凍干注射制劑生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)【完整版】

凍干注射制劑生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)中國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2021）歐盟《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2021）FDA等相關(guān)法規(guī)品種萬(wàn)支/年銷售產(chǎn)品A（國(guó)內(nèi)）1890產(chǎn)品A（海外）550產(chǎn)品B910設(shè)計(jì)依據(jù)合理有效的工藝實(shí)現(xiàn)模式綠色的公用工程設(shè)計(jì)信息化管理靈巧的空間設(shè)計(jì)高效理念目標(biāo)高效集成生產(chǎn)線數(shù)目選擇生產(chǎn)班次設(shè)計(jì)工藝流程圖工藝路線實(shí)現(xiàn)方案優(yōu)化選擇物料衡算設(shè)備選型設(shè)計(jì)思路功能分區(qū)潔凈分區(qū)人物流優(yōu)化創(chuàng)新水系統(tǒng)空調(diào)系統(tǒng)用氣系統(tǒng)整體思路一、生產(chǎn)運(yùn)行分析二、工藝設(shè)備分析與設(shè)備選型三、公用工程分析與設(shè)計(jì)四、設(shè)施布置分析與設(shè)計(jì)生產(chǎn)線數(shù)目選擇生產(chǎn)班次設(shè)計(jì)工藝流程圖工藝路線實(shí)現(xiàn)方案優(yōu)化選擇一、生產(chǎn)運(yùn)行分析一條生產(chǎn)線兩條生產(chǎn)線生產(chǎn)不同產(chǎn)品兩條生產(chǎn)線生產(chǎn)相同產(chǎn)品生產(chǎn)速度較快靈活性高擴(kuò)展能力強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)低配液罐及凍干機(jī)數(shù)

量減少一半經(jīng)濟(jì)支出大幅降低設(shè)備占用空間減少維修、維護(hù)方便1.生產(chǎn)線數(shù)目選擇方程組：解得x=4.3萬(wàn)支，y=9.5萬(wàn)支方程組：x=4.7萬(wàn)支，y=10.6萬(wàn)支工序時(shí)間批量設(shè)計(jì)設(shè)備能力及數(shù)量設(shè)備每天處理量vd設(shè)備數(shù)量Np工序時(shí)間表工序兩班制2mL劑型兩班制1mL劑型三班制2mL劑型三班制1mL劑型配液工序/h3333洗烘灌聯(lián)動(dòng)線/h1.331.22.7軋蓋燈檢包裝線/h4444凍干前/h4.364.25.7工序批生產(chǎn)時(shí)間τ設(shè)備的后續(xù)系數(shù)ε設(shè)備生產(chǎn)能力va設(shè)備能力及數(shù)量表洗烘灌凍干機(jī)軋蓋及包裝兩班制設(shè)備能力400vpm30㎡400vpm設(shè)備數(shù)量（臺(tái)）231三班制設(shè)備能力400vpm25㎡400vpm設(shè)備數(shù)量（臺(tái)）241工序時(shí)間批量設(shè)計(jì)設(shè)備能力及數(shù)量2.生產(chǎn)班次設(shè)計(jì)排產(chǎn)表:以產(chǎn)品A(海外銷售)為例2.生產(chǎn)班次設(shè)計(jì)工藝流程框圖3.工藝流程B級(jí)D級(jí)A級(jí)C級(jí)配液系統(tǒng)比較表項(xiàng)目

全自動(dòng)配液系統(tǒng)一次性配液系統(tǒng)（帶控溫夾套）特點(diǎn)全自動(dòng)配液與傳輸；在線自動(dòng)CIP/SIP；在線自動(dòng)過(guò)濾器完整性測(cè)試系統(tǒng)；在線自動(dòng)補(bǔ)水稱重定容系統(tǒng)；系統(tǒng)SIP前的自動(dòng)氣密性檢測(cè)；系統(tǒng)SIP后的自動(dòng)保壓；按品種調(diào)出運(yùn)行參數(shù)，實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)的自動(dòng)運(yùn)行，運(yùn)行時(shí)間和參數(shù)的自動(dòng)記錄、打印，自動(dòng)報(bào)警?？蛇M(jìn)行無(wú)菌配液；熱交換效率高；低灌裝體積或低流速條件下高效冷卻；符合ASME及PED設(shè)計(jì)且易于操作；供貨保證性高，低投資額；節(jié)約清潔和消毒成本；無(wú)清潔驗(yàn)證要求；經(jīng)營(yíng)規(guī)模靈活，減少設(shè)置時(shí)間。對(duì)比投資成本高低運(yùn)行成本低中周轉(zhuǎn)時(shí)間長(zhǎng)短清潔驗(yàn)證有無(wú)轉(zhuǎn)移性不靈活靈活配液方式全自動(dòng)半自動(dòng)勞動(dòng)強(qiáng)度小大結(jié)論綜合考慮，為降低污染風(fēng)險(xiǎn)和系統(tǒng)自動(dòng)化，選擇全自動(dòng)配液系統(tǒng)。4.工藝路線實(shí)現(xiàn)方案優(yōu)化選擇

