵巢癌靶向研究進展解讀目錄01流行病學02分型及臨床分期03篩查及診斷04卵巢癌的2卵巢癌是惡性程度最高的婦科腫瘤發(fā)病率第三的婦科惡性腫瘤，死亡率居婦科惡性腫瘤之首中國卵巢癌的流行病學數(shù)據(jù)2015年，中國的卵巢癌新發(fā)病例為5.21萬人，死亡病例高達2.25萬人。美國卵巢癌流行病學數(shù)據(jù)NationalCancerInstitute:SEERstatfactsheets:Ovariancancer./statfacts/html/ovary.html卵巢癌是惡性程度最高的婦科腫瘤中國卵巢癌的流行病學數(shù)據(jù)2013卵巢癌是惡性程度最高的婦科腫瘤*Surveillance,Epidemiology,andEndResultsprogramoftheNationalCancerInstitute女性一生罹患卵巢癌的危險是1.5%79%初診為晚期（III-IV期）目前治療>90%復發(fā)中位生存期4-5年晚期患者5年生存率30%卵巢癌是惡性程度最高的婦科腫瘤*Surveillance,4發(fā)病機制及危險因素發(fā)病機制仍不明確-二元論模型首次妊娠與生育的年齡：晚婚晚育(>35歲)、不育患卵巢癌危險相對較高；早孕早育(<25歲)，可減少其發(fā)生；內(nèi)分泌因素：妊娠期不排卵及長期服用避孕藥、多產(chǎn)、母乳喂養(yǎng)可降低發(fā)病率-促性腺激素，雌激素；微生物感染：盆腔炎性疾病和子宮內(nèi)膜炎可增加卵巢癌風險；遺傳學改變：有家族病史、乳腺癌個人史或BRCA基因改變，都可增加上皮性卵巢癌發(fā)生風險，且絕大部分遺傳性卵巢癌存在BRCA1／2突變；其他危險因素：環(huán)境、飲食、服用外源性非避孕性雌激素等。高危因素：子宮內(nèi)膜癌史、乳腺癌史、不育、絕經(jīng)后發(fā)病機制及危險因素發(fā)病機制仍不明確-二元論模型5目錄01流行病學02分型及臨床分期03篩查及診斷04卵巢癌的治療05卵巢癌靶向研究進展解讀目錄01流行病學02分型及臨床分期03篩查及診斷04卵巢癌的6生理結構與解剖結構卵巢近觀結構生理結構與解剖結構卵巢近觀結構7組織學分類1973年WHO統(tǒng)一分類，SCULLY1992年補充分類類型繁多，最常見三種病理類型卵巢上皮癌65%（國內(nèi)），80%-90%（國外）多發(fā)絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期漿液性：良性、交界性、惡性。黏液性：良性、交界性、惡性。子宮內(nèi)膜樣：良性、交界性、惡性。透明細胞腫瘤：良性、交界性、惡性。移行細胞腫瘤：Brenner瘤、交界性、惡性及移行細胞癌；混合性：良性、交界性、惡性。未分化癌未分類上皮腫瘤鱗狀細胞癌卵巢生殖細胞腫瘤20%（國內(nèi)）多發(fā)青少年無性細胞瘤內(nèi)胚竇瘤胚胎癌絨毛膜上皮癌畸胎瘤（良性、未成熟畸胎瘤）多胚瘤混合性生殖細胞腫瘤卵巢性索間質(zhì)腫瘤10%任何年齡顆粒細胞-間質(zhì)細胞瘤支持細胞-間質(zhì)細胞瘤兩性母細胞瘤環(huán)管狀性索瘤脂質(zhì)細胞瘤未分類腫瘤其他5%組織學分類1973年WHO統(tǒng)一分類，SCULLY1992年補8臨床特點卵巢上皮癌40-60歲好發(fā)，漿液性囊腺癌占卵巢惡性腫瘤的40%，1/2-1/3為雙側，囊內(nèi)多見乳頭，易腹腔種植，預后差。黏液性囊腺癌占卵巢惡性腫瘤的3-10%，腫瘤常較大，破裂后在腹腔形成假黏液瘤，預后較好。內(nèi)膜樣癌占卵巢惡性腫瘤的20%，半數(shù)為雙側，20%伴子宮內(nèi)膜癌，預后較好。透明細胞癌好發(fā)于40-70歲，約25-50%合并子宮內(nèi)膜異位癥。臨床特點卵巢上皮癌9臨床特點卵巢生殖細胞瘤多發(fā)生于青少年，常為單側，實性，占卵巢惡性腫瘤的3-5%。無性細胞瘤可合并兩性畸形及染色體異常，第二性征發(fā)育差，有時血清LDH、HCG升高，對放化療敏感，預后好，五年生存率可達90%。內(nèi)胚竇瘤惡性程度極高，生長迅速，AFP升高，對化療敏感。未成熟畸胎瘤呈囊實性，可向良性逆轉，預后與病理分級有關，對化療敏感。臨床特點卵巢生殖細胞瘤10分子分型分子分型11分期FIGO（國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟，1987,分期)分期 描述發(fā)生率 存活率I 局限于卵巢20% 73%II 局限于盆腔 5%45%III累及腹腔或淋巴結58%21%IV 遠處轉移17%<5%分期FIGO（國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟，1987,分期)12分期-Ⅰ期Ⅰ期：病變局限于卵巢Ⅰa：病變局限于一側卵巢，包膜完整，表面無腫瘤，無腹水Ⅰb：病變局限于雙側卵巢，包膜完整，表面無腫瘤，無腹水Ⅰc：Ia或Ib期病變已穿出卵巢表面；或包膜破裂；或在腹水或腹腔沖洗液中找到惡性細胞分期-Ⅰ期Ⅰ期：病變局限于卵巢13分期-Ⅱ期Ⅱ期：病變累及一側或雙側卵巢，伴盆腔轉移Ⅱa：病變擴展或轉移至子宮或卵管Ⅱb：病變擴展至其它盆腔組織Ⅱc：Ⅱa或Ⅱb病變，腫瘤已穿出卵巢表面;或包膜破裂；或在腹水或腹腔沖洗液中找到惡性細胞分期-Ⅱ期Ⅱ期：病變累及一側或雙側卵巢，伴盆腔轉移14分期-Ⅲ期Ⅲ期：病變累及一或雙卵巢，伴盆腔以外種植或腹膜后淋巴結或腹股溝淋巴結轉移，肝淺表轉移Ⅲa：病變大體所見局限于盆腔，淋巴結陰性，但是腹腔腹膜面有鏡下種植Ⅲb：腹腔腹膜種植瘤直徑≤2cm,淋巴結陰性Ⅲc：腹腔腹膜種植瘤直徑>2cm，或伴有腹膜后或腹股溝淋巴結轉移分期-Ⅲ期Ⅲ期：病變累及一或雙卵巢，伴盆腔以外種植或腹膜后淋15分期-Ⅳ期Ⅳ期：遠處轉移，胸水存在時需找到惡性細胞；肝轉移需累及肝實質(zhì)

