藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)

藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)

王瑞孫鐵民

沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室

2004年9月

刖B

藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)是依據(jù)藥物化學(xué)教學(xué)大綱的要求編定，目的是通過(guò)實(shí)

驗(yàn)加深理解藥物化學(xué)的基本理論和基本知識(shí)，掌握合成藥物的基本方

法；掌握對(duì)藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的基本方法，了解拼合原理在藥物化學(xué)中

的應(yīng)用；進(jìn)一步鞏固有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)的操作技術(shù)及有關(guān)理論知識(shí)，培養(yǎng)學(xué)

生理論聯(lián)系實(shí)際的作風(fēng)，實(shí)事求是，嚴(yán)格認(rèn)真的科學(xué)態(tài)度與良好的工作

習(xí)慣。

在教學(xué)過(guò)程中，根據(jù)不同題目，對(duì)學(xué)生有不同的要求?；疽笫?/p>

課前作好預(yù)習(xí)，查閱有關(guān)文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)，了解實(shí)驗(yàn)的基本原理和方法，課

后認(rèn)真書(shū)寫(xiě)實(shí)驗(yàn)報(bào)告。

本實(shí)驗(yàn)教材是藥化教研室教學(xué)經(jīng)驗(yàn)的集體總結(jié)，限于水平，難免有

誤，我們要在使用過(guò)程中不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，收集反映，以便進(jìn)一步修正提

同J。

2004年9月

2

目錄

實(shí)驗(yàn)…阿司匹林的合成...................................1

實(shí)驗(yàn)二撲炎痛的合成.....................................3

實(shí)驗(yàn)三水楊酰苯胺的合成.................................6

實(shí)驗(yàn)四阿司匹林鋁的合成.................................9

實(shí)驗(yàn)五苯妥英鋅的合成...................................12

實(shí)驗(yàn)六苯妥英鈉的合成...................................15

實(shí)驗(yàn)七苯佐卡因的合成...................................18

實(shí)驗(yàn)八磺胺喀咤鋅和磺胺喀咤銀的合成...................22

實(shí)驗(yàn)九琥珀酸喘通的合成................................24

實(shí)驗(yàn)十磺胺醋酰鈉的合成................................26

實(shí)驗(yàn)H■■一巴比妥的合成..................................30

實(shí)驗(yàn)十二鹽酸普魯卡因的合成............................34

實(shí)驗(yàn)十三鹽酸普魯卡因穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)........................38

實(shí)驗(yàn)十四對(duì)氨基水楊酸鈉穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn).....................41

實(shí)驗(yàn)十五二氫毗咤鈣離子拮抗劑的合成...................43

實(shí)驗(yàn)十六氯霉素的合成..................................45

實(shí)驗(yàn)十七氟哌酸的合成..................................55

實(shí)驗(yàn)十八地巴哇的合成..................................65

實(shí)驗(yàn)十九亞胺-154的合成的合成........................68

附錄重要的實(shí)驗(yàn)方法.....................................70

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實(shí)驗(yàn)一阿司匹林(Aspirin)的合成

一、目的要求

1.掌握酯化反應(yīng)和重結(jié)晶的原理及基本操作。

2.熟悉攪拌機(jī)的安裝及使用方法。

二、實(shí)驗(yàn)原理

阿司匹林為解鎮(zhèn)痛藥，用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、發(fā)燒、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)

痛及風(fēng)濕病等。近年來(lái)，又證明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治療范圍又

進(jìn)一步擴(kuò)大到預(yù)防血栓形成，治療心血管疾患。阿司匹林化學(xué)名為2-乙酰氧基

苯甲酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

^^OCOCH3

阿司匹林為白色針狀或板狀結(jié)晶，mp.135?140℃,易溶乙醇，可溶

于氯仿、乙醛，微溶于水。

合成路線(xiàn)如下：

0H/OCOCH3

0C+(/co%。摩。4一+CH3COOH

COOHCOOH

三、實(shí)驗(yàn)方法

(一)酯化

在裝有攪拌棒及球形冷凝器的100mL三頸瓶中，依次加入水楊酸

10g,醋酎14mL,濃硫酸5滴。開(kāi)動(dòng)攪拌機(jī)，置油浴加熱，待浴溫升

至70℃時(shí)，維持在此溫度反應(yīng)30min。停止攪拌，稍冷，將反應(yīng)液傾

入150mL冷水中，繼續(xù)攪拌，至阿司匹林全部析出。抽濾，用少量稀

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乙醇洗滌，壓干，得粗品。

（二）精制

將所得粗品置于附有球形冷凝器的100mL圓底燒瓶中,加入30mL

乙醇，于水浴上加熱至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性碳回流脫色

10min,趁熱抽濾。將濾液慢慢傾入75mL熱水中，自然冷卻至室溫，

析出白色結(jié)晶。待結(jié)晶析出完全后，抽濾，用少量稀乙醇洗滌，壓干，

置紅外燈下干燥（干燥時(shí)溫度不超過(guò)60℃為宜），測(cè)熔點(diǎn)，計(jì)算收率。

（三）水楊酸限量檢查

取阿司匹林0.1g,加1mL乙醇溶解后，加冷水定適量，制成50mL

溶液。立即加入1mL新配制的稀硫酸鐵鍍?nèi)芤?，搖勻；30秒內(nèi)顯色，

與對(duì)于照液比較，不得更深（0.1%）o

對(duì)照液的制備：精密稱(chēng)取水楊酸01g,加少量水溶解后，加入1mL

冰醋酸，搖勻；加冷水定適量，制成1000mL溶液，搖勻。精密吸取

1mL,加入1mL乙醇，48mL水，及1mL新配制的稀硫酸鐵鍍?nèi)芤?

