第八章 抗生素

第八章抗生素

Antibiotics概述Introduction

抗生素是某些微生物的代謝產物或合成的類似物，在臨床應用上，多數(shù)抗生素是抑制病原菌的生長，用于治療大多數(shù)細菌感染性疾病。除了抗感染外，某些抗生素還具有抗腫瘤活性，用于腫瘤的化學治療；有些抗生素還具有免疫抑制和刺激植物生長作用?？股夭粌H用于醫(yī)療，而且還應用于農業(yè)、畜牧和食品工業(yè)方面。抗生素的主要來源是生物合成(發(fā)酵)，也可以通過化學全合成和半合成方法制得?？股嘏e例抗生素殺菌作用的4種主要機制：

1.抑制細菌細胞壁的合成.導致細菌細胞破裂死亡，以這種方式作用的抗菌藥物至少包括青霉素類和頭孢菌素類，哺乳動物的細胞沒有細胞壁，不受這些藥物的影響。2.與細胞膜相互作用

與細菌的細胞膜相互作用而影響膜的滲透性，這對細胞具有致命的作用。如多粘菌素和短桿菌素。3.干擾蛋白質的合成

意味著細胞存活所必需的酶不能被合成。包括利福霉素類，氨基糖甙類，四環(huán)素類和氯霉素。4.抑制核酸的轉錄和復制

阻止細胞分裂和（或）所需酶的合成。抗生素耐藥作用的主要機制1、使抗生素分解或失去活性。2、使抗菌素菌藥物作用的靶點發(fā)生改變。3、細胞特性的改變。4、藥菌產生藥泵將進入細胞的抗生素泵出細胞。主要內容第一節(jié)β-內酰胺類抗生素第二節(jié)四環(huán)素類抗生素第三節(jié)氨基糖苷類抗生素第四節(jié)大環(huán)內酯類抗生素第五節(jié)氯霉素類抗生素

第一節(jié)

β-內酰胺類抗生素

β-LactamAntibiotics分類：根據(jù)β-內酰胺環(huán)是否連接其它雜環(huán)及所連接雜環(huán)的化學結構，β-內酰胺抗生素又可被分為：

①青霉素類(Penicillins)②頭孢菌素類(Cephalosporins)③非典型的β-內酰胺抗生素類碳青霉烯(Carbapenem)，青霉烯(Penem)，氧青霉烷(Oxypenam)

單環(huán)的β-內酰胺(Monobactam)。

結構特征β-內酰胺抗生素是指分子中含有由四個原子組成的β-內酰胺環(huán)的抗生素。由于β-內酰胺是由四個原子組成，分子張力比較大，使其化學性質不穩(wěn)定易發(fā)生開環(huán)導致失活。結構特征：

1、都具有一個四元的β-內酰胺環(huán)。2、與氮相鄰的碳原子上(2或3位)連有一個羧基：3、另一個特征是β-內酰胺環(huán)氮原子的3位有一個酰胺側鏈。三維立體結構圖像4、稠合環(huán)都不共平面，Penicillins和Cephalosporins(頭孢菌素類)分別沿著C-5和N-1或C-6和N-1軸折疊。環(huán)上取代基的立體化學標位用α和β符號。芐青霉素鉀的x單晶衍射顯示三維立體結構圖像。一、青霉素類

青霉素

Benzylpenicillin

結構特征：

(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3．2．0]庚烷-2-甲酸又稱為芐青霉素，青霉素G(PenicillinG)。化學性質：1)在酸性條件下不穩(wěn)定，發(fā)生的反應比較復雜。在強酸條件下或氧化高汞的作用下，發(fā)生裂解，生成青霉酸(Penicilloicacid)和青霉醛酸(Penaldic[acid)。Penaldicacid不穩(wěn)定，釋放出二氧化碳，生成青霉醛(Penilloaldehyde)。2)在稀酸溶液中(pH4.0)室溫條件下，側鏈上羰基氧原子上的孤對電子作為親核試劑進攻β-內酰胺環(huán)，生成中間體，再經重排生成青霉二酸(Penillicacid)，Penillicacid可經進一步分解生成Penicillamine和Penilloaldehyde。