注意：Ic及Ⅱc，如細胞學陽性，應注明是腹水還是腹腔沖洗液；如包膜破裂，應注明是自然破裂或手術操作時破裂分期-Ⅳ期Ⅳ期：遠處轉移，胸水存在時需找到惡性細胞；肝轉移16目錄01流行病學02病理分型及臨床分期03篩查及診斷04卵巢癌的治療05卵巢癌靶向研究進展解讀目錄01流行病學02病理分型及臨床分期03篩查及診斷04卵巢17篩查腫瘤標志物和超聲價值尚未闡明CA125能檢測50%I期、60%II期上皮癌患者，合并陰道超聲或進行CA125隨訪，可提高CA125特異性，均有假陽性篩查腫瘤標志物和超聲價值尚未闡明18診斷卵巢癌早期癥狀不明顯，有賴于定期普查。1．病史早期可月經(jīng)失調(diào)及輕度胃腸癥狀。隨腫瘤增大和轉移，可捫及腫塊，出現(xiàn)腹脹、腹水、盆腔壓迫癥狀或不同程度的腸梗阻等。卵巢惡性生殖細胞瘤因生長迅速，常伴壞死，多有腹痛、發(fā)熱，或因腫瘤扭轉出現(xiàn)急腹癥。

2．全身檢查可發(fā)現(xiàn)腹部腫塊，腹水征陽性。

3．婦科檢查

40歲以上婦女有消化道癥狀而原因不明者，應行婦科檢查。最重要體征盆腔有實性或囊實性腫塊4．輔助檢查⑴影像學檢查

B超、盆腹腔CT、MRI等，了解盆腔包塊的大小、部位、性質(zhì)（囊實性、良惡性）、累及范圍及有無腹水。

⑵細胞學檢查通過腹腔穿刺取腹水查癌細胞。70%~80%的上皮癌腹水中可發(fā)現(xiàn)腺癌或惡性腫瘤細胞，應和胃腸道原發(fā)腫瘤鑒別。診斷卵巢癌早期癥狀不明顯，有賴于定期普查。19診斷5、細針穿刺活檢若腹水少或不明顯，從陰道后穹隆或B超引導下從腹部進行腫瘤細針穿刺活檢，可獲初步組織學資料6、腹腔鏡或剖腹探查能在直視下觀察盆腔的病變性質(zhì)、范圍，并作活檢，是最后診斷和分期依據(jù)。7、腫瘤轉移種植性轉移：腫瘤穿透包膜，廣泛種植于盆腹腔表面，是其主要途徑直接浸潤：侵犯鄰近組織或器官淋巴道轉移：亦是主要途徑，包括盆腹腔和體表淋巴結。早期轉移率10%~20%，晚期40%~60%血行播散：可轉移至肝、肺、骨等診斷5、細針穿刺活檢20診斷-腫瘤標志物癌胚抗原（CEA）在卵巢上皮性癌尤其是粘液腺癌中可升高甲胎蛋白（AFP）是否升高取決于是否有內(nèi)胚竇瘤成分，對內(nèi)胚竇瘤有特異性價值，敏感性幾乎100%。但應排除肝癌、肝炎、妊娠等。CA125卵巢上皮性癌的標志物，80%以上的上皮癌升高（＞35u/ml），敏感性及特異性分別為89.1%及94.4%監(jiān)測預后比診斷價值更大

