《聚焦耐藥菌感染和抗生素管理》抗感染論壇

聚焦耐藥菌感染和抗菌藥物管理2011年6月26日，主題為“聚焦耐藥菌感染和抗生素管理”的抗感染論壇在京舉行，來自我國北方地區(qū)的350位呼吸科、感染科及重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）醫(yī)師參加了此次會(huì)議鐘南山院士在開幕致辭時(shí)說，在全球范圍內(nèi)，由于抗生素的不當(dāng)使用造成細(xì)菌耐藥的形勢(shì)越來越嚴(yán)峻，同樣，關(guān)注耐藥菌感染和抗生素的合理使用也是我國衛(wèi)生主管部門關(guān)注的熱點(diǎn)，是節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用、提高醫(yī)療質(zhì)量的核心問題來自美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院重癥監(jiān)護(hù)科科勒夫(Kollef)教授、臺(tái)大醫(yī)院感染科薛博仁教授和北京協(xié)和醫(yī)院感染科的馬小軍教授分別從ICU抗生素耐藥的控制、細(xì)菌耐藥對(duì)抗生素治療的影響以及抗菌藥物的臨床管理等不同角度就如何合理使用抗生素、控制細(xì)菌耐藥性增加的問題進(jìn)行了講述ICU抗菌藥物耐藥的預(yù)防院內(nèi)G-菌耐藥現(xiàn)狀及對(duì)抗菌藥物治療的影響抗菌藥物臨床應(yīng)用及管理眾所周知，腸桿菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌[耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)]和屎腸球菌是院內(nèi)感染的主要致病菌，而這些細(xì)菌又可有效地“逃避”抗菌藥物治療，耐藥形式嚴(yán)峻2009年分離自亞太地區(qū)腹腔感染G-桿菌敏感性：

腸桿菌科細(xì)菌對(duì)第3代頭孢菌素的敏感性相當(dāng)?shù)蚘en-HsuChenetal,JournalofInfectionFeb2011地區(qū)/國家菌株數(shù)敏感率%AMKASFEPCTXFOXCAZCROCIPEPMIMPLVXTZP亞太合計(jì)319393.637.769.259.072.765.859.160.397.198.264.785.9亞洲中國48387.825.351.839.167.756.340.237.796.198.343.987.4香港17899.444.478.770.876.484.370.275.398.999.475.393.3印度58283.319.029.624.165.625.823.923.491.992.827.273.0馬來西亞14497.943.177.871.582.673.671.577.899.399.385.483.3菲律賓19295.331.376.664.664.170.867.254.296.4100.064.183.3新加坡22798.756.482.473.679.777.573.073.199.699.678.091.2韓國11094.640.980.060.960.971.860.065.592.798.270.974.6臺(tái)灣61097.146.993.079.873.484.479.283.399.299.785.492.1泰國76100.039.561.847.476.354.050.063.298.7100.076.386.8越南20096.027.561.552.077.061.051.554.0100.0100.060.086.5太平洋新西南28499.356.796.188.785.992.388.490.9100.0100.092.693.0澳大利亞107100.061.795.382.275.786.083.290.790.7100.093.588.8AMK,阿米卡星；AS,阿莫西林/舒巴坦；CAZ，頭孢他啶；CIP,環(huán)丙沙星；CRO,頭孢曲松；CTX,頭孢噻肟；EPM,厄他培南；FEP,頭孢吡肟；FOX,頭孢西丁；LVX,左氧氟沙星；IPM,亞胺培南；TAP,拍哌拉西林他唑巴坦總體和不同國家體外敏感性氟喹諾酮類用量與銅綠假單胞菌及G-桿菌耐藥菌株增加呈正相關(guān)環(huán)丙沙星耐藥菌株

%氟喹諾酮使用量,

kgX10305102025303590-931994199519961997199819992000050100150200250革蘭陰性桿菌銅綠假單胞菌使用氟喹諾酮類15r=0.976;P<0.001銅綠假單胞菌r=0.891;P=0.007革蘭陰性桿菌Neuhauseretal.JAMA2003;289:885–888多耐藥腸桿菌耐藥率逐年增高

Livermore.JAntimicrobChemother2007;60:i59–i611990201812840耐藥率(%)14106216199119921993199419951996199719981999200020012002200320042005年份環(huán)丙沙星頭孢菌素英國數(shù)據(jù)顯示：多耐藥腸桿菌對(duì)環(huán)丙沙星及頭孢菌素耐藥率呈逐年增高趨勢(shì)頻率(%)403020100012≥336211162501224269Numberofresistances死亡率(%)20151050012≥33631187867581012Numberofresistances經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療充分率(a)和患者死亡率(b)血培養(yǎng)分離的大腸埃希菌多少抗生素不敏感有關(guān)

