第1章-制藥分離工程-緒論

藥品(yàopǐn)，是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。第二頁(yè)，共三十二頁(yè)。1.1

制藥工業(yè)(gōngyè)人類(rénlèi)防病治病的三大藥源：

化學(xué)藥物

中藥

生物藥物制藥工業(yè)：

化學(xué)制藥

中藥制藥

生物制藥第三頁(yè)，共三十二頁(yè)。2

生物制藥生物(shēngwù)藥物：從動(dòng)物、植物、微生物等生物體中制取的各種天然生物活性物質(zhì)及其人工合成或半合成的天然物質(zhì)類似物。原料:

生物體、生物組織或其成分。方法:

采用生物學(xué)、生物化學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、物理化學(xué)和藥學(xué)等原理與方法,如酶工程技術(shù)、細(xì)胞工程技術(shù)、基因工程技術(shù)等。

第四頁(yè)，共三十二頁(yè)。3分子生物學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)微生物學(xué)生物技術(shù)疫苗生物化學(xué)現(xiàn)代(xiàndài)生物技術(shù)生物技術(shù)診斷遺傳學(xué)農(nóng)業(yè)生物技術(shù)細(xì)胞生物學(xué)家畜生物技術(shù)化學(xué)工程海洋生物技術(shù)1）生物(shēngwù)技術(shù)第五頁(yè)，共三十二頁(yè)。42）新試劑新技術(shù)不斷出現(xiàn)細(xì)胞(xìbāo)移植用于:骨髓移植治療白血病、免疫缺陷、再障性貧血等?；蛑委熡?致死性遺傳疾病、癌癥、愛滋病、心臟病等。生物試劑開發(fā)單克隆抗體用于：診斷和治療，

熒光抗體法、DNA探針、PCR(生物學(xué)的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)

)等檢測(cè)技術(shù)的建立。第六頁(yè)，共三十二頁(yè)。53）不斷(bùduàn)出現(xiàn)的新型生物反應(yīng)器有:氣升式生物反應(yīng)器流化床式生物反應(yīng)器固定床式生物反應(yīng)器袋式或膜式生物反應(yīng)器中空纖維生物反應(yīng)器

第七頁(yè)，共三十二頁(yè)。6目的產(chǎn)物:

預(yù)防、診斷、治療制品(zhìpǐn)，包括抗生素、氨基酸和植物次生代謝產(chǎn)物。如純化胰島素、甲狀腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、腦垂體激素、尿激酶、溶菌酶、天冬酰胺酶等。醫(yī)藥(yīyào)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化、商品化成高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)之一。高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、高利潤(rùn)，利潤(rùn)率達(dá)17.6%。第八頁(yè)，共三十二頁(yè)。7

化學(xué)制藥原料:

化學(xué)結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單的化工原料。方法:

由化工原料通過化學(xué)合成的方法制造藥物的過程（稱全合成）；由對(duì)已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造的過程（稱半合成）。目的(mùdì)產(chǎn)物:

預(yù)防、診斷、治療制品，如磺胺、

撲熱息痛、諾氟沙星等。第九頁(yè)，共三十二頁(yè)。8化學(xué)制藥技術(shù)簡(jiǎn)介

①

化學(xué)制藥技術(shù)研究的對(duì)象②化學(xué)藥物生產(chǎn)工藝③藥物工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇技術(shù)④單元反應(yīng)(fǎnyìng)的次序安排⑤最佳反應(yīng)條件選擇技術(shù)