正常半衰期4.8d，半衰期越長，惡化或進展機會越大開始治療后3月內(nèi)CA125不降至正常，或下降<80%，預后差。術后或化療后弱（+）持續(xù)或出現(xiàn)，常提示微小病灶存在或復發(fā)診斷-腫瘤標志物癌胚抗原（CEA）在卵巢上皮性癌尤其是粘液腺21診斷-腫瘤標志物監(jiān)測CA125時，注意1、腹部手術對腹膜刺激，可能使CA125短暫升高，持續(xù)2周2、腹腔32P治療，可升高持續(xù)4月以上，12月內(nèi)恢復3、多次腫瘤放射免疫顯像，假陽性4、大量放腹水CA125不是卵巢癌特異性標志1、其他惡性腫瘤也可升高2、月經(jīng)期、早期妊娠、宮內(nèi)膜異位癥、結核也可升高，卵巢良性囊腫20~30%陽性，＞65u/ml少B-HCG

絨癌和伴絨癌成分的生殖細胞腫瘤升高。LDH

生殖細胞腫瘤，尤其對無性細胞瘤的升高。診斷-腫瘤標志物監(jiān)測CA125時，注意22預后重要預后因素：組織學類型和分期其他預后因子：初次手術后殘存腫瘤范圍、腹水量、患者年齡、一般狀態(tài)透明細胞癌預后較差預后重要預后因素：組織學類型和分期23目錄01流行病學02病理分型及臨床分期03篩查及診斷04卵巢癌的治療05卵巢癌靶向研究進展解讀目錄01流行病學02病理分型及臨床分期03篩查及診斷04卵巢24卵巢癌的治療卵巢癌的治療25卵巢癌的治療卵巢癌的治療26卵巢癌的治療卵巢癌的治療27卵巢癌的治療卵巢癌的治療28卵巢癌的治療-治療原則（主要采用手術和化療）一、卵巢上皮癌的治療原則I期以外科手術切除為主，盆腹腔探查分期，切除全子宮、雙附件、大網(wǎng)膜、闌尾，并行腹膜后淋巴結清掃。卵巢癌的治療-治療原則（主要采用手術和化療）一、卵巢上皮癌的29

年輕患者要求保留生育功能，僅行單側附件切除者應具備下列條件：1、腫瘤限于I期，和周圍組織無粘連2、對側卵巢正常3、腫瘤分化好4、腫瘤類型屬非透明細胞癌卵巢癌的治療年輕患者要求保留生育功能，僅行單側附件切除者應具備下列條30早期低?；颊撸盒g后不推薦輔化IA、IB且腫瘤分化好（grade1級）、非透明細胞癌術后不治療，IA、IBgrade2級可隨訪或泰素/卡鉑3~6周期。早期高?；颊撸焊呶期（Ic期（grade1~3級）、腫瘤分化差、透明細胞癌或術前有囊腫破裂者等），術后應輔助化療，一般3~6個周期的卡鉑和泰素化療，虛弱患者可卡鉑或泰素單藥、短期化療卵巢癌的治療-早期卵巢上皮癌輔助治療建議早期低?；颊撸盒g后不推薦輔化卵巢癌的治療-早期卵巢上皮癌輔助31低危因素高危因素高分化低分化非透明細胞透明細胞完整包膜包膜有腫塊表面無贅生物表面贅生物無腹水有腹水腹膜細胞學陰性腹水有惡性細胞無破裂或術中破裂術前破裂無深度粘連深度粘連雙倍體腫瘤非整倍體腫瘤卵巢癌的治療-早期上皮性卵巢癌預后因素低危因素32II、III期行剖腹探查和最大限度的腫瘤減滅術，使單個腫瘤體積減小至2cm以下。在廣泛性切除的基礎上（包括全子宮、雙附件、大網(wǎng)膜、闌尾、以及受累腹膜和受累臟器切除和腹膜后淋巴結清掃），殘余的小型病變就有可能用化療或放療根除。III期療效不滿意，新輔助化療增加手術完全切除率，有望提高遠期生存率。腫瘤負荷小的可IP，部分III期局限、較小病灶可全腹放療IV期以化療為主，可輔以手術II~IV期患者泰素/卡鉑6周期卵巢癌的治療II、III期行剖腹探查和最大限度的腫瘤減滅術，使單個腫33共識鉑類聯(lián)合化療優(yōu)于非鉑類聯(lián)合化療；順鉑和卡鉑之間療效無差別；鉑類聯(lián)合化療優(yōu)于單藥鉑類化療；在紫杉醇應用于臨床之前含蒽環(huán)類藥物的CAP（環(huán)磷酰胺+阿霉素+順鉑）方案較CP（環(huán)磷酰胺+順鉑）方案的生存率要高出5％左右，但阿霉素同時增加了毒副作用，臨床仍多選擇CP方案。紫杉醇應用后，紫杉醇和鉑類聯(lián)合化療的療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺+順鉑，改善了生存質(zhì)量，中位生存期延長了12個月以上，推薦為一線化療卵巢癌的治療-卵巢上皮癌的一線治療共識卵巢癌的治療-卵巢上皮癌的一線治療341、泰素175mg/m23小時靜滴，卡鉑AUC5-6，每3周重復,共6~8個周期2、不能耐受，可卡鉑AUC5-6單藥化療3、對泰素過敏，可用替代藥物，健擇、Topotecan、或脂質(zhì)體阿霉素等4、不能耐受靜脈化療者，可口服化療藥，如VP-16卵巢癌的治療-晚期卵巢癌推薦化療1、泰素175mg/m23小時靜滴，卡鉑AUC5-35美國西南腫瘤組織（SWOG）222例紫杉醇和鉑類化療后達CR，隨機分兩組：3月單藥紫杉醇和12月單藥紫杉醇化療，中位無進展生存期分別為21個月、28個月，P=0.035，總生存期無差別化療后緩解的晚期患者，鞏固或維持治療是否獲益？美國西南腫瘤組織（SWOG）化療后緩解的晚期患者，鞏固或維持36有試驗證明，高劑量紫杉醇（250mg/m2）與標準劑量紫杉醇（175mg/m2），每3周重復，高劑量療效并不優(yōu)于標準劑量，而毒性增大高劑量紫杉醇與標準劑量紫杉醇療效比較有試驗證明，高劑量紫杉醇（250mg/m2）與標準劑量紫杉醇37Ozols報道，792例III期卵巢癌減瘤術后化療，一組卡鉑聯(lián)合紫杉醇，一組順鉑聯(lián)合紫杉醇，療效相當，前者毒性較低卡鉑與順鉑療效比較卡鉑與順鉑療效比較38SCOTROC研究:結論*IC-IV期,n=1077**分別聯(lián)合卡鉑，每3周一個周期，共6個周期，隨診23個月就療效而言，兩試驗方案沒有明顯差異總毒性反應，泰素方案顯然優(yōu)于多西紫杉醇方案泰素神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應尚需要進一步證實泰素＋伯爾定方案仍是治療的金標準多西紫杉醇與紫杉醇療效比較SCOTROC研究:結論多西紫杉醇與紫杉醇療效比較39IP化療:建議現(xiàn)有證據(jù)表明IP化療可以提高DFS和OSIP化療毒性反應增多決定采用IP化療應考慮:注意患者的選擇權衡受益和IP化療毒性反應腹腔化療IP化療:建議腹腔化療40腹腔化療較靜脈化療有下列優(yōu)勢：１、局部藥物濃度高２、藥物在腹腔內(nèi)代謝緩慢３、全身毒副作用小腹腔化療-優(yōu)勢腹腔化療腹腔化療-優(yōu)勢411、用于腹腔小的殘存腫瘤（小于2cm）2、癌性腹水或腹腔沖洗液病檢陽性3、IV期姑息性切除術后4、沒有或只有非常有限的腹膜粘連DDP100mg或100mg/m2加NS2000ml,IP,水化利尿、止吐，2~3周一次CBP400~600mg+5%GS2000ml,IP,3周一次腹腔化療-適應癥1、用于腹腔小的殘存腫瘤（小于2cm）腹腔化療-適應癥42約10%的早期卵巢癌和大多數(shù)晚期癌，治療后未控或復發(fā)一線化療：初次手術后的化療二線化療：一線化療中腫瘤未控或復發(fā)的二次化療復發(fā)患者的治療約10%的早期卵巢癌和大多數(shù)晚期癌，治療后未控或復發(fā)復發(fā)患者43