搖勻。

稀硫酸鐵鍍?nèi)芤旱闹苽洌喝←}酸（lmol/L）1mL,硫酸鐵錢(qián)指示

液2mL,加冷水適量，制成1000mL溶液，搖勻。

（四）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。

2.核磁共振光譜法。

思考題：

1.向反應(yīng)液中加入少量濃硫酸的目的是什么？是否可以不加？為

什么？

2.本反應(yīng)可能發(fā)生那些副反應(yīng)？產(chǎn)生哪些副產(chǎn)物？

3.阿司匹林精制選擇溶媒依據(jù)什么原理？為何濾液要自然冷卻？

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實(shí)驗(yàn)二撲炎痛(Benorylate)的合成

一、目的要求

1.通過(guò)乙酰水楊酰氯的制備，了解氯化試劑的選擇及操作中的

注意事項(xiàng)。

2.通過(guò)本實(shí)驗(yàn)了解拼合原理在化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方面的應(yīng)用。

3.通過(guò)本實(shí)驗(yàn)了解Schotten-Baumann酯化反應(yīng)原理。

二、實(shí)驗(yàn)原理

撲炎痛為一種新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，是由阿司匹林和撲熱息痛經(jīng)拼

合原理制成，它既保留了原藥的解熱鎮(zhèn)痛功能，又減小了原藥的毒副作

用，并有協(xié)同作用。適用于急、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕痛，感冒發(fā)燒,

頭痛及神經(jīng)痛等。撲炎痛化學(xué)名為2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，

化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

OCOCH3

coo-O-NHC0CH

撲炎痛為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭無(wú)味。mp.l74~178℃,不溶于水,

微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。

合成路線(xiàn)如下：

CX+S0C12一Q工⑵/耽心。?

OCOCH3

0OH30ONa

NHCOCH3NHCOCH3

ONa

COCIaOCOCH3

OCOCH3?-COO—NHCOCH

NHCOCH3

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三、實(shí)驗(yàn)方法

（一）乙酰水楊酰氯的制備

在干燥的100mL圓底燒瓶中，依次加入毗喘2滴，阿司匹林10g,

氯化亞碉5.5mL,迅速按上球形冷凝器（頂端附有氯化鈣干燥管，干燥

管連有導(dǎo)氣管，導(dǎo)氣管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加熱至

70℃（約10?15min）,維持油浴溫度在70±2℃反應(yīng)70min,冷卻，加

入無(wú)水丙酮10mL,將反應(yīng)液傾入干燥的100mL滴液漏斗中，混勻，

密閉備用。

（-）撲炎痛的制備

在裝有攪拌棒及溫度計(jì)的250mL三頸瓶中，加入撲熱息痛10g,

水50mL。冰水浴冷至10C左右，在攪拌下滴加氫氧化鈉溶液（氫氧化

鈉3.6g加20mL水配成，用滴管滴加）。滴加完畢，在8?12c之間，

在強(qiáng)烈攪拌下，慢慢滴加上次實(shí)驗(yàn)制得的乙酰水楊酰氯丙酮溶液（在

20min左右滴完）。滴加完畢，調(diào)至pH210,控制溫度在8?12c之間

繼續(xù)攪拌反應(yīng)60min,抽濾，水洗至中性，得粗品，計(jì)算收率。。

（三）精制

取粗品5g置于裝有球形冷凝器的100mL圓底瓶中，加入10倍量

（w/v）95%乙醇，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性碳

用量視粗品顏色而定），加熱回流30min,趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾

瓶應(yīng)預(yù)熱）。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，自然冷卻，待結(jié)晶完全析出后,

抽濾，壓干；用少量乙醇洗滌兩次（母液回收），壓干，干燥，測(cè)熔點(diǎn),

計(jì)算收率。

（四）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。

2.核磁共振光譜法。

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注釋?zhuān)?/p>

1.二氯亞碉是由竣酸制備酰氯最常用的氯化試劑，不僅價(jià)格便宜

而且沸點(diǎn)低，生成的副產(chǎn)物均為揮發(fā)性氣體，故所得酰氯產(chǎn)品易于純化。

二氯亞碉遇水可分解為二氧化硫和氯化氫，因此所用儀器均需干燥；加

熱時(shí)不能用水浴。反應(yīng)用阿司匹林需在60C干燥4h。毗嗟作為催化劑，

用量不宜過(guò)多，否則影響產(chǎn)品的質(zhì)量。制得的酰氯不應(yīng)久置。

2.撲炎痛制備采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水楊酰氯

與對(duì)乙酰氨基酚鈉縮合酯化。由于撲熱息痛酚羥基與苯環(huán)共朝，加之苯

環(huán)上又有吸電子的乙酰胺基，因此酚羥基上電子云密度較低，親核反應(yīng)

性較弱；成鹽后酚羥基氧原子電子云密度增高，有利于親核反應(yīng)；此外,

酚鈉成酯，還可避免生成氯化氫，使生成的酯鍵水解。

思考題：

1.乙酰水楊酰氯的制備，操作上應(yīng)注意哪些事項(xiàng)？

2.撲炎痛的制備，為什么采用先制備對(duì)乙酰胺基酚鈉，再與乙酰

水楊酰氯進(jìn)行酯化，而不直接酯化？

3.通過(guò)本實(shí)驗(yàn)說(shuō)明酯化反應(yīng)在結(jié)構(gòu)修飾上的意義。

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實(shí)驗(yàn)三水楊酰苯胺(Salicylanilide)的合成

一、目的要求

1.了解對(duì)藥物結(jié)構(gòu)的修飾方法。

2.掌握酚酯化和酰胺化的反應(yīng)原理。

二、實(shí)驗(yàn)原理

水楊酰苯胺為水楊酸類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥，用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)

