兒童早期營(yíng)養(yǎng)與智力發(fā)育

賴建強(qiáng)中國(guó)疾病預(yù)防控制中心營(yíng)養(yǎng)與健康所小朋友早期營(yíng)養(yǎng)與智力發(fā)育第1頁小朋友早期營(yíng)養(yǎng)主要性營(yíng)養(yǎng)不良近期后果：

發(fā)病率和死亡率增高體格發(fā)育和精神發(fā)育遲緩

營(yíng)養(yǎng)不良遠(yuǎn)期后果：

認(rèn)知能力缺損工作能力和勞動(dòng)生產(chǎn)率低成年慢性病危險(xiǎn)增高

小朋友早期營(yíng)養(yǎng)不良長(zhǎng)期后果是：不可逆、不可彌補(bǔ)！第2頁小朋友早期營(yíng)養(yǎng)和嬰幼兒死亡率小朋友營(yíng)養(yǎng)是深入減少小朋友死亡率主要措施5歲下列小朋友死亡率為21‰每年死亡數(shù)高達(dá)32萬人抱負(fù)數(shù)為6-8‰，約10萬人2/3死亡是能夠避免死亡小朋友中50%左右與營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)

全國(guó)嬰兒前五位死因組成比（%）

都市農(nóng)村U5小朋友死亡率10.7‰25.7‰第3頁小朋友早期營(yíng)養(yǎng)和宮內(nèi)發(fā)育（孕期營(yíng)養(yǎng)）孕期營(yíng)養(yǎng)不足影響胎兒發(fā)育，造成嚴(yán)重后果：胚胎停育組織器官發(fā)育障礙-出生缺陷和死胎（葉酸、B6、B12缺乏）低出生體重腦發(fā)育受損（缺碘、缺鐵等）胎兒生長(zhǎng)物質(zhì)需要第4頁

小朋友早期營(yíng)養(yǎng)和腦發(fā)育RethinkingtheBrain,FamiliesandWorkInstitute,RimaShore,1997.AtBirth6YearsOld14YearsOld突觸連接和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形成和發(fā)育：第5頁神經(jīng)生化研究還發(fā)覺生物介質(zhì)復(fù)雜作用。已經(jīng)發(fā)覺種類繁多生物介質(zhì)：1.小分子神經(jīng)介質(zhì)：乙酰膽堿（Ach）、多巴胺、去甲腎上腺素、血清素、組胺、腎上腺素（E或A）等；2.氨基酸：γ-氨基丁酸、甘氨酸、谷氨酸（谷氨酸酯）、天門冬氨酸等；3.神經(jīng)活性多肽：緩激肽、β-內(nèi)啡呔、強(qiáng)啡呔、腦啡呔、胰島素、降鈣素、神經(jīng)擔(dān)心素、胰高血糖素、生長(zhǎng)抑素、（后葉）加壓素、血管擔(dān)心素Ⅱ、（后葉）催產(chǎn)素、促甲狀腺激素、催乳素、神經(jīng)肽、睡眠肽、甲狀腺激素釋放激素、促性腺激素釋放激素、生長(zhǎng)激素釋放激素、血管活性腸肽、胃泌素、本貝辛、等等；4.可溶性氣體：一氧化氮、一氧化碳。所有影響這些物質(zhì)合成、代謝和作用原因，都能夠影響發(fā)育編程。小朋友早期營(yíng)養(yǎng)和腦發(fā)育第6頁小朋友早期營(yíng)養(yǎng)和基因組學(xué)

遺傳學(xué)研究有關(guān)進(jìn)展：

DNA中心法則基因和環(huán)境共同作用

-基因(DNA序列)決定了個(gè)體發(fā)育潛能

-基因體現(xiàn)調(diào)控影響了基因體現(xiàn)方式，從而決定了個(gè)體發(fā)育潛能激活

-個(gè)體生物學(xué)和社會(huì)學(xué)表型既取決于基因，也取決于基因體現(xiàn)調(diào)控

-營(yíng)養(yǎng)和環(huán)境原因雖然不能變化DNA序列，但能夠影響基因體現(xiàn)調(diào)控，最后影響個(gè)體發(fā)育和最后表型例如：語言發(fā)育(種類、口音)第7頁小朋友早期營(yíng)養(yǎng)和基因組學(xué)（續(xù)）遺傳學(xué)研究有關(guān)進(jìn)展--表觀遺傳學(xué)調(diào)整基因體現(xiàn)2個(gè)機(jī)制：

DNA甲基化-抑制基因體現(xiàn)（葉酸、B6、B12）

DNA乙?；?激活基因體現(xiàn)影響甲基化過程環(huán)境原因：

早期營(yíng)養(yǎng)生物學(xué)