卵巢癌的復發(fā)分為4種情況1、復發(fā)卵巢癌（對鉑類藥物敏感者），初期以鉑類藥物的化療有明確反應，停用化療＞6個月病灶復發(fā)。2、耐藥卵巢癌（對鉑類藥物耐藥者），初期治療有反應，完成初期化療后6個月內(nèi)復發(fā)者為對鉑類耐藥。3、頑固性卵巢癌，初期化療時腫瘤有完全或明顯的反應，但仍有殘存病灶，包括二探術中發(fā)現(xiàn)顯微鏡下的陽性病灶。這類患者通常是經(jīng)過第一次腫瘤細胞減滅術后，帶著殘余病灶化療，殘余病灶對化療對抗，歸于遺傳。4、難治性卵巢癌，約20%，效果最差復發(fā)患者的治療卵巢癌的復發(fā)分為4種情況復發(fā)患者的治療44無治療間歇期（TFI）在6~24月時第二次順鉑反應率30%，＞24月，第二次順鉑反應率60%非鉑類有效化療藥：托撲替康、脂質(zhì)體阿霉素、紫杉烷類和吉西他濱。TFI<6月，上述藥有效率6.5%~20%，＞6月，有效率20%~40%選擇與順鉑無交叉耐藥的紫杉醇、托撲替康、異環(huán)磷酰胺、六甲嘧胺等。復發(fā)患者的治療-化療無治療間歇期（TFI）在6~24月時第二次順鉑反應率30%，45治療時機多數(shù)同意，當臨床或影像學發(fā)現(xiàn)腫瘤或患者有腫瘤復發(fā)的癥狀時應診斷為復發(fā)。此時給予挽救治療是合理的。從CA125開始上升到臨床或影像證實腫瘤復發(fā)中位時間2～6個月，少數(shù)人可達1～2年。CA125開始上升無癥狀，從未化療患者可檢查，外科探查或化療。曾化療過，有爭議。1、口服三苯氧胺2、隨訪至癥狀出現(xiàn)3、化療4、臨床試驗復發(fā)患者的治療治療時機多數(shù)同意，當臨床或影像學發(fā)現(xiàn)腫瘤或患者有腫瘤復發(fā)46紫杉醇（Paclitaxel）為卵巢癌化療的一線藥物，復發(fā)癌的治療中也可選用。如果改變給藥的方案可能增加復發(fā)癌患者的有效反應。卵巢癌對紫杉醇與鉑類藥物獲得耐藥的機理不同，對鉑類耐藥的患者對紫杉醇不一定耐藥。常用劑量每3周一次的175mg/m2輸3h卵巢癌二線化療藥物紫杉醇（Paclitaxel）卵巢癌二線化療藥物47泰素聯(lián)合鉑類化療治療復發(fā)性卵巢癌在總生存率和無病生存率方面顯著優(yōu)于鉑類方案泰素聯(lián)合方案在化療療效上也優(yōu)于鉑類方案(66%vs54%)，盡管尚未達到統(tǒng)計學差異卵巢癌二線化療藥物泰素聯(lián)合鉑類化療治療復發(fā)性卵巢癌在總生存率和無病生存率方面顯48奧沙利鉑（Oxaliplatin）

