十八解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

第十八章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

概述

解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風濕。

共同作用機制：抑制體內(nèi)環(huán)氧酶活性，減少局部組織前列腺素及血栓素的生物合成；藥物結(jié)構(gòu)不同，但在藥理作用、作用機制和不良反應(yīng)等方面具有相似性；為與糖皮質(zhì)激素類區(qū)別，將這類藥又稱非甾體抗炎藥（NSAIDs）。自膜磷脂生成的各種物質(zhì)及其作用以及抗炎藥的作用部位示意圖NSAIDs主要藥理作用1.抗炎作用抑制PGs的合成和某些細胞粘附分子的活性表達。各種化學(xué)、物理性損傷和生物因子激活PLA2水解細胞膜磷脂，生成AA，經(jīng)COX-2催化生成PGs。損傷性因子誘導(dǎo)多種細胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8、TNF等的合成，這些因子又能誘導(dǎo)COX-2表達，增加PGs合成。PG是參與炎癥反應(yīng)的活性物質(zhì)，可致血管擴張和組織水腫，與緩激肽等協(xié)同致炎。抑制某些細胞黏附分子的活性表達。E-selectin、P-selectin、L-selectin、ICAM-1、VCAM-1和Leukocyteintegrins，是炎癥反應(yīng)初期的關(guān)鍵性因素。2.鎮(zhèn)痛作用通過抑制疼痛及炎癥部位PGs的生成發(fā)揮外周鎮(zhèn)痛作用。進入脂質(zhì)雙層，阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制疼痛。部分NSAIDs能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，可能與其阻礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)PGs的合成或干擾傷害感受系統(tǒng)的介質(zhì)和調(diào)質(zhì)的產(chǎn)生及釋放有關(guān)。對臨床常見的慢性鈍痛如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉或關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等有良好鎮(zhèn)痛效果，且不產(chǎn)生欣快感與成癮性。對尖銳的一過性刺痛（直接刺激感覺神經(jīng)末梢引起）無效。3.解熱作用抑制中樞PG合成而發(fā)揮解熱作用。使升高的體溫恢復(fù)到正常水平，對正常的體溫沒有明顯的影響。

感染、組織損害、炎癥或其他疾病狀態(tài)促進機體內(nèi)熱源（如IL-1β，IL-6，IFN-α，INF-β、TNF-α等細胞因子）產(chǎn)生，從而促使下丘腦視前區(qū)附近合成PGE2，通過cAMP觸發(fā)下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞增加產(chǎn)熱，使體溫升高。細胞膜磷脂花生四烯酸環(huán)內(nèi)過氧化物PGG2PGH2白三烯LTS血栓素TXA2PGI2磷脂酶A25-脂氧化酶COXNSAIDs合成酶合成酶促進血小板凝聚血管收縮抑制血小板凝聚舒張血管使支氣管平滑肌收縮發(fā)炎、疼痛PGE2、PGF2支氣管平滑肌舒張維持腎臟、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、維護胃粘膜NSAIDs作用機制COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需經(jīng)誘導(dǎo)功能生理學(xué)：保護胃腸調(diào)節(jié)血小板凝聚(TXA2)調(diào)節(jié)外周血管阻力(PGI2)調(diào)節(jié)腎血流量分布(PGI、PGE)生理學(xué)：妊娠時，PG生成增加病理學(xué)：生成蛋白酶、PG及其他至炎介質(zhì)，引起炎癥抑制劑選擇性吲哚美辛、阿司匹林、吡羅西康美洛西康、尼美舒利、蔡丁美酮非選擇性蔡普生、布洛芬、雙氯芬酸鈉對COX-1的抑制作用越強，導(dǎo)致的不良反應(yīng)就越大；對COX-2的抑制作用越強，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著。非選擇性環(huán)氧酶抑制藥水楊酸類（阿司匹林）苯胺類（對乙酰氨基酚）吡唑酮類（保泰松）吲哚類（吲哚美辛）異丁芬酸類（舒林酸）芳基乙酸類（雙氯芬酸）芳基丙酸類（布洛芬）烯醇酸類（吡羅昔康）烷酮類（萘丁美酮）第一節(jié)水楊酸類