不充分抗生素治療

充分抗生素治療不充分的經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療是大腸埃希菌血流感染（菌血癥）死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

Dead

SurvivingPeraltaetal.JAntimicrobChemother2007;60:855–886隨著耐藥G-桿菌感染的增多，及其對(duì)β內(nèi)酰胺及喹諾酮類等抗菌藥物耐藥性的增強(qiáng)，未來將更多依賴碳青霉烯類藥物但KPC等碳青霉烯酶的出現(xiàn)也影響了碳青霉烯類藥物的有效性抗菌藥物管理策略及方法多學(xué)科方法：感染學(xué)、藥劑學(xué)、微微生物學(xué)、流行病學(xué)2個(gè)核心策略建立抗菌藥物管理小組，規(guī)范管理制度(A-Ⅰ)限制抗菌藥物處方及預(yù)先控制耐藥(B-Ⅱ)補(bǔ)充策略教育以當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)為指導(dǎo)建立臨床操作指南(A-Ⅰ)抗菌藥物循環(huán)使用，制定藥物使用順序(C-Ⅱ)限制抗菌藥物的治療時(shí)間(B-Ⅱ)，聯(lián)合治療(C-Ⅱ)降階梯治療(A-Ⅱ)優(yōu)化給藥劑量(A-Ⅱ)靜脈口服序貫治療(A-Ⅲ)DellitTH,etal.CID2007;44:159-77ApisarnthanarakA,etal.ClinInfectDis.2008;47(6):760-767.54.543.532.521.510.50病例數(shù)/1000患者日1月3月5月7月9月11月1月3月五月7月9月11月1月三月5月7月9月11月1月200520062007第1周期第2周期第3周期使用去污劑,/石碳酸復(fù)合物替代次氯酸鈉溶液開始干預(yù)多層面干預(yù)可以減少ICU中鮑曼不動(dòng)桿菌的感染多層面干預(yù)后，患者不動(dòng)桿菌感染人數(shù)顯著下降降階梯—一種平衡的方法選擇正確的/最好的抗生素考慮聯(lián)合治療正確的劑量和用藥間隔監(jiān)測(cè)培養(yǎng)/實(shí)驗(yàn)室憑微生物學(xué)報(bào)告收縮抗菌譜縮短治療時(shí)間

監(jiān)視臨床終點(diǎn)管理對(duì)診斷的評(píng)估避免不必要的抗生素起始充分的抗生素治療在臨床工作中，常不能嚴(yán)格遵守抗菌藥物管理原則，如抗菌藥物使用過量、治療時(shí)間過長(zhǎng)和未實(shí)現(xiàn)降階梯治療等因此，要求醫(yī)師應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：減少不必要抗菌藥物的使用縮短抗菌藥物治療時(shí)間采用更有效的治療，即聯(lián)合治療、延長(zhǎng)某些時(shí)間依賴性抗菌藥物的輸注時(shí)間和使用新抗菌藥物等對(duì)需入住ICU的感染患者，

不充分的抗菌藥物治療增加死亡率ICU=重癥監(jiān)護(hù)病房.感染部位包括：血液、肺、傷口、胃腸道、泌尿道、以及其他

(包括腹腔感染、腦膜炎、心內(nèi)膜炎和皮膚或筋膜感染).KollefMH.Chest.1999;115:462-474.院內(nèi)死亡率(%)01020304060所有原因P<.001感染相關(guān)性P<.001死亡因素不充分的抗菌藥物治療充分的抗菌藥物治療5052%24%42%18%前瞻性、單中心、隊(duì)列研究(n=2000)655(32.8%)感染，169(25.8%)不合適用藥ChastreJ,etal.JAMA.

2003;290(19):2588-2598.VAP患者中抗菌藥物短程治療的有效性死亡率(%)8天方案肺部感染復(fù)發(fā)(%)051015202501020304026%29%17%19%90%CI:–3.7–6.9;P=.41前瞻性,多中心,隨機(jī),雙盲試驗(yàn)(法國)15天方案8天方案15天方案35/20437/19790%CI:–3.2–9.1;P=.1653/20457/197接受起始充分經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療的患者死亡率及肺部感染復(fù)發(fā)率均明顯降低CI=可信區(qū)間劑量500mg1h500mg4h1500mg

(24小時(shí)持續(xù)輸注)MIC=43216842106428101231%49%100%T>MIC24延長(zhǎng)碳青霉烯類輸注時(shí)間增加%T>MIC