⑥

催化技術(shù)第十頁(yè)，共三十二頁(yè)。9

中藥制藥隨著人們對(duì)化學(xué)藥物的毒副作用的認(rèn)識(shí)和了解，“回歸自然”使人們更傾向于采用天然植物藥物，從而為中醫(yī)藥發(fā)揮其特長(zhǎng)提供了前所未有的機(jī)遇然而，由于中藥原料的地域性、組成的復(fù)雜性、復(fù)方配伍的多樣性等，再加之生產(chǎn)工藝落后，缺乏科學(xué)的、嚴(yán)格的工藝操作參數(shù)及系統(tǒng)(xìtǒng)的量化指標(biāo)，致使中藥產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，產(chǎn)品仍多是傳統(tǒng)的丸、散、膏、丹類劑型，很難滿足國(guó)際市場(chǎng)的需求。

目前中藥在西方草藥市場(chǎng)上僅能以食品名義進(jìn)入，還不能以治療藥物為國(guó)際社會(huì)所接受。第十一頁(yè)，共三十二頁(yè)。10中藥(zhōngyào)工業(yè)化生產(chǎn)流程中藥:指中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥，中藥工業(yè)化生產(chǎn)是指以各種天然植物、動(dòng)物和礦物為主的中藥材為原料生產(chǎn)出各種劑型的中成藥。方法：中藥材的預(yù)處理及炮制→中藥有效成分的提取與中藥浸膏的生產(chǎn)→中藥制劑的生產(chǎn)

第十二頁(yè)，共三十二頁(yè)。111.2

制藥分離(fēnlí)技術(shù)

制藥過程

上游過程：合成

原料藥的生產(chǎn)（研究對(duì)象）

(制藥工業(yè)的中間(zhōngjiān)產(chǎn)品)

下游加工過程：分離純化制藥過程

制劑的生產(chǎn)

(制藥工業(yè)的終端產(chǎn)品)

第十三頁(yè)，共三十二頁(yè)。12

下游加工技術(shù)的重要性

下游加工過程也即目標(biāo)產(chǎn)物的提取、濃縮、純化及成品化等過程。是制藥技術(shù)轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力不可缺少的重要環(huán)節(jié)。正因?yàn)槠渲匾裕藗儗⒅扑幖夹g(shù)比喻為一條河流，把制藥分離工程稱為下游加工過程。制藥分離過程與發(fā)酵過程或藥物合成過程同樣重要，甚至從某些方面說，是有過之而無不及。一般而言，中、上游過程，只是解決“豐產(chǎn)”的問題，下游分離過程則是解決“豐收”問題。如果僅有豐產(chǎn)而無豐收，那么這豐產(chǎn)的成果，未必變成物質(zhì)財(cái)富。只有(zhǐyǒu)既豐產(chǎn)，又豐收，才能最大限度地創(chuàng)造出物質(zhì)財(cái)富。

第十四頁(yè)，共三十二頁(yè)。13

1.2.3下游(xiàyóu)加工的特點(diǎn)（1）生物產(chǎn)品的穩(wěn)定性差。在高溫、pH、金屬離子等環(huán)境下會(huì)變性，為滿足其生物活性的要求，就增加了分離的難度。（2）培養(yǎng)液是多組份的混合物。原料液中常存在與目標(biāo)分子形成難分離的混合物，因此要求利用特殊高效分離技術(shù)純化產(chǎn)品。（3）對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量要求很高。很多情況下，特別是藥產(chǎn)品和作為生物試劑用的產(chǎn)品，與人類生命息息相關(guān)，因此對(duì)其純度的要求很高。（4）原料液中目標(biāo)產(chǎn)物的濃度一般都很低，提取時(shí)所耗費(fèi)的能量越大，費(fèi)用也就越高，產(chǎn)品的價(jià)格也越高。第十五頁(yè)，共三十二頁(yè)。14

下游加工技術(shù)的原理和單元(dānyuán)操作1）原理：

根據(jù)藥物成分與雜質(zhì)在物理和化學(xué)性質(zhì)方面的差異，選擇合適的分離方法，制定合理的工藝流程和操作條件，設(shè)計(jì)或選擇適當(dāng)(shìdàng)的設(shè)備，完成分離純化，使其成為高純度的、符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。第十六頁(yè)，共三十二頁(yè)。152）制藥分離過程分為：機(jī)械分離：處理對(duì)象是由兩相以上所組成的混合物，分離過程只是簡(jiǎn)單地進(jìn)行相分離。如過濾、沉降、離心、旋風(fēng)分離等。傳質(zhì)分離：