節(jié)痛及活動(dòng)性風(fēng)濕癥，作用較阿司匹林強(qiáng)，副作用小。水楊酰苯胺化學(xué)

名為鄰羥基苯甲酰苯胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

CBNH—O

CC0H

水楊酰苯胺為白色結(jié)晶性粉末，兒乎無(wú)臭，微溶于冷水，略溶于乙

酸、氯仿、丙二醇，易溶于堿性溶液。mp.135.8-136.2℃o

合成路線(xiàn)如下：

XCOOH?Hm廳―

OHN?2CONH—O

歲6—K

三、實(shí)驗(yàn)方法

(一)水楊酸苯酯的制備

在干燥的100mL三頸瓶中安裝攪拌器、溫度計(jì)和球形冷凝器，依

次加入苯酚5g,水楊酸7g,油浴加熱使熔融，控制油浴溫度在140土

2c之間，通過(guò)滴液漏斗緩緩加入三氯化磷2mL此時(shí)有氯化氫氣體產(chǎn)

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生。在冷凝器上端接一排氣管，尾管甩進(jìn)水槽中，三氯化磷加畢，維持

油浴溫度在140±2℃之間，反應(yīng)2h,趁熱攪拌下傾入50mL水（50℃）

中，于冰水浴中不斷攪拌，直至固化，過(guò)濾、水洗，得粗品。

（二）水楊酰苯胺的制備

將上步制得的水楊酸苯酯，投入25mL圓底燒瓶，油浴加熱至

120℃,使熔融，不時(shí)搖動(dòng)圓底燒瓶，并在此溫度維持5min左右，然

后按1g水楊酸苯酯加045mL苯胺的比例，加入苯胺，安裝回流冷凝

器，加熱至160±5℃,反應(yīng)2h,溫度稍降后，趁熱傾入30mL85%乙

醇中，置冰水浴中攪拌，直至結(jié)晶析出，過(guò)濾，用85%乙醇洗兩次，

干燥，得粗品。

（三）精制

取粗品，投入附有回流冷凝器的圓底燒瓶中，加4倍量的（W/V）

的95%乙醇，在60C水浴中，使之溶解，加少量活性碳及EDTA脫色

10min,趁熱過(guò)濾，冷卻、過(guò)濾。用少量乙醇洗兩次（母液回收）。干

燥得本品。測(cè)熔點(diǎn)，計(jì)算收率。

（四）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。

2.核磁共振光譜法。

注釋?zhuān)?/p>

1.本實(shí)驗(yàn)采用先合成水楊酸苯酯，然后再將苯胺酰化，而不是直

接用水楊酸?；?。這是因?yàn)?，氨基中的氮原子的親核能力較羥基的氧原

子強(qiáng)，一般可用竣酸或竣酸酯為?；瘎?，而酯基中則以苯酯最活潑，且

避免了竣酸與氨基物成鹽的問(wèn)題，因此竣酸酯類(lèi)作為酰化劑常被應(yīng)用。

2.產(chǎn)品精制需加少量EDTA,因?yàn)榉恿u基易受金屬離子催化氧化，

使產(chǎn)品帶有顏色。加入EDTA的目的是絡(luò)合掉金屬離子，防止產(chǎn)品氧化

著色。

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思考題：

1.水楊酰苯胺的合成，可否用水楊酸直接酯化？

2.產(chǎn)品精制時(shí)，為什么要在60C使之溶解？脫色時(shí)為什么要加入

少量EDTA?

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實(shí)驗(yàn)四阿司匹林鋁

(AluminumAcetylicylate)的合成

一、目的要求

1.了解藥物結(jié)構(gòu)修飾方法。

2.掌握減壓蒸偏的基本操作

二、實(shí)驗(yàn)原理

阿司匹林臨床應(yīng)用極為廣泛，但在大劑量口服時(shí)，對(duì)胃粘膜有刺

激作用，甚至引起胃出血。為克服這一缺點(diǎn)，常做成鹽、酯和酰胺。阿

司匹林鋁既是其中之一，它的療效和阿司匹林相近，但對(duì)胃粘膜刺激性

較小。阿司匹林鋁化學(xué)名為羥基雙(乙酰水楊酸)鋁，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

0H

I

COO-A1-OOC

CH3OCOryOCOCH3

阿司匹林鋁為白色或類(lèi)白色粉末，兒乎不溶于水和有機(jī)溶劑，溶于

氫氧化堿或碳酸堿水溶液中，同時(shí)分解。

合成路線(xiàn)如下：

0H

9?°HCOO-AI-OOC

0c0cH

20"3+例004◎3)2]3-出國(guó)。6|0roe0CH3

三、實(shí)驗(yàn)方法

(-)異丙醇鋁的制備

稱(chēng)取L8g鋁片，剪細(xì)，置100mL圓底燒瓶中，加入少許二氯化汞,

異丙醇20mL,裝好回流冷凝器及干燥管，油浴加熱至沸騰，從冷凝器

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上口加入四氯化碳2滴，維持油浴溫度120℃左右，加熱回流至鋁片全

部消失（約1.5?2h）,溶液呈黑灰色，改為減壓蒸儲(chǔ)裝置。水泵減壓回

收異丙醇，然后用油泵減壓蒸出異丙醇鋁（142?150c/25mmHg）。得

透明油狀物或白色臘狀物。計(jì)算收率。

（二）阿司匹林羥基鋁的制備

稱(chēng)取異丙醇鋁6.8g,置100mL三頸瓶中，加異丙醇14mL,開(kāi)動(dòng)