碳青霉烯類的濃度

(mg/L)輸注時(shí)間(h)亞胺培南的MIC=4mg/L，可使用每日3次，每次1g/2h內(nèi)靜脈輸注，使其血藥濃度超過MIC水平的時(shí)間延長(zhǎng)碳青霉烯類聯(lián)合氨芐西林/舒巴坦

治療MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染的預(yù)后更好

KuoLC,LaiCC,LiaoCH,etal.Multidrug-resistantAcinetobacterbaumanniibacteraemia:clinicalfeatures,antimicrobialtherapyandoutcome.ClinMicrobiolInfect.2007;13(2):196–198.N=5N=26N=10MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者使用不同抗菌藥物治療的病死率死亡率(%)ICU抗菌藥物耐藥的預(yù)防院內(nèi)G-菌耐藥現(xiàn)狀及對(duì)抗菌藥物治療的影響抗菌藥物臨床應(yīng)用及管理導(dǎo)致醫(yī)院感染性肺炎的常見耐藥菌為產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)性起始治療是否充分決定了患者預(yù)后，而抗菌藥物的選擇則需要結(jié)合各地區(qū)、各醫(yī)院自己的流行病學(xué)和藥敏數(shù)據(jù)產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌感染的治療銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌的治療13967株5380株431株1733株1623株呼吸道尿液糞便傷口分泌物血液克雷伯菌屬15.3%大腸埃希菌47.1%金葡菌22.7%凝(-)葡萄球菌50.2%志賀菌屬80.7%金葡菌14.7%腸球菌21.0%大腸埃希菌16.7%大腸埃希菌11.5%不動(dòng)桿菌12.8%克雷伯菌8.2%銅綠假單孢菌9.5%金葡菌7.7%銅綠假單胞菌11.4%凝(-)葡萄球菌5.8%克雷伯菌

8.9%克雷伯菌5.7%汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.腸桿菌科是我國醫(yī)院各類標(biāo)本中主要致病菌汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2010;10:325-334.大腸桿菌和肺炎克雷伯菌的產(chǎn)ESBL率不斷上升產(chǎn)ESBL菌株(%)Drugs2010;70:313-33.類型一線用藥備選用藥社區(qū)感染厄他培南阿米卡星(?)院內(nèi)感染亞胺培南/美羅培南阿米卡星(?)肺炎、菌血癥、腹腔感染、復(fù)雜尿路感染產(chǎn)ESBL細(xì)菌產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌感染的抗菌藥物選擇p=0.40p=0.24p=0.01p<0.001患者(%)氨基糖苷類(n=20)β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(n=33)碳青霉烯類(n=28)環(huán)丙沙星(n=16)碳青霉烯類藥物可顯著降低產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者死亡率186例ESBL所致菌癥患者，97例ESBL菌血癥患者接受適當(dāng)治療Tumbarelloetal.AntimicrobAgentsChemother2007;51:1987-1994與氟喹諾酮類、頭孢菌素類或β內(nèi)酰胺/β內(nèi)酰胺酶抑制劑類藥物相比，碳青霉烯類藥物可顯著降低產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥所致14天死亡率碳青霉素類非-碳青霉烯類非-頭孢菌素類頭孢菌素類NYLee,WCKo,PRHsueh.DiagnMicrobiolInfectDis(accept)累積生存率累積生存率發(fā)生菌血癥后至死亡時(shí)間(天)發(fā)生菌血癥后至死亡時(shí)間(天)碳青霉烯類藥物可顯著提高產(chǎn)ESBL大腸桿菌和肺炎克雷伯菌感染患者生存率與非碳青霉烯類、頭孢菌素類藥物相比，使用碳青霉烯類藥物可顯著提高產(chǎn)ESBL大腸桿菌和肺炎克雷伯菌所致菌血癥患者的30天累積生存率產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌感染的治療銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌的治療導(dǎo)致醫(yī)院感染性肺炎的常見耐藥菌為產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)性起始治療是否充分決定了患者預(yù)后，而抗菌藥物的選擇則需要結(jié)合各地區(qū)、各醫(yī)院自己的流行病學(xué)和藥敏數(shù)據(jù)MDR或PDR超級(jí)細(xì)菌感染的抗菌藥物治療銅綠假單胞菌聯(lián)合≥2種敏感抗菌藥物單用或聯(lián)合使用粘菌素治療(PDR)鮑曼不動(dòng)桿菌一種碳青霉烯類(亞胺培南)+舒巴坦聯(lián)合粘菌素(亞胺培南)聯(lián)合替加環(huán)素(亞胺培南)BontenMJetal.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.不動(dòng)桿菌感染治療：