—與順鉑和卡鉑的抗腫瘤機理不同，在單藥或聯(lián)合應用于卵巢癌的化療時與順鉑和卡鉑無交叉耐藥。

—在不同的化療方案中，其推薦劑量為85~135mg/m2，2小時靜脈滴注，每3周重復給藥，客觀有效率為15%~30%。無明顯的聽力、腎臟和血液學毒性，主要副作用為累積神經(jīng)毒性，停藥數(shù)月后可恢復。卵巢癌二線化療藥物奧沙利鉑（Oxaliplatin）卵巢癌二線化療藥物49

多西紫杉醇(Docetaxel)—多西紫杉醇應用對鉑類耐藥的卵巢癌患者有效，客觀有效率為20%~35%常用劑量為100mg/m2，每3周一次。主要毒性反應為粒細胞減少和液體聚集性毛細血管滲漏綜合征，與累積劑量和療程有關。

—多西紫杉醇的優(yōu)勢可每3周或每4周中于1小時內(nèi)輸入，更方便；初步資料顯示，一些對紫杉醇耐藥患者可對隨后的多西紫杉醇治療有反應。卵巢癌二線化療藥物多西紫杉醇(Docetaxel)卵巢癌二線化療藥物50

拓撲替康（Topotecan）

—FDA批準為卵巢癌二線治療藥物，作用原理為抑制DNA的修復?！獡?jù)報道拓撲替康與紫杉醇有大致相同的臨床有效反應率、無疾病進展期和總體生存率?！诩韧仙即己豌K類藥物治療失敗的病例中，觀察到的客觀反應率為13.7%；而在對鉑類敏感的復發(fā)癌中為19%卵巢癌二線化療藥物拓撲替康（Topotecan）卵巢癌二線化療藥物51

標準的拓撲替康方案為1.5mg/m2/天，連續(xù)5天。這常產(chǎn)生嚴重的骨髓抑制，其他反應較輕。血液毒性通常在第一個療程最嚴重，需粒細胞刺激因子來處理，但未見有累積毒性。卵巢癌二線化療藥物標準的拓撲替康方案為1.5mg/m2/天，連續(xù)5天。這52

阿霉素脂質(zhì)體(Doxorubicin)

該藥是一種阿霉素包裹于聚乙二醇脂質(zhì)體中的制劑，包裹后其藥代動力發(fā)生了改變，循環(huán)時間延長，且分布容積縮小。脂質(zhì)體最終可通過有異常滲透能力的血管到血管外，而此種血管與腫瘤有關。從理論上講，阿霉素脂質(zhì)體可以輸送高濃度的阿霉素至腫瘤組織。卵巢癌二線化療藥物阿霉素脂質(zhì)體(Doxorubicin)卵巢癌二線化療藥物53

阿霉素脂質(zhì)體的劑量限制性毒性為手足綜合征，包括痛性紅癍，脫皮及偶發(fā)水泡?？裳娱L治療期間至4周和（或）減少使用劑量來處理。阿霉素脂質(zhì)體較自由阿霉素引起的心肌損害明顯減少。在卵巢癌的二線治療中，每3周為一療程的最大耐受劑量為50mg/m2。其單藥的有效率為25.7%，無疾病進展的中位間歇期為5.7個月。卵巢癌二線化療藥物阿霉素脂質(zhì)體的劑量限制性毒性為手足綜合征，包括痛性紅癍，脫54

吉西他濱（Gencitabine）在卵巢癌的二線化療中，其有效率為15%~20%，一般常用周療方案，劑量為800~1100mg/m230分鐘內(nèi)輸入，連續(xù)3周，停用1周后重復。吉西他濱的臨床耐受性好，主要副作用有粒細胞和血小板減少、疲勞、肌痛、皮疹和發(fā)熱。卵巢癌二線化療藥物吉西他濱（Gencitabine）卵巢癌二線化療藥物55異環(huán)磷酰胺（Ifosfamide）常用劑量為1.5~2g/m2，1小時靜脈滴注，連用3~5天二線化療的客觀反應率為10%~20%。有人提出因在卵巢癌的一線治療中，已較少應用環(huán)磷酰胺，這可能使異環(huán)磷酰胺在二線應用中療效愈佳，但臨床尚未證實。在卵巢癌二線化療中，應慎重考慮異環(huán)磷酰胺的嚴重毒性作用，包括粒細胞減少，腎功能不全，出血性膀胱炎及可逆性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能不全等。在腎功能不全和低血漿蛋白的老年患者中（復發(fā)卵巢癌患者中常見），這些毒性作用的危險性將大大增加。卵巢癌二線化療藥物異環(huán)磷酰胺（Ifosfamide）卵巢癌二線化療藥物56