3)在堿性條件下，或在某些酶(例如e-內酰胺酶)的作用下，

堿性基團或酶中親核性基團向β-內酰胺環(huán)進攻，生成青霉酸(Penicilloicacid)，Penicilloicacid加熱時易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸(Penilloicacid)，遇氯化高汞Penilloicacid進一步分解生成青霉胺(Penicillamine)和青霉醛(Penilloaldehyde)。

4)Benzylpenicillin遇到胺和醇時，胺和醇也同樣會向β-內酰胺環(huán)進攻，生成青霉酰胺(AmideofPenicilloicAcid)和青霉酸酯(EsterofPenicilloicAcid)。用藥途徑從臨床角度來看，Benzylpenicillin不能經口服給藥，因胃中強的胃酸會導致酰胺基的側鏈水解和β-內酰胺環(huán)開環(huán)，使之失去活性。只能通過注射給藥。作用機制

Benzylpenicillin及所有β-內酰胺抗生素的作用機制認為是抑制細菌細胞壁的合成。β-內酰胺環(huán)是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團，在和細菌作用時，內酰胺環(huán)開環(huán)；與細菌發(fā)生?；饔?，抑制細菌的生長。細胞壁是細菌細胞所特有的，而哺乳動物細胞無細胞壁，因而β-內酰胺抗生素對哺乳動物無影響，其作用具有較高的選擇性。此外，革蘭氏陽性菌(G+)的細胞壁粘肽含量比革蘭氏陰性菌(G-)高，因此Benzylpenicinin一般對革蘭氏陽性菌的活性比較高，也造成其抗菌譜比較窄的問題。吸收與代謝

Benzylpenicillin的鈉或鉀鹽經注射給藥后，能夠被快速吸收，同時也很快以游離酸的形式經腎排出。

延長在體內的作用時間的方法：1.將Benzylpenicillin和丙磺舒(Probenecid)合用，以降低Benzylpenicillin的排泄速度：2.可將Benzylpenicillin和分子量較大的胺制成難溶性鹽，維持血中有效濃度有較長的時間，如普魯卡因青霉素(ProcaineBenzylpenicillin)和芐星西林(Bicillin)；3.可將Benzylpenicillin的羧基酯化，使在體內緩慢釋放Benzylpenicillin。適應癥

Benzylpenicillin臨床上主要用于革蘭氏陽性菌，如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或嚴重的局部感染。過敏反應

Benzylpenicillin及β-內酰胺抗生素在臨床使用時，對某些病人中易引起過敏反應，嚴重時會導致死亡。處理：由于Benzylpenicillin易產生嚴重的過敏反應，臨床應用需嚴格按要求進行皮試后再進行使用。

過敏原β-內酰胺抗生素的過敏原有外源性和內源性，外源性過敏原主要來自β-內酰胺抗生素在生物合成時帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質；內源性過敏原可能來自于生產，貯存和使用過程中β-內酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合，生成的高分子聚合物。Penicillins類抗生素之間能發(fā)生強烈的交叉過敏反應，認為Benzylpenicillin中過敏原的主要抗原決定簇是青霉噻唑基，而不同側鏈的Penicillins都能形成相同結構的抗原決定簇青霉噻唑基。制備：