配液工藝比較表方案

濃稀配制法

稀配制法操作藥液經(jīng)濃配、活性炭吸附除熱原過(guò)濾后，經(jīng)稀配定量，再進(jìn)行過(guò)濾和除菌過(guò)濾。藥液經(jīng)稀配后定量，然后進(jìn)行過(guò)濾和除菌過(guò)濾。特點(diǎn)可以較好地保證藥液的除熱原效果，對(duì)原輔料的活性炭的前處理比較復(fù)雜；活性炭本身會(huì)吸附藥物，造成產(chǎn)品損失；部分活性炭及活性炭中附加物難以除去。不使用活性炭，避免活性炭對(duì)車間造成污染；對(duì)原料藥質(zhì)量要求高，原料藥廠需對(duì)原料進(jìn)行除熱源操作；操作簡(jiǎn)便，勞動(dòng)強(qiáng)度低。結(jié)論經(jīng)綜合比較，配液工藝選擇稀配制法。4.工藝路線實(shí)現(xiàn)方案優(yōu)化選擇濾液接收罐布置方案對(duì)比表項(xiàng)目方案一方案二方案三布置形式?jīng)]有濾液接收罐濾液接收罐和過(guò)濾器在非無(wú)菌區(qū)濾液接收罐在無(wú)菌區(qū)優(yōu)點(diǎn)設(shè)備簡(jiǎn)單，造價(jià)低。

藥液的非無(wú)菌狀態(tài)時(shí)間短，

較少無(wú)菌操作。藥液的非無(wú)菌狀態(tài)時(shí)間短，從接收罐到灌裝頭一般較短。缺點(diǎn)藥液的非無(wú)菌狀態(tài)時(shí)間長(zhǎng)。

設(shè)備造價(jià)高，從接收罐到灌

裝頭距離一般比較長(zhǎng)。設(shè)備造價(jià)高，較多無(wú)菌操作。結(jié)論經(jīng)綜合考慮，對(duì)產(chǎn)品的保護(hù)，降低污染風(fēng)險(xiǎn)，采用方案二。4.工藝路線實(shí)現(xiàn)方案優(yōu)化選擇膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)方式對(duì)比表方案①呼吸袋傳遞②無(wú)菌管道傳遞③α/β無(wú)菌對(duì)接④提升機(jī)無(wú)菌對(duì)接特點(diǎn)1.膠塞的清洗滅菌分開進(jìn)行；2.實(shí)現(xiàn)物料的無(wú)菌傳遞。1.管道能實(shí)現(xiàn)CIP/SIP；2.利用高度差進(jìn)行物料的無(wú)菌傳遞。1.利用RTP無(wú)菌傳輸原理，使用α/β閥無(wú)菌對(duì)接進(jìn)行傳遞；2.可以實(shí)現(xiàn)物料無(wú)菌傳遞。1.利用RTP無(wú)菌傳輸原理，使用提升機(jī)進(jìn)行無(wú)菌對(duì)接傳遞；2.可實(shí)現(xiàn)物料的無(wú)菌傳遞。投資成本低中高高運(yùn)行成本高中中高結(jié)論經(jīng)綜合考慮最終選擇方案一。4.工藝路線實(shí)現(xiàn)方案優(yōu)化選擇物料衡算設(shè)備選型配液系統(tǒng)的配液罐設(shè)計(jì)

凍干機(jī)及自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)的選型

設(shè)備選型一覽表

配液系統(tǒng)與凍干機(jī)及自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)URS一、生產(chǎn)運(yùn)行分析二、工藝設(shè)備分析與設(shè)備選型物料衡算流程框圖1.物料衡算設(shè)備生產(chǎn)能力流程框圖整體法設(shè)計(jì)的批量質(zhì)量守恒定律計(jì)算整體化兩個(gè)規(guī)格多品種、多規(guī)格2.設(shè)備選型運(yùn)行速度與數(shù)量?jī)?yōu)越性能設(shè)備形式生產(chǎn)能力生產(chǎn)批量工藝路線運(yùn)行模式利用率穩(wěn)定性3.配液系統(tǒng)的配液罐設(shè)計(jì)配液罐體積：200L，長(zhǎng)徑比：1.07曲面高度:0.15m，直面高度:0.025m底座：0.7m，總高：1.45m