攪拌，于油浴中加熱至45℃（內(nèi)溫），溶液呈乳白色混濁，攪拌下加入

阿司匹林12g,兒分鐘后溶液呈透明，控制反應(yīng)溫度55?57c（不要超

過(guò)60℃）,攪拌30min,冷卻至30℃,攪拌下加入40mL異丙醇和水的

混合液（37mL異丙醇和3mL水），形成大量白色沉淀，再于30℃下

攪拌30min,抽濾，用異丙醇10mL洗一次，干燥得白色粉末狀產(chǎn)品。

計(jì)算收率。

（三）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。

2.核磁共振光譜法。

注釋?zhuān)?/p>

1.加入的二氯化汞的量以直徑為1mm大小的顆粒為宜，大反而

反應(yīng)慢。

2.加入異丙醇和水的混合掖進(jìn)行水解反應(yīng)時(shí)，由于阿司匹林分子

中的乙酰氧基和鋁原子呈絡(luò)合狀態(tài)，故在本實(shí)驗(yàn)條件下，乙?；粫?huì)水

解下來(lái)。

OOHO

IIIII

C-O-A1—O-C

CH3CH3

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3.鋁片應(yīng)剪成細(xì)絲，要剪成細(xì)長(zhǎng)狀，長(zhǎng)短均勻，如有少量鋁絲不

溶，也應(yīng)水泵減壓蒸出異丙醇，不影響產(chǎn)量。

思考題：

1.試述減壓蒸儲(chǔ)的操作要點(diǎn)。

2.試述常用藥物成鹽方法及意義。

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實(shí)驗(yàn)五苯妥英鋅(Phenytoin-Zn)的合成

一、目的要求

1.學(xué)習(xí)二苯羥乙酸重排反應(yīng)機(jī)理。

2.掌握用三氯化鐵氧化的實(shí)驗(yàn)方法。

二、實(shí)驗(yàn)原理

苯妥英鋅可作為抗癲癇藥，用于治療癲癇大發(fā)作，也可用于三叉神

經(jīng)痛。苯妥英鋅化學(xué)名為5,5-二苯基乙內(nèi)酰胭鋅，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

苯妥英鋅為白色粉末，mp.222?227℃(分解)，微溶于水，不溶于

乙醇、氯仿、乙醛。

合成路線(xiàn)如下：

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三、實(shí)驗(yàn)方法

（一）聯(lián)苯甲酰的制備

在裝有球形冷凝器的250mL圓底燒瓶中，依次加入FeCl3.6H2O

14g,冰醋酸15mL,水6mL及沸石一粒，在石棉網(wǎng)上直火加熱沸騰

5min。稍冷，加入安息香2.5g及沸石一粒，加熱回流50min。稍冷，

加水50mL及沸石一粒，再加熱至沸騰后，將反應(yīng)液傾入250mL燒杯

中，攪拌，放冷，析出黃色固體，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，干燥，得粗

品，測(cè)熔點(diǎn)，mp.88?90℃,計(jì)算收率。

（-）苯妥英的制備

在裝有球形冷凝器的100mL圓底燒瓶中，依次加入聯(lián)苯甲酰2g,

尿素0.7g,20%氫氧化鈉6mL,50%乙醇10mL及沸石一粒，直火

加熱，回流反應(yīng)30min,然后加入沸水60mL,活性碳0.3g,煮沸脫色

10min,放冷過(guò)濾。濾液用10%鹽酸調(diào)pH6,析出結(jié)晶，抽濾。結(jié)晶

用少量水洗，干燥，得粗品，計(jì)算收率。

（三）苯妥英鋅的制備

將苯妥英0.5g置于50mL燒杯中，加入氨水（15mLNH3.H2O+

10mLH2O）,盡量使苯妥英溶解，如有不溶物抽濾除去。另取0.3g

ZnSO4.7H2O加3mL水溶解，然后加到苯妥英錢(qián)水溶液中，析出白色沉

淀，抽濾，結(jié)晶用少量水洗，干燥，得苯妥英鋅，稱(chēng)重，測(cè)分解點(diǎn)，計(jì)

算收率。

（四）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。

2.核磁共振光譜法。

注釋?zhuān)?/p>

1.制備聯(lián)苯甲酰時(shí)，直火加熱至中沸，通過(guò)測(cè)其熔點(diǎn)控制質(zhì)量。

2.苯妥英鋅的分解點(diǎn)較高，測(cè)時(shí)應(yīng)注意觀察。

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思考題：

1.試述二苯羥乙酸重排的反應(yīng)機(jī)理。

2.為何不利用第二步反應(yīng)中已生成的苯妥英鈉，直接同硫酸鋅反

應(yīng)制備苯妥英鋅，而是把已生成的苯妥英鈉制成苯妥英后，再與氨水和

硫酸鋅作用制備苯妥英鋅？

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實(shí)驗(yàn)六苯妥英鈉(PHenytoinSodium)的合成

一、目的要求

1.學(xué)習(xí)安息香縮合反應(yīng)的原理和應(yīng)用氟化鈉及維生素Bi為催化劑

進(jìn)行反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)方法。

2.了解劇毒藥氟化鈉的使用規(guī)則。

二、實(shí)驗(yàn)原理

苯妥英鈉為抗癲癇藥，適于治療癲癇大發(fā)作，也可用于三叉神經(jīng)痛,

及某些類(lèi)型的心律不齊。苯妥英鈉化學(xué)名為5,5-二苯基乙內(nèi)酰麻，化

學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

O/>ONa

O

苯妥英鈉為白色粉末，無(wú)臭、味苦。微有吸濕性，易溶于水，能溶

于乙醇，幾乎不溶于乙醛和氯仿。

合成路線(xiàn)如下：

CHO

2A催化劑

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三、實(shí)驗(yàn)方法

（-）安息香的制備

A法：在裝有攪拌、溫度計(jì)、球型冷凝器的100mL三頸瓶中，依

次投入苯甲醛12mL,乙醇20mLo用20%NaOH調(diào)至pH8,小心加入

氟化鈉0.3g,開(kāi)動(dòng)攪拌，在水浴上加熱回流1.5h。反應(yīng)完畢，充分冷

卻，析出結(jié)晶，抽濾，用少量水洗，干燥，得安息香粗品。

B法：于錐形瓶?jī)?nèi)加入VBi2.7g、水10mL、95%乙醇20mL。不

時(shí)搖動(dòng)，待VBi溶解，加入2NNaOH7.5mL,充分搖動(dòng)，加入新蒸儲(chǔ)