Penicillins通常通過發(fā)酵的方法進行制備，從發(fā)途徑得到天然的Penicillins至少有五種。表8-1天然存在的青霉素

名稱取代基（R）來源青霉素G（PenicillinG）從Penicillium發(fā)酵得到青霉素X（PenicillinX）從Penicillium發(fā)酵得到青霉素K（PenicillinK）從Penicillium發(fā)酵得到青霉素V（PenicillinV）加入合成前體進行發(fā)酵青霉素N（PenicillinN）從Cephalosporium發(fā)酵得到進展Benzylpenicillin在長期臨床應用中，暴露出許多缺點，如對酸不穩(wěn)定，只能注射給藥，不能口服；抗菌譜比較狹窄，在使用過程中，細菌逐漸產生耐藥性，有嚴重的過敏性反應。為了克服諸多缺點，自50年代開始，人們對青霉素進行結構修飾，合成出數(shù)以萬計的半合成Penicillins衍生物，找到了一些臨床效果較好的可口服的耐酸青霉素，廣譜的和耐酶青霉素，取得一些重大。耐酸青霉素

PenicillinV是在Penicillins的發(fā)酵液中加入人工合成的前體苯氧乙酸而得到天然青霉素。在Penicillinv的側鏈結構中，引入電負性的氧原子，從而阻止了側鏈羰基電子向β-內酰胺環(huán)的轉移，增加了對酸的穩(wěn)定性。不易被胃酸破壞可供口服。臨床上常用其鉀鹽，口服吸收率為60％，血中有效濃度維持時間也比較長。其抗菌譜、抗菌作用、適應證、不良反應等和PenicillinG相同。類似耐酸青霉素在這類耐酸的半合成Penicillins衍生物結構中，6位側鏈的α碳上都具有吸電性的取代基。相類似的耐酸Penicillins有非奈西林、丙匹西林和阿度西林。a(一)耐酶青霉素

伴隨Benzylpenicillin的廣泛使用，出現(xiàn)了對該抗生素不敏感的葡萄球菌，這一結果的產生是由于葡萄球菌產生了所謂的β-內酰胺酶或青霉素酶，使Penicillins被分解失活所致。(1)在研究Penicillin類似物的過程中，人們發(fā)現(xiàn)側鏈含三苯甲基時，對青霉素酶穩(wěn)定。(2)在對耐酶青霉素的研究中，人們發(fā)現(xiàn)側鏈結構中引入苯甲惡唑基團，可以提高藥物的耐酶活性。

〖解釋〗：可能是由于三苯甲基有較大的空間位阻，1)阻止了化合物與酶活性中心的結合。2)限制酰胺側鏈R與羧基間的單鍵旋轉，從而降低了Penicillin分子與酶活性中心作用的適應性。3)加之R基比較靠近β-內酰胺環(huán)，也可能有保護作用。甲氧西林(Meticillin)及其一批耐酶抗生素都是根據(jù)這一設想而設計和合成的。是第一個用于臨床的耐酶青霉素。苯唑西林鈉

OxacillinSodium發(fā)現(xiàn)Oxacillin是利用生物電子等排原理發(fā)現(xiàn)的。以異惡唑取代Meficillin的苯環(huán)，同時在C-3和C-5分別以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸電子和空間位阻的作用。這類化合物不僅能耐酶，還能耐酸，抗菌作用也比較強?；瘜W名(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(5，甲基-3-苯基-4-異噫唑甲酰胺基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽一水合物

(2S,5R,6R)-3，3-Dimethyl-6-(5-methyl-3-phenyl-4-isooxazoleformamide)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3，2．0]heptane-2-carboxylicacidsodiummonohydrate化學性質

Oxacillin在弱酸條件，微量銅離子的催化下，發(fā)生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。在339nm波長處有最大吸收峰。其它一些耐酶的半合成青霉素衍生物