磁力攪拌的特點(diǎn)：解決了其他軸密封存在的泄露適用于粘稠度不是很大的物質(zhì)H=0.642mD=0.6m適合于2臺(tái)或2臺(tái)以上凍

干機(jī)單邊進(jìn)出料或一邊進(jìn)料

一邊出料凍干機(jī)之間的距離可以

更加緊湊，占地空間小一個(gè)板層一次完成進(jìn)出

料，靈活多變4.凍干機(jī)及自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)的選型5.設(shè)備選型一覽表法規(guī)要求安裝要求運(yùn)行要求功能方面電氣、自動(dòng)控制文件方面?zhèn)淦穫浼笊虅?wù)方面6.配液系統(tǒng)與凍干機(jī)及自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)URSURS項(xiàng)目介紹安全方面工藝路線實(shí)現(xiàn)方案優(yōu)化選擇在線自動(dòng)CIP/SIP；內(nèi)因：粒子濃度和自凈時(shí)間部分活性炭及活性炭中附加物難以除去。生命周期成本與壓差設(shè)計(jì)關(guān)系圖制注射用水、二級(jí)RO+混床流程中國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》在線自動(dòng)CIP/SIP；經(jīng)綜合考慮最終選擇方案一。凍干機(jī)之間的距離可以FDA指南推薦壓差范圍10-15Pa生命周期成本與壓差設(shè)計(jì)關(guān)系圖工藝路線實(shí)現(xiàn)方案優(yōu)化選擇動(dòng)運(yùn)行，運(yùn)行時(shí)間和參數(shù)的自動(dòng)記水系統(tǒng)空調(diào)凈化系統(tǒng)用氣系統(tǒng)一、生產(chǎn)運(yùn)行分析二、工藝設(shè)備分析與設(shè)備選型三、公用工程分析與設(shè)計(jì)廣譜性；膠塞的清洗滅菌分開進(jìn)行；二、工藝設(shè)備分析與設(shè)備選型工藝路線實(shí)現(xiàn)方案優(yōu)化選擇兩條生產(chǎn)線生產(chǎn)不同產(chǎn)品一級(jí)RO+EDI流程在線自動(dòng)過(guò)濾器完整性測(cè)試系統(tǒng)；設(shè)備選型一覽表工藝路線實(shí)現(xiàn)方案優(yōu)化選擇在線自動(dòng)過(guò)濾器完整性測(cè)試系統(tǒng)；配液系統(tǒng)與凍干機(jī)及自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)URS公用工程分析與設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)原則：滿足工藝生產(chǎn)的需求水系統(tǒng)空調(diào)凈化系統(tǒng)用氣系統(tǒng)設(shè)計(jì)目的：實(shí)現(xiàn)對(duì)污染的防控1.水系統(tǒng)預(yù)處理初級(jí)除鹽深度除鹽后處理系統(tǒng)和純化水儲(chǔ)存分配系統(tǒng)純化水制備分析：二級(jí)RO流程一級(jí)RO+EDI流程二級(jí)RO+EDI流程二級(jí)RO+混床流程最終設(shè)計(jì)方案采用注射用水制備采用：多效蒸餾水機(jī)摒棄：超濾法和反滲透法純蒸汽制備采用：純蒸汽發(fā)生器1.水系統(tǒng)水系統(tǒng)的儲(chǔ)存與分配方式采用：加臭氧滅菌的儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)目標(biāo)優(yōu)勢(shì)：原料易得；擴(kuò)散性好；

廣譜性；殺菌能力強(qiáng)。

方法：冷卻水的再利用；注射用水和純

化水的循環(huán)使用和再利用。滅菌節(jié)能1.水系統(tǒng)空間布置:2.空調(diào)凈化系統(tǒng)核心壓差控制目的：維持潔凈區(qū)的潔凈等級(jí)壓差分布?jí)翰罘植荚瓌t：