環(huán)境信息社會(huì)學(xué)基因體現(xiàn)

去甲基化表型第8頁智力發(fā)育評(píng)價(jià)指標(biāo)神經(jīng)系統(tǒng)：腦容量：頭圍神經(jīng)：灰質(zhì)、白質(zhì)神經(jīng)元：溝回腦電波：智力測(cè)試（量表）：運(yùn)動(dòng)（大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)）語言社交適應(yīng)能力第9頁語言認(rèn)知能力感覺、視覺、聽覺智力發(fā)育-生命早期第10頁智力發(fā)育影響原因遺傳營(yíng)養(yǎng)疾病訓(xùn)練第11頁營(yíng)養(yǎng)與智力發(fā)育蛋白質(zhì)、能量鐵、鋅、碘葉酸、維生素A?；撬衢L(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸污染物其他第12頁一、蛋白質(zhì)和能量全球有2億（1/10）兒童由于營(yíng)養(yǎng)不良沒有實(shí)現(xiàn)智力發(fā)育潛力宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致智力低下孕周與1歲時(shí)智力發(fā)育的研究證明(OlgaROSE,pediatrics,2013，N=1562健康嬰兒），孕37-41周出生的嬰兒，每晚出生1周嬰兒精神發(fā)育（mentaldevelopment）增加0.8分，運(yùn)動(dòng)發(fā)育（psychomotordevelopment）增加1.4分。第13頁MI:智力指數(shù)，正常發(fā)育：身高體重在2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差內(nèi)孟帥，營(yíng)養(yǎng)不良嬰幼兒頭圍及智力發(fā)育關(guān)系，2023，實(shí)用醫(yī)院臨床雜志n出生后營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致智力受損Sandjaja2013年研究發(fā)現(xiàn)，6-12歲兒童低WAZ者非語言IQ低（<89）的風(fēng)險(xiǎn)是正常兒童的3.5倍，低WAZ和HAZ兒童非語言類IQ低的風(fēng)險(xiǎn)是正常兒童的2倍。孟帥2006年的研究也發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)不良兒童的智力指數(shù)低于正常發(fā)育兒童第14頁蛋白質(zhì)能量干預(yù)改善智力ErnestoPollitt1995年發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充163kcal/d+11.5g/d蛋白的2歲內(nèi)兒童IQ(知識(shí)、閱讀、數(shù)字、語言）能力高于補(bǔ)充59kcal/d+0g/d蛋白兒童第15頁早期營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)智力有遠(yuǎn)期影響王素芳等2008年報(bào)道，嬰兒期營(yíng)養(yǎng)狀況影響3歲時(shí)的智力發(fā)育（營(yíng)養(yǎng)學(xué)報(bào)）第16頁早期營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)智力有遠(yuǎn)期影響JianghongLiu2003年研究發(fā)現(xiàn)，3歲時(shí)營(yíng)養(yǎng)不良的兒童（口角炎、蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、禿頭、貧血）在11歲時(shí)IQ值較其他兒童低15.3分

（ArchPediatrAdolescMed）。第17頁KhorGL2023，綜述了微量營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)5-15歲小朋友智力影響(13個(gè)RCT，fe,zn,I2,VA）；補(bǔ)充長(zhǎng)期效果不一致，對(duì)短期記憶有影響；貧血減少小朋友智力，補(bǔ)鐵和糾正貧血改善IQ；貧血小朋友，補(bǔ)鐵使IQ增加2.5，不過不影響記憶力、心理活動(dòng)或?qū)W習(xí)成績(jī)。二、鐵第18頁貧血小朋友智力低于非貧血小朋友（國(guó)內(nèi)證據(jù)）