R：奈夫西林氯唑西林雙氯西林氟氯西林(二)廣譜青霉素

Amoxicillin等廣譜的半合成Penicillin的發(fā)現(xiàn)源來自于對天然PenicillinN的研究。Penicillins對革蘭氏陽性菌的作用比較強，對革蘭氏陰性菌的效用較差。但PenicillinN對革蘭氏陽性菌的作用遠低于PenicillinG，但對革蘭氏陰性菌的效用則優(yōu)于PenicillinG。進一步的研究表明，PenicillinN的側鏈氨基是產生對革蘭氏陰性菌活性的重要基團。在此基礎上，設計和合成了—系列側鏈帶有氨基的半合成Penicillins，從中發(fā)現(xiàn)活性較好的氨芐西林(Ampicillin)和Amoxicillin。阿莫西林Amoxicillin結構特點本品的側鏈為對羥基苯甘氨酸，有一個手性碳原子，臨床用其右旋體，其構型為R-構型。Amoxicillin化學結構中含有酸性的羧基，弱酸性的酚羥基，堿性的氨基?；瘜W名

(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R-(-)-2-氨基2，(4-羥基苯基)乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[3．2．0]庚烷-2-甲酸三水合物又名羥氨芐青霉素。(2S，5R，6R)-3，3-Dimethyl-6［(R)-(-)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido)-7-oxo-4-thia1azabicvclo[3．2．0]heptane-2-carboxylicacidtrihydrate

化學性質1.穩(wěn)定性Amoxicillin的pKa為2.4，7.4和9.6。其0．5％水溶液的pH3.5-5.5。本品的水溶液在pH6時比較穩(wěn)定。2.聚合反應Amoxicillin及其它含有氨基側鏈的半合成β-內酰胺抗生素，由于側鏈中游離的氨基具有親核性可以直接進攻β-內酰胺環(huán)的羰基，引起聚合反應.聚合的速度影響因素聚合的速度隨結構不同而不同，影響因素主要有：(1)β-內酰胺環(huán)的穩(wěn)定性，(2)游離氨基的堿性(pKa值)(3)空間位阻的影響等。其中Amoxicillin的聚合速度最快，因為側鏈結構中酚羥基的存在催化聚合反應的進行，其聚合速度比Ampicillin快4.2倍。合成

Amoxicillin所用側鏈對羥基苯甘氨酸，工業(yè)生產中可用化學合成或生物轉化的方法得到，經拆分后使用其D-構型的左旋異構體?？咕饔茫篈moxicillin和Ampicillin(氨芐西林)具有相同的抗菌譜，對革蘭氏陽性菌的抗菌作用與Penicillin相同或稍低，對革蘭氏陰性菌如淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、布氏桿菌等的作用較強，但是使用后易產生耐藥性。臨床上主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。構效關系：

半合成利用PenicillinG為原料，在偏堿性條件下，經青霉素?；?Penicillinacylase)進行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中間體。若將青霉素?；竿ㄟ^化學鍵進行固定化后，再用來裂解PenicillinG制備6-APA，這種方法稱為固定化酶法，可用于批量進行大規(guī)模工業(yè)生產。6-APA再與相應的側鏈酸進行縮合，即可。半合成青霉素半合成青霉素二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類

CephalosporinC是由與青霉素近緣的頭孢菌屬(Cephalosporium)真菌所產生的天然Cephalosporins之一。頭孢菌素C

CephalosporinC結構與性質

：

1)Cephalosporins的母核是四元的β-內酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)駢合而成。2)Cephalosporins母核中“四元環(huán)駢六元環(huán)”的稠合體系受到的環(huán)張力比青霉素母核的環(huán)張力小，3)Cephalosporins分子結構中C-2-C-3的雙鍵可與N-1的未共用電子對共軛，因此Cephalosporins比Penicillins更穩(wěn)定。4)其7-NH2側鏈是a-氨基己二酸單酰胺，成為分子內鹽存在。結構與性質

5)由于C-3位乙酰氧基的存在是一個較好的離去基團，和C-2與C-3間的雙鍵以及β-內酰胺環(huán)形成一個較大的共軛體系，易接受親核試劑對β-內酰胺羰基的進攻，最后C-3位乙酰氧基帶著負電荷離去，導致β-內酰胺環(huán)開環(huán)，Cephalosporins失活。這是引起Cephalosporins藥物活性降低的最主要原因。