處理對(duì)象是多組分均相混合物，其特點(diǎn)是發(fā)生(fāshēng)質(zhì)量傳遞現(xiàn)象。

傳質(zhì)分離又分為平衡分離過程和速率分離過程。第十七頁(yè)，共三十二頁(yè)。16平衡（擴(kuò)散）分離(fēnlí)過程：是原料中的各組分在相平衡時(shí)在兩個(gè)相中的分配不同而進(jìn)行的分離過程。均相混合物=>兩相

各組分在相間質(zhì)量傳遞達(dá)到平衡=>改變?cè)旌衔餄舛?，使均相混合物分成兩相?/p>

一般需加入分離媒介（分離劑），常用的分離媒介有兩種：能量媒介ESA和物質(zhì)媒介MSA。ESA：指的是傳入或傳出系統(tǒng)的熱或功。（如精餾塔釜加入熱量，塔頂加入冷量）MSA：加入另外一種物質(zhì)使混合物變成兩相。（如吸收劑、萃取劑等）第十八頁(yè)，共三十二頁(yè)。17速率（輸送）分離過程：

靠原料中的不同組分在某種推動(dòng)力（壓力差、溫度差、濃度差、電位差等）的作用下，經(jīng)過某種介質(zhì)（間隔物，如半透膜）時(shí)的擴(kuò)散速率的差異而實(shí)現(xiàn)的分離過程。

所處理的原料和產(chǎn)品(chǎnpǐn)一般屬于同一相態(tài)，只有組成上的差別。如膜分離是利用流體中各組分對(duì)膜的滲透速率的差別而實(shí)現(xiàn)組分分離的單元操作。第十九頁(yè)，共三十二頁(yè)。181-1第二十頁(yè)，共三十二頁(yè)。191）工業(yè)應(yīng)用的生物分離技術(shù)：①回收技術(shù):

絮凝，離心，過濾，微過濾。②細(xì)胞破碎技術(shù):

球磨，高壓勻漿，化學(xué)破碎技術(shù)③初步純化技術(shù):

鹽析法，有機(jī)溶劑沉淀(chéndiàn)，化學(xué)沉淀(chéndiàn)，大孔吸附樹脂，膜分離技術(shù)④高度純化技術(shù):

各類層析，離子交換，結(jié)晶⑤成品加工：噴霧干燥，氣流干燥，沸騰干燥，冷凍干燥第二十一頁(yè)，共三十二頁(yè)。202）常用中藥純化(chúnhuà)技術(shù)

超臨界流體萃取技術(shù)(SFE)超聲波提取微波輔助誘導(dǎo)萃取技術(shù)(MAE)超高壓提取技術(shù)第二十二頁(yè)，共三十二頁(yè)。21

下游加工過程的一般(yībān)步驟以生物技術(shù)下游加工過程為例：具有四個(gè)基本的分離階段：（1）發(fā)酵液的預(yù)處理與固液分離

主要任務(wù)是去除發(fā)酵液中的固相物質(zhì)，為后繼過程提供澄清或潔凈的原料液體。過濾(guòl(fā)ǜ)和離心分離是這方面的主要單元操作。（2）初步純化（或稱產(chǎn)物的提?。?/p>

主要任務(wù)是提高產(chǎn)品的濃度和質(zhì)量，蒸發(fā)、沉淀、萃取和吸附是該階段的典型操作。第二十三頁(yè)，共三十二頁(yè)。22（3）高度純化（或稱產(chǎn)物的精制）