口服足葉乙甙（Oraletoposide）口服足葉乙甙的治療方案最初是由治療肺癌發(fā)展而來，方案為劑量50mg/m2連續(xù)3天靜脈輸入，其對卵巢癌的效果有限。如果采用21天低劑量口服足葉乙甙方案50mg/m2/天，在卵巢癌二線治療中應用的客觀反應率為25%。主要的毒性作用為骨髓抑制，胃腸道反應包括惡心和嘔吐，還有引起骨髓發(fā)育不良和白血病的危險，這與累積劑量和治療時間有關。卵巢癌二線化療藥物口服足葉乙甙（Oraletoposide）卵巢癌二線化57

六甲密胺（Altretamine）該藥已在卵巢癌的一線和二線治療中使用多年。此藥在明確定為對鉑類難治或耐藥的患者中，其有效率大致在10%左右，但在聯(lián)合化療方案中有效率可高達50%。六甲密胺是方便的口服制劑，但惡心嘔吐的發(fā)生率很高，且每月需服14天，這常是患者不能堅持治療的原因。卵巢癌二線化療藥物六甲密胺（Altretamine）卵巢癌二線化療藥物58

異長春花鹼（Vinorelbine）此藥應用于卵巢癌的治療已多年，常用方案為20mg/m2/天，連續(xù)3天，每3周重復。在二線治療觀察到的有效率為15%~30%。主要毒性為粒細胞減少和貧血，此藥可加重因使用鉑類藥物或紫杉醇治療而引起的周圍神經(jīng)毒性。卵巢癌二線化療藥物異長春花鹼（Vinorelbine）卵巢癌二線化療藥物59

三苯氧胺（Tamoxifen）為最常用的非甾體抗雌激素類藥物，臨床上主要用于絕經(jīng)后乳腺癌患者的輔助治療，在雌激素受體陽性的患者中可提高治愈率約15%。但在卵巢癌化療中，其確切療效尚未能確定。一般認為當與鉑類或紫杉醇類藥物合用時可增強療效、減輕毒性。常用劑量為80mg/天，口服30天后改用40mg/天至療程結束。卵巢癌二線化療藥物三苯氧胺（Tamoxifen）卵巢癌二線化療藥物60早期研究顯示：貝伐單抗顯示本身具有療效；但胃腸道穿孔發(fā)生率高(4-11.3%);期望與化療在一線聯(lián)合有更好療效。卵巢癌二線化療藥物早期研究顯示：貝伐單抗顯示本身具有療效；但胃腸道穿孔發(fā)生率高61二、卵巢惡性生殖細胞瘤的治療原則療效明顯改善，成為繼絨癌之后第二種可用化療根治的婦科惡性腫瘤I、II期手術明確診斷及分期，切除原發(fā)及轉移灶。因多發(fā)于青少年，保留生育功能受關注。對側卵巢及子宮未受侵可單側附件切除，保留生育功能。術后除IA期分化I級的未成熟畸胎瘤外，均需術后化療，隨訪III、IV期腫瘤減滅術，術后化療6療程卵巢癌的治療二、卵巢惡性生殖細胞瘤的治療原則卵巢癌的治療621、BEP方案為標準一線方案：DDP20mg/m2靜注，第1~5天VP-1670mg/m2靜滴，第1~5天BLM15mg/m2靜滴，第1~3天3~4周一療程，I期術后3~4療程，II期以上4~6個以上療程，或腫標轉陰后，再用2~3療程卵巢癌的治療-卵巢惡性生殖細胞瘤化療1、BEP方案為標準一線方案：卵巢癌的治療-卵巢惡性生殖細胞632、IEP方案或TIP（泰素/異環(huán)磷酰胺/順鉑）二線IFO1.2g/m2/d靜滴1~3或5天VP-1675mg/m2/d靜滴1~5天