結構與性質

因此如果Cephalosporins類藥物配成水溶液注射劑后，常需保存在冰箱中，使用前取出使用。為改變Cephalosporins的這一性質，多在C-7位側鏈取代基和C-3位取代基進行改造；來提高其穩(wěn)定性。由于親水性的a-氨基己二酰胺側鏈所致，CephalosporinC的抗菌效力比較低。

結構與性質

可能是CephalosporinC對酸都比較穩(wěn)定，可以口服，但口服吸收差，毒性比較小，與Penicillin很少或無交叉過敏反應。Cephalosporins能抑制產生青霉素酶的金黃色葡萄球菌，對革蘭氏陰性菌具有活性，引起人們的注意。因此，對Cephalosporinc進行結構改造，旨在提高其抗菌能力，擴大抗菌譜，已取得較好的進展。結構改造CephalosporinC-3位的乙酰氧基進入體內后，易被體內的酶水解，而代謝失活。生成活性較小的C-3羥基化合物(3-Hydroxycephalosporin)，3-Hydroxycephalosporin的C-3羥基和C-2位的羧基處于C-2與C-3間的雙鍵的同一側，這一特定的空間位置使C-3羥基易和C-2羧基形成較穩(wěn)定的內酯環(huán)(CephalosporinLactone)。在Penicillins作用機制中已介紹β-內酰胺抗生素結構中C-2的游離羧基是作用的必需基團，而CephalosporinLactone中沒有游離的羧基存在，因此沒有活性。Cephalosporins可進行結構改造的位置：(Ⅰ)7-酰氨基部分：是抗菌譜的決定性基團(Ⅱ)7-氫原子：能影響對β-內酰胺酶的穩(wěn)定性(Ⅲ)環(huán)中的硫原子；對抗菌效力有影響(Ⅳ)3-位取代基：能影響抗生素效力和藥物動力學的性質制備CephalosporinC也可以通過裂解方法得到7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)，其裂解方法有二種，化學裂解法和酶水解法?；瘜W方法比較復雜，收率低；酶法難度比較大，盡管其原理和PenicillinG裂解原理相似，但由于CephalosporinC的側鏈結構的特點，使其不易被酶所水解。頭孢氨芐Cefalexin又稱為先鋒霉素Ⅳ,頭孢力新.(6R，7R)-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物(6R，7R)-3-Methyl-7-[(R)-2-amino-2-phenylacetylamino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4．2．0]oct-2-ene-2-carboxylicacidmonohydrate

制備：

Cefalexin的母核為去乙酰氧基頭孢霉烷酸(7-ADCA)，若由CephalosporinC或7-ACA來制備通常比較困難，工業(yè)生產上則利用來源較為廣泛的PenicillinG為原料，通過擴環(huán)的方式來制備。發(fā)展：

按發(fā)明年代的先后和抗菌性能的不同,在臨床上常將新頭孢菌素劃分為一、二、三、四代。第一代：60年代初上市第二代：對革蘭氏陽性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而對革蘭氏陰性菌較為優(yōu)異。第三代：對革蘭氏陽性菌的抗菌效能普遍低于第一代。對革蘭氏陰性菌的作用較第二代更優(yōu)越。第四代：Cephalosporins的3位含有帶下電荷的季銨基團，下電荷加強了藥物對細胞膜的穿透力，具有較強的抗菌流行性。此劃分方法不科學。頭孢噻肟鈉