去除與產(chǎn)品有類似化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)的雜質(zhì)，大大提高產(chǎn)品的純度。層析、超濾、電泳與沉淀是該階段(jiēduàn)的有效方法。（4）成品加工（產(chǎn)品的精制）

常采用結(jié)晶和干燥。第二十四頁(yè)，共三十二頁(yè)。23

1.3

制藥分離(fēnlí)工程的發(fā)展趨勢(shì)存在的問題：研發(fā)費(fèi)用高、成本高、周期長(zhǎng)

——制藥分離工程發(fā)展的瓶頸如何解決？⑴加強(qiáng)基礎(chǔ)理論研究①研究非理想溶液中溶質(zhì)與添加物料之間的選擇性機(jī)制、影響因素(yīnsù)；②研究界面的結(jié)構(gòu)、動(dòng)力學(xué)和傳質(zhì)機(jī)制，以及影響因素；

⑵完善老技術(shù)：正確對(duì)待“新”、“老”分離技術(shù)第二十五頁(yè)，共三十二頁(yè)。24⑶發(fā)明新技術(shù)

①研發(fā)新型高效經(jīng)濟(jì)(jīngjì)的分離技術(shù)

②

推進(jìn)各分離技術(shù)的雜交（集成）

③分離技術(shù)與發(fā)酵技術(shù)結(jié)合

④強(qiáng)化化學(xué)對(duì)分離技術(shù)的影響⑷高效分離技術(shù)的工程化⑸

分離技術(shù)的環(huán)?；?/p>

第二十六頁(yè)，共三十二頁(yè)。251.4課程(kèchéng)的性質(zhì)與任務(wù)性質(zhì)

制藥分離工程是化學(xué)(huàxué)制藥技術(shù)專業(yè)的專業(yè)必修課程，講授制藥工程領(lǐng)域常用分離技術(shù)及近年發(fā)展的新型分離技術(shù)的原理、方法、工藝及其應(yīng)用。第二十七頁(yè)，共三十二頁(yè)。26

任務(wù)(rènwu)

運(yùn)用：化工單元操作的基本知識(shí)、溶液相平衡理論、動(dòng)量、熱量和質(zhì)量傳遞的原理(三傳)。研究：制藥生產(chǎn)實(shí)際中復(fù)雜物系的分離和提純技術(shù)。分析和解決：在制藥生產(chǎn)、設(shè)計(jì)(shèjì)和科研中常用的分離過程的理論和實(shí)際問題；討論：分離設(shè)備的處理能力和效率，分離過程的節(jié)能技術(shù)和分離流量的選擇。第二十八頁(yè)，共三十二頁(yè)。271.4.3培養(yǎng)目標(biāo)掌握各種常用分離過程的基本理論，操作特點(diǎn)，簡(jiǎn)捷和嚴(yán)格的計(jì)算方法和強(qiáng)化(qiánghuà)、改進(jìn)操作的途徑，對(duì)一些新分離技術(shù)有一定的了解；通過對(duì)典型實(shí)例的分析和討論，培養(yǎng)選擇適宜的分離方法，進(jìn)行分離過程特性分析，解決操作和設(shè)計(jì)方面的實(shí)際問題的能力；培養(yǎng)和建立工程與工藝相結(jié)合的觀點(diǎn)和經(jīng)濟(jì)學(xué)的觀點(diǎn)，以及考慮和處理工程實(shí)際問題的能力；培養(yǎng)科學(xué)的思想方法，注重實(shí)際的求實(shí)態(tài)度。第二十九頁(yè)，共三十二頁(yè)。281.4.4課程內(nèi)容1）非均相分離；2）固液萃取（浸取）；3）液液萃取；4）超臨界流體萃?。?）反膠團(tuán)萃取與雙水相萃??；6）精餾；7）吸附(xīfù)與離子交換；8）色譜分離；9）膜分離；10）結(jié)晶；11)手性分離；12)干燥和造粒。第三十頁(yè)，共三十二頁(yè)。