阿司匹林（aspirin）化學(xué)名：乙酰水楊酸（acetylsalicylicacid）體內(nèi)過程：口服后迅速在胃腸道黏膜吸收，吸收過程中與吸收后，迅速被胃粘膜、血漿、紅細胞及肝中的酯酶水解為水楊酸。血漿蛋白結(jié)合率高達80%~90%，白蛋白與阿司匹林的結(jié)合點基本處于飽和狀態(tài)，增加劑量易迅速增加游離藥物濃度，并與其他藥物競爭蛋白結(jié)合位點，發(fā)揮藥物相互作用。大部分在肝內(nèi)氧化代謝，代謝產(chǎn)物與甘氨酸或葡萄糖醛酸結(jié)合后從尿排出，尿液pH值對水楊酸鹽的排泄量影響很大，堿性尿時可排除85%，酸性尿僅為5%。藥理作用及作用機制：解熱、鎮(zhèn)痛作用：抑制COX活性，減少局部組織前列腺素及血栓素的生物合成，緩解炎癥癥狀。影響血小板的功能：低濃度不可逆抑制血小板氧化酶，減少血小板中TXA2的生成，影響血小板聚集及血栓形成，達到抗凝作用；高濃度直接抑制血管壁中PG合成酶，減少PGI2合成，抑制血栓形成。臨床應(yīng)用：與其他解熱鎮(zhèn)痛藥配成復(fù)方，用于頭痛、牙痛、肌肉痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。小劑量防治血栓形成，治療缺血性心臟病和腦缺血。大劑量治療急性風濕性關(guān)節(jié)炎，亦可作為鑒別診斷。不良反應(yīng)：

1.胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、上腹不適，大劑量可誘發(fā)

和加重潰瘍及無痛性出血，故潰瘍病患者應(yīng)禁用；

2.加重出血傾向：延長出血時間，對嚴重肝損害、凝血

酶原過低、維生素K缺乏及血友病患者可引起出血，故

這些病人應(yīng)避免使用；

3.過敏反應(yīng)：以蕁麻疹和哮喘最常見，哮喘的發(fā)生與抑

制PG合成有關(guān)，故有哮喘史者禁用，腎上腺素對“阿

斯匹林哮喘”無效，可用糖皮質(zhì)激素治療；

4.水楊酸反應(yīng)：大劑量服用可出現(xiàn)眩暈、惡心、嘔吐、

耳鳴、聽力下降等癥狀。處理：停藥，并靜滴碳酸氫

鈉，以促進藥物排泄；

5.瑞夷綜合征；

6.對腎臟的影響：腎損害。藥物相互作用：

1.與口服抗凝血藥雙香豆素合用，易引起出血；

2.與腎上皮質(zhì)激素合用，競爭白蛋白，且易誘發(fā)潰瘍及

出血；

3.與磺酰脲類口服降糖藥合用引起低血糖；

4.與弱堿性藥物合用，增加各自的游離血藥濃度。第二節(jié)苯胺類

對乙酰氨基酚（acetaminophen）藥理作用及臨床應(yīng)用：

非處方藥，臨床主要用于退熱、鎮(zhèn)痛。解熱鎮(zhèn)痛作用緩和持久，與阿司匹林片相當，抗炎較弱。對胃腸道無明顯刺激作用。不良反應(yīng)：

1.短期使用，治療量用藥，不良反應(yīng)較少；

2.急性中毒可致肝壞死；

3.過量可引起溶血性貧血；

4.長期應(yīng)用可導(dǎo)致對藥物的依賴及肝腎損害。

第三節(jié)吡唑酮類

氨基比林(aminopyrine)保泰松（phenylbutazone）羥基保泰松（oxyphenbutazone）

第四節(jié)其他抗炎有機酸

選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥塞來昔布(celecoxib)羅非昔布（rofecoxib）尼美舒利（nimesulide）塞來昔布（celecoxib）選擇性抑制COX-2，抑制COX-2的作用較COX-1強375倍；抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用。治療量對人體內(nèi)COX-1無明顯影響，也不影響TXA2的合成，但可抑制PGI2合成。用于風濕性、類風濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的治療，也可用于手術(shù)后鎮(zhèn)痛、牙痛、痛經(jīng)。胃腸道不良反應(yīng)、出血和潰瘍發(fā)生率均較其他非選擇性非甾體抗炎藥低。羅非昔布（rofecoxib）為果糖的衍生物。對COX-2有高度的選擇性抑制作用。