的苯甲醛7.5mL,放置一周。抽濾得淡黃色結(jié)晶，用冷水洗，得安息香

粗品。

（-）聯(lián)苯甲酰的制備

在裝有攪拌、溫度計(jì)、球型冷凝器的100mL三頸瓶中，投入安息

香6g,稀硝酸（HNO3：H2O=1：0.6）15mLo開(kāi)動(dòng)攪拌，用油浴加熱，

逐漸升溫至110℃?120C,反應(yīng)2h（反應(yīng)中產(chǎn)生的氧化氮?dú)怏w，可從

冷凝器頂端裝…導(dǎo)管，將其通入水池中排出）。反應(yīng)畢，在攪拌下，將

反應(yīng)液傾入40mL熱水中，攪拌至結(jié)晶全部析出。抽濾，結(jié)晶用少量水

洗，干燥，得粗品。

（三）苯妥英的制備

在裝有攪拌、溫度計(jì)、球型冷凝器的100mL三頸瓶中，投入聯(lián)苯

甲醛4g,胭素1.4g,20%NaOH12mL,50%乙醇20mL,開(kāi)動(dòng)攪拌,

直火加熱，回流反應(yīng)30min。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液傾入到120mL沸水中，

加入活性碳，煮沸10min,放冷，抽濾。濾液用10%鹽酸調(diào)至pH6,

放置析出結(jié)晶，抽濾，結(jié)晶用少量水洗，得苯妥英粗品。

（四）成鹽與精制

將苯妥英粗品置100mL燒杯中，按粗品與水為1：4之比例加入水,

水浴加熱至40℃,加入20%NaOH至全溶，加活性碳少許，在攪拌下

加熱5min,趁熱抽濾，濾液加氯化鈉至飽和。放冷，析出結(jié)晶，抽濾,

20

少量冰水洗滌，干燥得苯妥英鈉，稱(chēng)重，計(jì)算收率。

（五）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。

2.核磁共振光譜法。

注釋?zhuān)?/p>

1.氟化鈉為劇毒藥品，微量即可致死，故使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵守下列

規(guī)則：①使用時(shí)必須戴好口罩、手套，若手上有傷口，應(yīng)預(yù)先用膠布貼

好。②稱(chēng)量和投料時(shí)，避免撒落它處，一旦撒出，可在其上傾倒過(guò)氧化

氫溶液，稍過(guò)片刻，再用濕抹布抹去即可。粘有氟化鈉的容器、稱(chēng)量紙

等要按上法處理，不允許不加處理亂丟亂放。③投入氟化鈉前，一定要

用20%NaOH調(diào)至pH8,pH低，可產(chǎn)生劇毒的氟化氫氣體（氟化氫為

無(wú)色氣體，空氣中最高允許量為10ppm）。

2.硝酸為強(qiáng)氧化劑，使用時(shí)應(yīng)避免與皮膚，衣服等接觸，氧化過(guò)

程中，硝酸被還原產(chǎn)生氧化氮?dú)怏w，該氣體具有一定刺激性，故須控制

反應(yīng)溫度，以防止反應(yīng)激烈，大量氧化氮?dú)怏w逸出。

3.制備鈉鹽時(shí)，水量稍多，可使收率受到明顯影響，要嚴(yán)格按比

例加水。

思考題：

1.試述NaCN及VBi在安息香縮合反應(yīng)中的作用（催化機(jī)理）。

2.制備聯(lián)苯甲酰時(shí)，反應(yīng)溫度為什么要逐漸升高？氧化劑為什么

不用硝酸，而用稀硝酸？

3.本品精制的原理是什么？

21

實(shí)驗(yàn)七苯佐卡因(Benzocaine)的合成

一、目的要求

1.通過(guò)苯佐卡因的合成，了解藥物合成的基本過(guò)程。

2.掌握氧化、酯化和還原反應(yīng)的原理及基本操作。

二、實(shí)驗(yàn)原理

苯佐卡因?yàn)榫植柯樽硭帲庥脼槿霾紕?，用于手術(shù)后創(chuàng)傷止痛，潰

瘍痛，一般性癢等。苯佐卡因化學(xué)名為對(duì)氨基苯甲酸乙酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式