DDP20mg/m2/d靜滴1~5天，4周為1療程主要用于對鉑類敏感的生殖細胞瘤（一線化療達CR，以后復發(fā)者），約50%達無瘤狀態(tài)卵巢癌的治療-卵巢惡性生殖細胞瘤化療2、IEP方案或TIP（泰素/異環(huán)磷酰胺/順鉑）二線卵巢癌643、耐藥難治性惡性生殖細胞瘤Toxal、Gencitabine有效率約20%。有采用Toxal+IFO或Toxal+VP-16或Toxal+IFO+VP-16均有效的報道DDP/VP-16TIPVIPVeIPVAC卵巢癌的治療-卵巢惡性生殖細胞瘤化療3、耐藥難治性惡性生殖細胞瘤卵巢癌的治療-卵巢惡性生殖細胞瘤65最常見惡性生殖細胞瘤，手術（可保留生育功能），放化療敏感（因影響生育，放療不作為一線）BEP、VBP（長春堿、博來霉素和順鉑）VAC（長春新堿、放線菌素和環(huán)磷酰胺）復發(fā)：若BEP已用，POMB-ACE可用預后：IA期5年生存率大于95%，晚期大于90%卵巢癌的治療-無性細胞瘤最常見惡性生殖細胞瘤，手術（可保留生育功能），放化療敏感（因66手術，術后盡快化療化療：IA期1級預后好，不需要輔助治療，有腹水均應化療。BEP、VAC最常用放療：用于化療后局部病灶持續(xù)存在預后：所有期別單純未成熟畸胎瘤5年生存率70~80%，I期90~95%卵巢癌的治療-未成熟畸胎瘤手術，術后盡快化療卵巢癌的治療-未成熟畸胎瘤67手術：探查，單純附件切除和冰凍切片，額外子宮、對側附件切除不能改善預后化療：所有患者，BEP和POMB-ACE首選，I期和切除完全者3周期，化療前肉眼轉移者腫標轉陰后再做2周期監(jiān)測：AFP卵巢癌的治療-內(nèi)胚竇瘤手術：探查，單純附件切除和冰凍切片，額外子宮、對側附件切除不68適應癥1、放療敏感腫瘤，如無性細胞瘤、顆粒細胞瘤等術后治療2、局部腫瘤，或復發(fā)轉移的姑息治療，如盆腔、鎖骨上和腹股溝腫瘤的局部放療卵巢癌的放療適應癥卵巢癌的放療692~4月一次持續(xù)2年，每6月一次持續(xù)3年，然后每年一次病史、查體，包括盆腔檢查相關腫標（CA125、AFP、B-HCG、LDH），腹B超，胸片，必要時胸/腹/盆腔CT或PET卵巢癌的隨訪卵巢癌的隨訪70目錄01流行病學02病理分型及臨床分期03篩查及診斷04卵巢癌的治療05卵巢癌靶向研究進展解讀目錄01流行病學02病理分型及臨床分期03篩查及診斷04卵巢71復發(fā)性卵巢癌的診療流程復發(fā)性卵巢癌的診療流程72復發(fā)性卵巢癌的診療流程復發(fā)性卵巢癌的診療流程73卵巢癌治療熱門靶點卵巢癌治療熱門靶點74藥物名稱原研公司最高開發(fā)狀態(tài)適應癥OlaparibAZ上市（FDA，2014）BRCA突變卵巢癌患者RucaparibCLVS上市（FDA,2016）BRCA突變卵巢癌患者Bevacizumab羅氏上市（FDA，2014）二線聯(lián)合化療治療復發(fā)性卵巢癌CediranibAZ上市（EMA，2014）二線聯(lián)合化療復發(fā)性卵巢癌PazopanibGSKEMA上市申請，撤回一線單藥維持治療卵巢癌NintedanibBIIII期完成復發(fā)性卵巢癌Trebananib安進III期完成復發(fā)性卵巢癌Sorafenib拜耳II期完成，未開展III期復發(fā)性卵巢癌Sunitinib輝瑞II期完成，未開展III期復發(fā)性卵巢癌Trastuzumab羅氏II期完成，未開展III期復發(fā)性卵巢癌LapatinibGSKII期完成，未開展III期復發(fā)性卵巢癌卵巢癌的靶向治療藥物的最新研發(fā)狀態(tài)藥物名稱原研公司最高開發(fā)狀態(tài)適應癥OlaparibAZ上市（75Olaparib為聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（包括PARP1，PARP2，PARP3等）抑制劑，PARP酶與腫瘤細胞的自動調(diào)節(jié)有關，如DNA轉運、細胞周期調(diào)控及DNA修復，DNA復制。2014年底FDA批準上市，用于治療經(jīng)3種及以上化療失敗的乳腺癌，及BRCA突變的晚期卵巢癌患者。PARP酶的作用機制Olaparib為聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（包括PARP176LancetOncology2015,16:87-97.Olaparib聯(lián)合化療治療復發(fā)型鉑敏感卵巢癌LancetOncology2015,16:87-97.77一項隨機對照、開放、多中心的2期臨床研究總入組人數(shù)：162主要終點：PFS奧拉帕尼+紫杉醇+卡鉑(81人)(200mgbid）紫杉醇+卡鉑（81人）R既往接受過大于3周期的鉑類化療進展的晚期卵巢癌患者，PFS時間≥6個月奧拉帕尼維持（400mgBid）次要研究終點：OS、ORR、CA-125Olaparib聯(lián)合化療治療復發(fā)型鉑敏感卵巢癌研究設計LancetOncology2015,16:87-97.一項隨機對照、開放、多中心的2期臨床研究總入組人數(shù)：162奧78全部患者的PFS結果試驗組別PFSP值奧拉帕尼聯(lián)合化療組（n=81）12.2（95%CI9.7-15.0）P=0.0012化療組（n=81）9.6