CefotaximeSodiumCefotaxime屬于第三代Cephalosporin的衍生物。

化學名(6R,7R)-3·[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽sodium(6R，7R)-3-[(AceWloxy)me~y1]-7-[(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetylamino]，8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4．2．0]oct-2-ene-2-carboxylicacid結構特點：在其7位的側鏈上，O位是順式的甲氧肟基，同時連有一個2-氨基噻唑的基團。Cephalosporins衍生物的構效關系研究表明，甲氧肟基對β-內酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用。2-氨基噻唑甲氧肟基結構特點：2-氨基噻唑基團可以增加藥物與細菌青霉素結合蛋白的親和力，這二個有效基團的結合使該藥物具有耐酶和廣譜的特點。結構特點：Ce~taxime結構中的甲氧肟基通常是順式構型(Cis)，順式異構體的抗菌活性是反式異構體(Trans)的40-100倍。在光照的情況下，順式異構體會向反式異構體轉化，因此本品通常需避光保存，在臨用前加注射水溶解后立即使用。結構改造：Cefotaxime結構中C-3位上的乙酰氧基在血清中也很容易被水解，因此在此基礎上設計了一些7位側鏈相同，而在3位取代基不同的藥物如頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢甲肟等。頭孢曲松頭孢甲肟過敏反應Cephalosporins比Penicillins過敏反應發(fā)生率低，且彼此不引起交叉過敏反應。認為由于Cephalosporins過敏反應中沒有共同的抗原簇，因β-內酰胺環(huán)開裂后不能形成穩(wěn)定的頭孢噻嗪基，而是生成以側鏈(R)為主的各異的抗原簇，這表明各個Cephalosporin之間，或Cephalosporins和Penicillins之間，只要側鏈(R)不同就不可能發(fā)生交叉過敏反應。構效關系：

氧頭孢烯類Cephalosporins母核的硫原子被氧原子或次甲基取代后，其活性不會顯著降低，其中氧原子取代的Cephalosporins為氧頭孢烯類，是非天然的內酰胺抗生素，這也為全合成新的衍生物開辟了一條新路。拉氧頭孢(Latamoxef，Moxalactam)是一個上市的氧頭孢烯類藥物，在其7位有一個甲氧基，因此該藥物具有與第三代Cephalosporins相似的活性，是強效的廣譜抗生素。不僅對內酰胺酶穩(wěn)定，血藥濃度也比較高而持久。分析其結構，可能是氧原子的體積和兩面角均比硫原子小，而使母核環(huán)張力增大，增強其抗菌活性。合成

7-氨基頭孢烷酸三、非經典的β-內酰胺抗生素及β-內酰胺酶抑制劑

碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和單環(huán)β-內酰胺抗生素通常稱為非經典的β-內酰胺抗生素。β-內酰胺酶抑制劑也屬于非經典β-內酰胺抗生素。β-內酰胺酶是細菌產生的保護性酶，使某些β-內酰胺抗生素在未到達細菌作用部位之前將其水解失活，這是細菌產生耐藥性的主要機制。β-內酰胺酶抑制劑是針對細菌對β-內酰胺抗生素產生耐藥機制而研究發(fā)現(xiàn)的一類藥物?？死S酸

ClavulanicAcid化學名(Z)-(2S,5R)-3-(2-羥乙烯基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸又稱為棒酸(Z)-(2S,5R)-3-(2-Hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacid理化性質：臨床用本品鉀鹽，為白色針狀結晶，易溶于水，水溶液不穩(wěn)定，會分解變色。在堿性條件下極易降解，其降解速度比青霉素快5倍。結構特點：從結構上來看ClavulanicAcid是由β-內酰胺和氫化異惡唑駢合而成，且在氫化異惡唑氧原子的旁邊有一個sp2雜化的碳原子，形成乙烯基醚結構，C-6已無酰胺側鏈存在。ClavulanicAcid的環(huán)張力比Penicillins要大得多。因此易接受β-內酰胺酶結構中親核基團的進攻。當親核試劑進攻p-內酰胺環(huán)時，導致其開環(huán)，形成亞胺結構，再經互變異構生成IsomerofClavulanicAcid。舒巴坦