為：

COOCH

09S

NH2

苯佐卡因?yàn)榘咨Y(jié)晶性粉末，味微苦而麻；mp.88?90℃；易溶于乙

醇，極微溶于水。

合成路線(xiàn)如下：

cn3

◎+Na2Cr2O7+

H2so4Na2sO4+Cr2(SO4)3+H2O

NO2

COOHCOOC2H5

0+c2H50H里^0+H20

NO2NO2

COOC2H5COOC2H5

—@+FeO

+Fe+H034

02

NO2

NH2

22

三、實(shí)驗(yàn)方法

（一）對(duì)硝基苯甲酸的制備（氧化）

在裝有攪拌棒和球型冷凝器的250mL三頸瓶中，加入重格酸鈉（含

兩個(gè)結(jié)晶水）23.6g,水50mL,開(kāi)動(dòng)攪拌，待重格酸鈉溶解后，加入

對(duì)硝基甲苯8g,用滴液漏斗滴加32mL濃硫酸。滴加完畢，直火加熱，

保持反應(yīng)液微沸60-90min（反應(yīng)中，球型冷凝器中可能有白色針狀的

對(duì)硝基甲苯析出，可適當(dāng)關(guān)小冷凝水，使其熔融）。冷卻后，將反應(yīng)液

傾入80mL冷水中，抽濾。殘?jiān)?5mL水分三次洗滌。將濾渣轉(zhuǎn)移

到燒杯中，加入5%硫酸35mL,在沸水浴上加熱10min,并不時(shí)攪拌，

冷卻后抽濾，濾渣溶于溫?zé)岬?%氫氧化鈉溶液70mL中，在50℃左

右抽濾，濾液加入活性碳0.5g脫色（5?10min）,趁熱抽濾。冷卻，在

充分?jǐn)嚢柘?，將濾液慢慢倒入15%硫酸50mL中，抽濾，洗滌，干燥

得本品，計(jì)算收率。

（二）對(duì)硝基苯甲酸乙酯的制備（酯化）

在干燥的100mL圓底瓶中加入對(duì)硝基苯甲酸6g,無(wú)水乙醇24mL,

逐漸加入濃硫酸2mL,振搖使混合均勻，裝上附有氯化鈣干燥管的球

型冷凝器，油浴加熱回流80min（油浴溫度控制在100?120C）；稍冷，

將反應(yīng)液傾入到100mL水中，抽濾；濾渣移至乳缽中，研細(xì)，加入5%

碳酸鈉溶液10mL（由0.5g碳酸鈉和10mL水配成），研磨5min,測(cè)

pH值（檢查反應(yīng)物是否呈堿性），抽濾，用少量水洗滌，干燥，計(jì)算收

率。

（三）對(duì)氨基苯甲酸乙酯的制備（還原）

A法：在裝有攪拌棒及球型冷凝器的250mL三頸瓶中,加入35mL

水,2.5mL冰醋酸和已經(jīng)處理過(guò)的鐵粉8.6g,開(kāi)動(dòng)攪拌,加熱至95?98℃

反應(yīng)5min,稍冷，加入對(duì)硝基苯甲酸乙酯6g和95%乙醇35mL,在

激烈攪拌下，回流反應(yīng)90min。稍冷，在攪拌下，分次加入溫?zé)岬奶妓?/p>

鈉飽和溶液（由碳酸鈉3g和水30mL配成），攪拌片刻，立即抽濾（布

23

氏漏斗需預(yù)熱），濾液冷卻后析出結(jié)晶，抽濾，產(chǎn)品用稀乙醇洗滌，干

燥得粗品。

B法：在裝有攪拌棒及球型冷凝器的100mL三頸瓶中，加入水25

mL,氯化鐵0.7g,鐵粉4.3g,直火加熱至微沸，活化5min。稍冷，

慢慢加入對(duì)硝基苯甲酸乙酯5g,充分激烈攪拌，回流反應(yīng)90min。待

反應(yīng)液冷至40c左右，加入少量碳酸鈉飽和溶液調(diào)至pH7?8,加入30

mL氯仿，攪拌3?5min,抽濾；用10mL氯仿洗三頸瓶及濾渣，抽濾,

合并濾液，傾入100mL分液漏斗中，靜置分層，棄去水層，氯仿層用

5%鹽酸90mL分三次萃取，合并萃取液（氯仿回收），用40%氫氧化

鈉調(diào)至pH8,析出結(jié)晶，抽濾，得苯佐卡因粗品，計(jì)算收率。

（四）精制

將粗品置于裝有球形冷凝器的100mL圓底瓶中，加入10-15倍

（mL/g）50%乙醇，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性

碳用量視粗品顏色而定），加熱回流20min,趁熱抽濾（布氏漏斗、抽

濾瓶應(yīng)預(yù)熱）。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，自然冷卻，待結(jié)晶完全析出

后，抽濾，用少量50%乙醇洗滌兩次，壓干，干燥，測(cè)熔點(diǎn)，計(jì)算收

率。

（五）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。

2.核磁共振光譜法。

注釋?zhuān)?/p>

1.氧化反應(yīng)一步在用5%氫氧化鈉處理濾渣時(shí)，溫度應(yīng)保持在

50℃左右，若溫度過(guò)低，對(duì)硝基苯甲酸鈉會(huì)析出而被濾去。

2.酯化反應(yīng)須在無(wú)水條件下進(jìn)行，如有水進(jìn)入反應(yīng)系統(tǒng)中，收率

將降低。無(wú)水操作的要點(diǎn)是：原料干燥無(wú)水；所用儀器、量具干燥無(wú)水；

反應(yīng)期間避免水進(jìn)入反應(yīng)瓶。

3.對(duì)硝基苯甲酸乙酯及少量未反應(yīng)的對(duì)硝基苯甲酸均溶于乙醇，

24

但均不溶于水。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液傾入水中，乙醇的濃度降低，對(duì)硝

基苯甲酸乙酯及對(duì)硝基苯甲酸便會(huì)析出。這種分離產(chǎn)物的方法稱(chēng)為稀釋

法。

4.還原反應(yīng)中，因鐵粉比重大，沉于瓶底，必須將其攪拌起來(lái)，

才能使反應(yīng)順利進(jìn)行，故充分激烈攪拌是鐵酸還原反應(yīng)的重要因素。A

法中所用的鐵粉需預(yù)處理，方法為：稱(chēng)取鐵粉10g置于燒杯中，加入

2%鹽酸25mL,在石棉網(wǎng)上加熱至微沸，抽濾，水洗至pH5?6,烘干，

備用。

思考題：

1.氧化反應(yīng)完畢，將對(duì)硝基苯甲酸從混合物中分離出來(lái)的原理是

什么？

2.酯化反應(yīng)為什么需要無(wú)水操作？

3.鐵酸還原反應(yīng)的機(jī)理是什么？

25

實(shí)驗(yàn)八磺胺喀咤鋅(Sulfadiazine-Zn)