（95%CI9.1-9.7）主要研究結果-全部患者的PFS全部患者的PFS結果試驗組別PFSP值奧拉帕尼聯(lián)合化療組（n79試驗組別PFSP值奧拉帕尼聯(lián)合化療組（n=20）NR（95%CI9.6-NR）P=0.0015化療組（n=21）9.7（95%CI7.3-10.0）主要研究結果-BRCA突變患者（41例）的PFSBRCA突變患者的PFS結果試驗組別PFSP值奧拉帕尼聯(lián)合化療組（n=20）NR（9580研究結論與單純紫杉醇+卡鉑聯(lián)合化療相比，Olaparib聯(lián)合紫杉醇+卡鉑化療后以Olaparib維持治療顯著延長晚期卵巢癌患者PFS這種優(yōu)勢在存在BRCA突變的卵巢癌患者更加明顯。研究結論與單純紫杉醇+卡鉑聯(lián)合化療相比，Olaparib聯(lián)合81Olaparib單藥維持治療的最新進展LancetOncology2016Olaparib單藥維持治療的最新進展LancetOnco82一項隨機對照、雙盲、多中心的2期臨床研究總入組人數(shù)：265主要終點：PFS奧拉帕尼400mgbid維持治療(n=136）安慰劑維持治療（n=129）R既往接受過大于2周期的鉑類化療進展的晚期卵巢癌患者，PFS時間≥6個月，患者對前期化療的療效評價為CR或PR本篇文章報告的主要結果為OSLancetOncology2016Olaparib單藥維持治療研究設計一項隨機對照、雙盲、多中心的2期臨床研究總入組人數(shù)：265奧83試驗組別OSP值奧拉帕尼組（n=136）29.8（95%CI26.9-35.7）P=0.025安慰劑組（n=129）27.8（95%CI24.9-33.7）主要研究結果：所有患者OSLancetOncology2016試驗組別OSP值奧拉帕尼組（n=136）29.8（95%C84LancetOncology2016主要研究結果：BRCA突變患者的生存獲益更加顯著LancetOncology2016主要研究結果：BRC85LancetOncol.2017Jan;18(1):75-87RucaparibⅡ期研究-ARIEL2Part1LancetOncol.2017Jan;18(1):786LancetOncol.2017Jan;18(1):75-87RucaparibⅡ期研究-ARIEL2Part1一項國際多中心、開放、二階段的Ⅱ期臨床研究LOH(lossofheterozygosity)LancetOncol.2017Jan;18(1):787LancetOncol.2017Jan;18(1):75-87RucaparibARIEL2Part1-BRCA突變、LOH高患者PFS顯著獲益試驗組別PFSP值BRCA突變組（n=40）12.8BRCA野生型，LOH高組（n=82）5.7BRCA野生型，LOH低組（n=70）5.2（95%CI0.16-0.44）P<0.0001與突變組相比LancetOncol.2017Jan;18(1):788侵襲&轉移促進腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗細胞死亡無限復制避免免疫摧毀細胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制持續(xù)血管生成血管生成是腫瘤生長的關鍵機制，抗血管生成是目前卵巢癌治療的最熱門靶點侵襲&促進腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗無限復制避免細89多中心、隨機、開放標簽、對照III期臨床研究組織學確診的上皮卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌患者完成4個周期及以上含鉑化療后6個月內(nèi)出現(xiàn)進展18歲以上，ECOG≤2肝、腎、骨髓功能正常N=361R單藥化療組（n=182)1:1單藥化療+貝伐珠單抗（n=179)主要終點：PFS次要終點：ORR、OS、安全性、耐受性、生活質(zhì)量隨機分組前為每位患者選擇了首選化療方案，每周使用紫杉醇、聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星(PLD)或拓撲替康BevacizumabIII期研究-AURELIA研究

JClinOncol.2014May1;32(13):1302-8.多中心、隨機、開放標簽、對照III期臨床研究組織學確診的上皮90含貝伐組的中位PFS較不含貝伐組可延長3.3個月（P＜0.001）BevacizumabAURELIA研究：PFS顯著延長3.3個月

JClinOncol.2014May1;32(13):1302-8.含貝伐組的中位PFS較不含貝伐組可延長3.3個月（P＜0.091含貝伐組的中位OS較不含貝伐組可延長3.3個月（無統(tǒng)計學意義）JClinOncol.2014May1;32(13):1302-8.BevacizumabAURELIA研究：OS未獲得顯著延長含貝伐組的中位OS較不含貝伐組可延長3.3個月（無統(tǒng)計學意義92評價標準化療組化療+貝伐組P值RECIST11.8%27.3%P=0.001GCIGCA-12511.6%31.8%P＜0.001JClinOncol.2014May1;32(13):1302-8.BevacizumabAURELIA研究：ORR得到顯著提高評價標準化療組化療+貝伐組P值RECIST11.8%27.393FDA據(jù)此研究批準貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇、PEG化多柔比星脂質(zhì)體或拓撲替康用于治療鉑耐藥的、復發(fā)性上皮性卵巢癌，輸卵管或原發(fā)性腹膜癌研究結論：貝伐單抗聯(lián)合化療能顯著提高卵巢癌的PFS及ORR，對OS無顯著影響.BevacizumabAURELIA研究結論FDA據(jù)此研究批準貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇、PEG化多柔比星脂質(zhì)942016年4月21日Lancet在線發(fā)表Cediranib在復發(fā)鉑敏感卵巢癌的III期臨床研究Lancet2016,387:1066-74.2016年4月21日Lancet在線發(fā)表Cedirani95共有來自63個中心的456例患者入組，所有患者都是化療和手術后首次復發(fā)主要終點是無進展生存期次要終點包括總生存期、毒性反應和生活質(zhì)量。國際多中心、隨機、雙盲、三組對照CediranibIII期研究-ICON6研究Lancet2016,387:1066-74.共有來自63個中心的456例患者入組，主要終點是無進展生存期96試驗組別PFSP值對照組（n=118）8.7（95%CI7.7-9.4）同步用藥組（n=174）9.9（95%CI9.4-10.5）維持用藥組（n=164）11.0（95%CI10.4-11.7）P<0.0001與對照組相比Lancet2016,387:1066-74.CediranibICON6研究-主要終點：PFS顯著獲益試驗組別PFSP值對照組（n=118）8.7（95%CI97試驗組別OSP值對照組（n=118）21.0（95%CI17.7-27.6）維持用藥組（n=164）26.3（95%CI23.8-30.0）P=0.11Lancet2016,387:1066-74.CediranibIC