Sulbactam又稱為青霉烷砜

作用舒巴坦也是一種不可逆內酰胺酶抑制劑。作用機制與克拉維酸基本相似。舒巴坦鈉口服吸收差。與阿莫西林以1：1形式以次甲基相連形成雙酸前體藥物稱為舒他西林口服吸收迅速。作用舒巴坦也是一種不可逆內酰胺酶抑制劑。作用機制與克拉維酸基本相似。舒巴坦鈉口服吸收差。與阿莫西林以1：1形式以次甲基相連形成雙酸前體藥物稱為舒他西林口服吸收迅速。氨曲南Aztreonam單環(huán)β-內酰胺抗生素

。化學名[2S-[2a，3β(Z)]]-2-[[11-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基]-2-氧代亞乙基]氨基]氧代］2-甲基丙酸[2S-[20，3β(Z)11-2-Ilil-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)aminol-2-oxoethylidene]amino]oxy]-2-methylpropanoicacid

發(fā)展單環(huán)6-內酰胺抗生素的發(fā)展是由于諾卡霉素(Nocardicins)的發(fā)現(xiàn)而開始。盡管Nocardicins只含有單個β-內酰胺環(huán)，但對酸、堿都比較穩(wěn)定，這是其它天然β-內酰胺抗生素所不具備的特點。Norcardicins對各種β-內酰胺酶都很穩(wěn)定，但抗菌作用差，至今未用于臨床，主要是利用其母核3-氨基諾卡霉素(3-ANA)進行結構修飾，制備多種衍生物。氨曲南(Aztreonam)是在此基礎上得到的第一個全合成單環(huán)β-內酰胺抗生素。改造

在Aztreonam的結構N原子上連有強吸電子磺酸基團，更有利于β-內酰胺環(huán)打開。C-2位的a-甲基可以增加Aztreonam對β-內酰胺酶的穩(wěn)定性。第二節(jié)

四環(huán)素類抗生素TetacyclineAntibiotics四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素是由放線菌產生的一類廣譜抗生素(金霉素、土霉素、四環(huán)素等)及半合成抗生素，其結構均為菲烷的基本骨架。

發(fā)展1948年由金色鏈絲菌(Streptomyces

auraofaciens)的培養(yǎng)液中分離出金霉素(Chlotetracycline)，1950年從土壤中皸裂鏈絲菌(Streptomycesrimosus)培養(yǎng)液中分離出土霉素(Oxytetracycline)，1953年在研究Chlotetracycline和Oxytetracyclie結構時發(fā)現(xiàn)若將Chlotetracycline進行催化氫化脫去氯原子，可得到四環(huán)素(Tetracycline)，隨后發(fā)現(xiàn)用在不含氯的培養(yǎng)基中生長的鏈霉菌菌株發(fā)酵可生產Tetracycline.四環(huán)素

Tetracycline化學名6-甲基-4-(二甲氨基)-3，6，10，12，12a-五羥基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-2-并四苯甲酰胺

英文名(6-Methyl-4-(dimethylamino)-3，6，10，12，12a-pentahydroxy-1，11-dioxo-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-octahydro-2-naphthacenecarboxamide)結構持點：

1)在Tetracyclines抗生素結構中都含有酸性的酚羥基和烯醇羥基及堿性的二甲胺基，該類藥物均為二性化合物，具有三個pra值，分別為2.8~3.4、7.2-7.8、9.1-9.7，2)其堿性基團為4a-二甲氨基，在臨床上用于和鹽酸成鹽3)C-10與C-12共軛的酚性羥基和烯醇羥基，是中性基團，pKa約為7.54)而C-1與C-3共軛的三羰基系統(tǒng)相當于醋酸的酸性。其等電點為pH55)臨床上通常用其鹽酸鹽穩(wěn)定性：Tetracyclines抗生素在干燥條件下固體都比較穩(wěn)定，但遇日光可變色。在酸性及堿性條件都不夠穩(wěn)定，易發(fā)生水解?；瘜W性質：