如果碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯類CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:332–339二線用藥病死率(%)OR=0.58P=0.496OR=0.27P=0.204OR=0.23P=0.012含碳青霉烯類含氨芐西林/舒巴坦碳青霉烯類+氨芐西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)3.KuoLCetal.ClinMicrobiolInfect2007;13:196–198.以碳青霉烯為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療

顯著降低MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染病死率一項(xiàng)對(duì)2003-2005年55例MDR不動(dòng)桿菌菌血癥患者的回顧性分析碳青霉烯與氨芐西林/舒巴坦聯(lián)合治療，

MDR鮑曼不動(dòng)桿菌菌血癥患者病死率明顯下降ICU抗菌藥物耐藥的預(yù)防院內(nèi)G-菌耐藥現(xiàn)狀及對(duì)抗菌藥物治療的影響抗菌藥物臨床應(yīng)用及管理面對(duì)細(xì)菌耐藥的挑戰(zhàn)、治療選擇的窘境，以及為執(zhí)行衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于2011年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)方案，臨床醫(yī)師應(yīng)該怎么做？合理控制3代頭孢菌素的使用厄他培南在中重度社區(qū)獲得性呼吸道感染中的應(yīng)用厄他培南在腹腔感染中的應(yīng)用厄他培南可改善院內(nèi)微生物環(huán)境降低耐藥發(fā)生我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)流行的G-桿菌G-71%n=31002G+29%n=12668大腸桿菌克雷伯菌屬銅綠假單孢菌不動(dòng)桿菌腸桿菌汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.前4位為大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌49120-3.3%1.7%45560-11.1%1.8%41630-42.2%17.8%菌株數(shù)檢出率范圍總檢出率銅綠假單胞菌鮑曼不動(dòng)桿菌克雷伯菌屬2009年泛耐藥菌株的檢出率泛耐藥菌株指的是對(duì)第三、四代頭孢菌素、酶抑制劑復(fù)方制劑、碳青霉烯類、氟喹諾酮類和氨基糖苷類均耐藥的菌株。但對(duì)多粘菌素敏感汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.采用三代頭孢菌素治療，

是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素研究者認(rèn)為，慎用三代頭孢菌素有助于預(yù)防產(chǎn)ESBL腸桿菌感染藥物治療史ESBL(+)n=23ESBL(-)n=62P值既往使用抗菌藥物19(82.6%)42(67.7%)0.176既往使用頭孢菌素13(56.5%)17(27.4%)0.013既往使用三代頭孢12(52.2%)13(21.0%)0.005既往使用頭孢菌素尤其是三代頭孢治療的患者，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加多變量回歸分析顯示，既往使用三代頭孢菌素治療是導(dǎo)致患者產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)比=4.146,95%CI1.448–11.875,P=0.008一項(xiàng)回顧性調(diào)查研究，評(píng)估產(chǎn)ESBL大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌屬感染的風(fēng)險(xiǎn)因素及其對(duì)患者臨床預(yù)后的影響28.B.Duetal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723普通三代頭孢菌素已經(jīng)成為大多數(shù)手術(shù)科室預(yù)防用藥主要選擇普通三代頭孢菌素已經(jīng)成為多數(shù)手術(shù)科室感染患者的重要治療選擇與內(nèi)科相比，外科中耐藥G-桿菌更多3R正確的時(shí)機(jī)、選用正確的抗菌藥物種類用于正確的患者2D合適的劑量治療時(shí)間2M最大化的臨床效果最小的耐藥菌出現(xiàn)+不合理抗菌藥物使用會(huì)導(dǎo)致菌群失調(diào)、誘發(fā)耐藥并導(dǎo)致治療失敗AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416CurrentOpinioninInfectiousDiseases2011,24(suppl1):S21–S31應(yīng)對(duì)策略—抗菌藥物的合理使用面對(duì)細(xì)菌耐藥的挑戰(zhàn)、治療選擇的窘境，以及為執(zhí)行衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于2011年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)方案，臨床醫(yī)師應(yīng)該怎么做？合理控制3代頭孢菌素的使用厄他培南在中重度社區(qū)獲得性呼吸道感染中的應(yīng)用厄他培南在腹腔感染中的應(yīng)用厄他培南可改善院內(nèi)微生物環(huán)境降低耐藥發(fā)生厄他培南被證實(shí)為對(duì)肺炎鏈球菌活性最高的抗菌藥物之一厄他培南被證實(shí)為對(duì)