控制氣流流動(dòng)方向潔凈等級(jí)的維持：外因：送風(fēng)量和換氣次數(shù)內(nèi)因：粒子濃度和自凈時(shí)間粒子濃度與自凈時(shí)間關(guān)系圖滿足潔凈室等級(jí)要求潔凈室參數(shù)一覽表潔凈度級(jí)別ABCD送風(fēng)量（m3/h）—50312.930169.448872換氣次數(shù)（次/h）單向?qū)恿?54030自凈時(shí)間（min）—16.2215.3915.92最終壓差設(shè)計(jì)考慮到實(shí)際經(jīng)濟(jì)效益生命周期成本與壓差設(shè)計(jì)關(guān)系圖生命周期成本由于控制安裝的復(fù)雜程度而導(dǎo)致成本的增加由于投資的增加而導(dǎo)致成本的增加FDA指南推薦壓差范圍10-15Pa更大設(shè)計(jì)壓差10Pa15Pa35Pa30Pa25Pa20Pa15Pa10Pa0-5Pa35Pa30Pa20Pa15Pa10Pa0Pa30Pa25Pa15Pa10Pa0-5Pa20Pa30Pa25Pa15Pa10Pa0Pa20Pa層二層三綜合以上各種因素：潔凈區(qū)的空調(diào)機(jī)組B級(jí)區(qū)一個(gè)空調(diào)機(jī)組C級(jí)區(qū)一個(gè)空調(diào)機(jī)組D級(jí)區(qū)一個(gè)空調(diào)機(jī)組空調(diào)間灌裝間綜合控制室房間布局:3.用氣系統(tǒng)壓縮空氣制備流程圖1064空氣壓縮機(jī)1065壓空儲(chǔ)罐1066高效除油過(guò)濾器1067冷式干燥機(jī)1069精過(guò)濾器1070精超過(guò)濾器1071除菌過(guò)濾器用氣點(diǎn)1068吸附干燥機(jī)壓縮空氣主要用作動(dòng)力傳輸工具空壓機(jī)冷卻器吸附純化器主熱交換器透氣膨脹機(jī)1060深冷制氮精餾塔液氮儲(chǔ)罐蒸發(fā)器過(guò)濾器用氣點(diǎn)用氣點(diǎn)1092精過(guò)濾器1093超精過(guò)濾器1094除菌過(guò)濾器惰性氣體-氮?dú)庵苽淞鞒虉D惰性氣體-氮?dú)庵饕米鞅Ｗo(hù)氣體，降低污染風(fēng)險(xiǎn)深冷制氮設(shè)計(jì)思路功能分區(qū)潔凈分區(qū)人物流優(yōu)化創(chuàng)新一、生產(chǎn)運(yùn)行分析二、工藝設(shè)備分析與設(shè)備選型三、公用工程分析與設(shè)計(jì)四、設(shè)施布置分析與設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)原則設(shè)計(jì)基礎(chǔ)精益原則：將生產(chǎn)運(yùn)行模式、物料轉(zhuǎn)運(yùn)方式、設(shè)備及輔助設(shè)備、公用工程系統(tǒng)與建筑結(jié)構(gòu)進(jìn)行高度集成。確定主要工藝流程確定生產(chǎn)線的數(shù)目完成物料衡算和設(shè)備選型已知建筑框架設(shè)計(jì)依據(jù)中國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2021）歐盟《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2021）FDA等相關(guān)法規(guī)1.設(shè)計(jì)思路三樓一樓二樓潔凈生產(chǎn)區(qū)潔凈生產(chǎn)區(qū)集中式布置2.功能分區(qū)行政生活區(qū)物料暫存區(qū)輔助生產(chǎn)區(qū)輔助生產(chǎn)區(qū)輔助生產(chǎn)區(qū)質(zhì)量控制區(qū)工藝相關(guān)性布置凍干間灌裝間外清間軋蓋間燈檢貼簽西林瓶、膠塞、鋁蓋暫存庫(kù)西林瓶、膠塞、鋁蓋清洗滅菌間清洗滅菌室配液間稱量間原輔料暫存庫(kù)外清間制注射用水純蒸汽間凍干間灌裝間藥液暫存間配液間AGV3.潔凈分區(qū)三樓二樓潔凈等級(jí)要求相同的房間緊鄰布置盡量減少潔凈區(qū)面積空調(diào)間靠近潔凈區(qū)D級(jí)B級(jí)灌裝間凍干間外清間軋蓋間空調(diào)間西林瓶、膠塞、鋁蓋暫存庫(kù)制壓空、制氮間綜合控制室西林瓶、膠塞、鋁蓋清洗滅菌間燈檢貼簽清洗滅菌室B+A級(jí)C級(jí)D級(jí)C+A級(jí)配液間制注射用水、純蒸汽間稱量間原輔料暫存庫(kù)清洗滅菌室一樓二樓三樓人員和物料出入口分別設(shè)置，原輔料和成品的出入口分開，避免人流、物流之間的交叉污染。進(jìn)入潔凈區(qū)人員