酸性條件下不穩(wěn)定PH<2的酸性條件下，易脫水。Tetracyclines抗生素C-6上的羥基和C-5a上氫發(fā)生消除反應，生成無活性橙黃色脫水物(Anhydrotetracycline)。因為C-6上的羥基與C-5a上的氫正好處于反式構型，在酸性條件下有利于發(fā)生消除反應。差向異構化

在pH2-6條件下，C-4二甲胺基很易發(fā)生可逆反應的差向異構化。某些陰離子如磷酸根、枸櫞酸根、醋酸根離子的存在，可加速這種異構化反應的進行。對于土霉素由于存在C-5羥基與C-4二甲胺基之間形成氫鍵，4位的差向異構化難于Tetracycline。而Chlotetracycline由于C-7氯原子的空間排斥作用，使4位異構化反應比Tetracycline更易發(fā)生。

差向異構化4位差向異構化產物在酸性條件也還會進一步脫水生成脫水差向異構化產物。Tetracyclines藥物的脫水產物及差向異構體的抗菌活性均減弱或消失。堿性條件下在堿性條件下不穩(wěn)定,由于OH-的作用,C-6上的羥基形成氧負離子，向C-11發(fā)生分子內親核進攻，經電子轉移，C環(huán)破裂，生成具有內酯結構和金屬離子的反應Teuacyclines藥物分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。與鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽，與鐵離子形成紅色絡合物；與鋁離子形成黃色絡合物。結構改造

臨床上最常用的是Tetracycline。但細菌對這類抗生素耐藥現(xiàn)象比較嚴重，毒副作用也比較多，臨床應用受到一定的限制。在此基礎上對Tetracvclines抗生素進行結構修飾，一方面以增強其在酸性、堿性條件下的穩(wěn)定性，另一方面解決這類抗生素的耐藥問題。氨基糖甙類抗生素是由鏈霉菌、小單孢菌和細菌所產生的具有氨基糖甙結構的抗生素。這類抗生素的化學結構通常由1，3-二氨基肌醇，如鏈霉胺，2-脫氧鏈霉胺，放線菌胺為甙元與某些特定的氨基糖通過糖甙鍵相連而成。結構特點：

鏈霉素(StreptOmycin)是第一個發(fā)現(xiàn)的氨基糖甙類抗生素，由鏈霉胍，鏈霉糖和N—甲基葡萄糖組成。在其分子結構中有三個堿性中心，可以和各種酸成鹽，臨床用其硫酸鹽。理化性質：溶解性：氨基糖甙類抗生素多為極性化合物，水溶性較高，脂溶性較低，因而口服給藥時，很難被吸收、須注射給藥。堿性：通常形成結晶性的硫酸鹽或鹽酸鹽用于臨床。毒副作用：與血清蛋白結合率低，絕大多數(shù)在體內不代謝失活，以原藥形式經腎小球濾過排出，對腎產生毒性。本類抗生素的另一個較大的毒性，主要是損害第八對顱腦神經，引起不可逆耳聾，尤其對兒童毒性更大。細菌產生的鈍化酶(磷酸轉移酶，核苷轉移酶，乙酰轉移酶)是這類抗生素產生耐藥性的重要原因。帶有R-因子的革蘭氏陰性菌能產生各種酶，使這類抗生素鈍化。細菌酶類導致卡那霉素失活的修飾位點鏈霉素是第一個發(fā)現(xiàn)的氨基糖苷類抗生素。由鏈霉胍、鏈霉糖和N-甲基葡萄糖組成?？敲顾谹、B、C慶大霉素第四節(jié)

大環(huán)內酯類抗生素

MacrolideAntibiotics大環(huán)內酯類抗生素是由鏈霉菌產生的一類弱堿性抗生素，其結構特征為分子中含有一個內酯結構的十四元或十六元大環(huán)。通過內酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或