與磺胺喀咤銀(Sulfadiazine-Ag)的合成

一、目的要求：

了解拼合原理在藥物結(jié)構(gòu)修飾中的應(yīng)用。

二、實(shí)驗(yàn)原理

磺胺嗑咤銀為應(yīng)用燒傷創(chuàng)面的磺胺藥，對(duì)綠膿桿菌有強(qiáng)的抑制作

用，其特點(diǎn)是保持了磺胺喙咤與硝酸銀二者的抗菌作用。出用于治療燒

傷創(chuàng)面感染和控制感染外，還可使創(chuàng)面干燥，結(jié)痂，促進(jìn)愈合。但磺胺

喀咤銀成本較高，且易氧化變質(zhì)，故制成磺胺嗜咤鋅，以代替磺胺口密咤

銀。其化學(xué)名分別為2-(對(duì)氨基苯磺酰胺基)嗒喘銀(SD-Ag)、2-(對(duì)

氨基苯磺酰胺基)嗜咤鋅(SD-Zn),化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別為：

NHHS-1，

NH2-Q-SO2-2-O-02|HM^

AgfN

-

NH2-OSO2-N-

磺胺喀嗡銀為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，遇光或遇熱易變質(zhì)。

在水、乙醇、氯仿或乙醛中均不溶。磺胺喀咤鋅為白色或類(lèi)白色粉末，

在水、乙醇、氯仿、或乙醛中均不溶。

合成路線(xiàn)如下：

AgNO.

Ag

NH

4ZnSO4?^2-0-S02一￥

Zn

NH2-O-SO2-

26

三、實(shí)驗(yàn)方法

（-）磺胺喀咤銀的制備

取磺胺I1密咤5g,置50mL燒杯中，加入10%氨水20mL溶解。再

稱(chēng)取AgNO.33.4g置50mL燒杯中，力口10mL氨水溶解，攪拌下，將

AgNCh-氨水溶液傾入磺胺喀咤-氨水溶液中，片刻析出白色沉淀，抽濾,

用蒸儲(chǔ)水洗至無(wú)Ag+反應(yīng)，得本品。干燥，計(jì)算收率。

（二）磺胺喀咤鋅的制備

取磺胺嗑嗟5g,置100mL燒杯中，加入稀氨水（4mL濃氨水加

入25mL水），如有不溶的磺胺喀喘，在補(bǔ)加少量濃氨水（約1mL左右）

使磺胺喀咤全溶。另稱(chēng)取硫酸鋅3g,溶于25mL水中，在攪拌下傾入

上述磺胺嗒嗡氨水溶液中，攪拌片刻析出沉淀，繼續(xù)攪拌5min,過(guò)濾,

用蒸儲(chǔ)水洗至無(wú)硫酸根離子反應(yīng)（用01M氯化鋼溶液檢查），干燥，

稱(chēng)重，計(jì)算收率。

（三）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。

2.核磁共振光譜法。

注釋?zhuān)?/p>

合成磺胺嗑咤銀時(shí)，所有儀器均需用蒸儲(chǔ)水洗凈。

思考題：

1.SD-Ag及SD-Zn的合成為什么都要先作成鍍鹽？

2.比較SD-Ag及SD-Zn的合成及臨床應(yīng)用方面的優(yōu)缺點(diǎn)。

27

實(shí)驗(yàn)九琥珀酸喘通(ClorprenalineSuccinate)的合成

一、目的要求

了解拼合原理在藥物結(jié)構(gòu)修飾中的應(yīng)用。

二、實(shí)驗(yàn)原理

止喘藥喘通為B2-受體興奮劑，對(duì)游離組織胺、乙酰膽堿等神經(jīng)化

學(xué)介質(zhì)引起的支氣管痙攣有良好的緩解作用，但能使一些患者出現(xiàn)心

悸、手顫等癥狀。鹽酸喘通體內(nèi)代謝快，12小時(shí)即從尿排除80-90%。

為了克服以上副作用并使藥效緩和而持久，依據(jù)文獻(xiàn)關(guān)于琥珀酸有平喘

作用的報(bào)導(dǎo)，將鹽酸喘通制成琥珀酸喘通。琥珀酸喘通的化學(xué)名為1-

(鄰氯苯基)-2-異丙胺基乙醇丁二酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

a

COOH

CH3

(CH)

aCH-CH-NH-CH22

22X

OHCH3COOH

琥珀酸喘通為無(wú)色透明的菱形結(jié)晶。無(wú)臭，味微苦。極易溶于水,

易溶于乙醵，難溶于乙?guī)け?。mp.l71.5r-173℃0

合成路線(xiàn)如下：

C1

2CH3COONa

CH-CH2-NH2-CH.na+(CH2)2

OHCH3COONa

0(。戶(hù)COOH

?(CH)2+NaCl

^^CH-CH-NH-CH2

22X

OHCH32COOH

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三、實(shí)驗(yàn)方法

(-)琥珀酸喘通的制備

稱(chēng)取鹽酸喘通4.5g,溶于5?7mL水中，置水浴中溫?zé)?，制成飽?/p>

溶液。另稱(chēng)取琥珀酸鈉4.9g溶于5mL水中，制成飽和溶液。然后，在

不斷攪拌下，將鹽酸喘通溶液加入琥珀酸鈉溶液中，慢慢析出琥珀酸喘

通鹽結(jié)晶，抽濾，結(jié)晶用10mL水分兩次迅速洗滌，干燥，測(cè)熔點(diǎn)，計(jì)

算收率。

(二)結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。

2.核磁共振光譜法。

注釋?zhuān)?/p>

鹽酸喘通、琥珀酸喘通極易溶于水，故反應(yīng)中要嚴(yán)格控制用水量。

思考題：

琥珀酸喘通結(jié)晶為什么要用水迅速洗滌？不洗是否可以？

29

實(shí)驗(yàn)十磺胺醋酰鈉(SulfacetamideSodium)的合成

一、目的要求

1.通過(guò)磺胺醋酰鈉的合成，了解用控制pH、溫度等反應(yīng)條件

純化產(chǎn)品的方法。

2.加深對(duì)磺胺類(lèi)藥物般理化性質(zhì)的認(rèn)識(shí)。

二、實(shí)驗(yàn)原理

磺胺醋酰鈉用于治療結(jié)膜炎、沙眼及其它眼部感染?；前反柞ｂc化

學(xué)名為N-[(4-氨基苯基)-磺?；鵠-乙酰胺鈉-水合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

NH2

?H2O

SO2NCOCH3

Na

磺胺醋酰鈉為白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭味，微苦。易溶于水，微溶于

乙醇、丙酮。

合成路線(xiàn)如下：

NH2NH2

0+38)20^^

SO2NH2SO2NCOCH3

Na

HC1NaOH

pH4-5pH7-8

SONCOCH

SO2NHCOCH323

Na

30

三、實(shí)驗(yàn)方法

（一）磺胺醋酰的制備

在裝有攪拌棒及溫度計(jì)的100mL三頸瓶中，加入磺胺17.2g,22.5%

氫氧化鈉22mL,開(kāi)動(dòng)攪拌，于水浴上加熱至50c左右。待磺胺溶解后，

分次加入醋酎13.6mL,77%氫氧化鈉12.5mL（首先，加I入醋酊-3.6mL,

77%氫氧化鈉2.5mL；隨后，每次間隔5min,將剩余的77%氫氧化

鈉和醋酎分5次交替加入）。加料期間反應(yīng)溫度維持在50?55℃；加料

完畢繼續(xù)保持此溫度反應(yīng)30min。反應(yīng)完畢，停止攪拌，將反應(yīng)液傾入

250mL燒杯中，加水20mL稀釋?zhuān)诶渌≈杏?6%鹽酸調(diào)至pH7,

放置30min,并不時(shí)攪拌析出固體，抽濾除去。濾液用36%鹽酸調(diào)至

pH4?5,抽濾，得白色粉末。

用3倍量（3mL/g）10%鹽酸溶解得到的白色粉末，不時(shí)攪拌，

盡量使單乙酰物成鹽酸鹽溶解，抽濾除不溶物。濾液加少量活性碳室溫

脫色10min,抽濾。濾液用40%氫氧化鈉調(diào)至pH5,析出磺胺醋酰，

抽濾，壓干。干燥，測(cè)熔點(diǎn)（mp.l79~184°C）。若產(chǎn)品不和格，可用熱

水（1:5）精制。

（二）磺胺醋酰鈉的制備

將磺胺醋酰置于50mL燒杯中，于90℃熱水浴上滴加計(jì)算量的20%

氫氧化鈉至固體恰好溶解，放冷，析出結(jié)晶，抽濾（用丙酮轉(zhuǎn)移），壓

干，干燥，計(jì)算收率。

（三）結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。

2.核磁共振光譜法。

注釋?zhuān)?/p>

1.在反應(yīng)過(guò)程中交替加料很重要，以使反應(yīng)液始終保持一定的pH

值（pH12-13）o

31

2.按實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格控制每步反應(yīng)的pH值，以利于除去雜質(zhì)。

NH

NH2NH29NHCOCH3

°+(CHCO)O+0

32NaOH內(nèi)

pH12-13M+

SONHNaSONCOCHSONCOCH

SO2NH222323

NaNa

HC1pH7

1NHCOCH3

6SO2NCOCH3SONCOCH

SO2NH223

NaNa

\_______________________/

HC1pH4-5

NH2NHCOCH3

SO2NHCOCH3SO2NHCOCH3

10%HClpH<l

NH2-HC16NUCOCH.

SONHCOCHSONHCOCH

。2323

40%NaOHPH5

SO2NHCOCH3

32

3.將磺胺醋酰制成鈉鹽時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制20%NaOH溶液的用量,

按計(jì)算量滴加。

+NaOH

SO2NHCOCH3SO2NCOCH3

Na

21440

12.5X

214:40=12.5：XX=2.3g

由計(jì)算可知需2.3gNaOH,即滴加20%NaOH11.5mL便可。因磺

胺醋酰鈉水溶性大，由磺胺醋酰制備其鈉鹽時(shí)若20%NaOH的量多于計(jì)

算量，則損失很大。必要時(shí)可加少量丙酮，以使磺胺醋酰鈉析出。

思考題：

1.?；禾幚淼倪^(guò)程中，pH7時(shí)析出的固體是什么？pH5時(shí)析出

的固體是什么？10%鹽酸中的不溶物是什么？

2.反應(yīng)堿性過(guò)強(qiáng)其結(jié)果磺胺較多，磺胺醋酰次之，雙乙酰物較少;

堿性過(guò)弱其結(jié)果雙乙酰物較多，磺胺醋酰次之，磺胺較少，為什么？

33

實(shí)驗(yàn)~1—巴比妥（Barbital）的合成

一、目的要求

1.通過(guò)巴比妥的合成了解藥物合成的基