薛婧，當(dāng)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2023第19頁缺鐵和貧血致智力損傷原理鐵缺乏所致腦損傷與多巴胺功能異常有關(guān)（BestyLozoff,JNUTRI,2023)第20頁早期營(yíng)養(yǎng)與小朋友智力發(fā)育嬰兒期缺鐵性貧血小朋友5歲時(shí)認(rèn)知功能仍然受損LozoffB,JimenezE&WolfAW.Long-termdevelopmentaloutcomeofinfantswithirondeficiency.NEJM,1991;325,687-694.n=191第21頁三、鋅嬰兒補(bǔ)鋅（JamesGpenland2000，11mg\10mg/d）增加?jì)雰哼\(yùn)動(dòng)能力、反應(yīng)能力，降低問題行為，但對(duì)神經(jīng)和心里活動(dòng)沒有影響；兒童補(bǔ)鋅（KhorGL2012，5mg/d持續(xù)1年）對(duì)兒童情商和動(dòng)作有顯著影響。學(xué)齡兒童：鋅攝入量與運(yùn)動(dòng)和社會(huì)行為有關(guān)，與智力無關(guān)；補(bǔ)鋅+多種維生素增加識(shí)別記憶力（recognitionmemory）和推理能力（reasoning）；成人：低鋅（<4mg）記憶力差，鋅與大腦：低發(fā)鋅與癲癇有關(guān)，低血漿鋅與腦電波振幅下降有關(guān)第22頁孕期（28周）碘營(yíng)養(yǎng)情況與小朋友5月齡時(shí)心智發(fā)育指數(shù)正有關(guān)（PhilipW.Davidson,2023）。碘補(bǔ)充利于智力發(fā)育（小朋友5.4歲，207人，）(O’Donnell,etal.,2023)，越早補(bǔ)充（孕早期vs孕中晚期，孕期vs小朋友2歲內(nèi)）效果越好。四、碘第23頁五、葉酸、B12神經(jīng)管畸形B12和葉酸與12-18月齡的智力發(fā)育有關(guān)（StrandTA，2013）葉酸和B12與兒童腦發(fā)育有關(guān)（BlackMM，2008）第24頁杜文雯，貧困地域5歲下列小朋友營(yíng)養(yǎng)情況對(duì)智力發(fā)育影響研究，中國(guó)健康教育，2023六、維生素A第25頁七、?；撬岷蚍堑鞍装被幔腚装彼?---酶-----?；撬?，人體該酶活性低，主要靠食物提供，為條件必需氨基酸。主要分布在腦、視網(wǎng)膜、心肌、肝臟、骨骼肌、腎臟。出生時(shí)濃度最高。在神經(jīng)發(fā)育中具有一定作用。孕期母體通過胎盤向胎兒釋放?；撬?，哺乳期則通過乳汁分泌。人乳與牛乳中牛磺酸的濃度相差30倍甚至更多第26頁動(dòng)物和細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)?；撬岽龠M(jìn)體格發(fā)育、促進(jìn)大腦細(xì)胞增殖、神經(jīng)突起和突觸形成、神經(jīng)細(xì)胞分化成熟。牛磺酸影響與海馬神經(jīng)元突觸發(fā)育相關(guān)的蛋白含量(突觸蛋白1表達(dá)水平提高)，證明了它在大腦神經(jīng)干細(xì)胞增殖過程中的增強(qiáng)作用。海馬是發(fā)育較早的大腦皮質(zhì)，是學(xué)習(xí)記憶的重要核團(tuán)，海馬中的蛋白質(zhì)與學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān)。第27頁在神經(jīng)行為方面，低劑量?；撬峤M大鼠辨別訓(xùn)練習(xí)時(shí)間短于其他組(P<0.05)，?；撬峤M大鼠正確反應(yīng)達(dá)標(biāo)時(shí)間顯著短于對(duì)照組，證明添加?；撬釋?duì)提升大鼠辨別學(xué)習(xí)能力效果(P<0.05)。在神經(jīng)遞質(zhì)水平，?；撬嵩黾幼惺蠛ｑR、幼鼠和雛雞腦中乙酰膽堿酯酶(AChE)活性(P<0.01)。不過對(duì)于不一樣種屬個(gè)體，?；撬岚l(fā)揮作用濃度不一樣樣。在幼鼠，中高劑量牛磺酸補(bǔ)充顯著提升AChE水平；在雛雞，顯效是低劑量組，中高劑量組反而起到抑制作用。說明?；撬釋?duì)神經(jīng)遞質(zhì)水平是雙向調(diào)整。?；撬釋?duì)幼鼠和雛雞腦中5-羥色胺和5-吲哚乙酸合成抑制。第28頁機(jī)體?；撬岷渴茱暳现兴接绊?。補(bǔ)充牛磺酸幼猴，其組織與體液中?；撬崴斤@著高于對(duì)照組，最高濃度值位于視網(wǎng)膜。缺乏牛磺酸對(duì)照組幼猴出現(xiàn)了視覺敏捷度下降，且電鏡下可見視網(wǎng)膜存在混亂組織物。Hayes在1975年發(fā)覺缺乏?；撬嵊棕埑霈F(xiàn)視網(wǎng)膜退化變性并最后失明第29頁人體實(shí)驗(yàn)補(bǔ)充?；撬幔寡汉湍蛞号；撬崴教岣邒胗變貉芯繘]有發(fā)現(xiàn)?；撬岬拇龠M(jìn)體格發(fā)育作用Michalk的研究中沒有發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充?；撬釋?duì)神經(jīng)系統(tǒng)（腦超生波、腦電圖、神經(jīng)行為-感覺和運(yùn)動(dòng)功能及反射）的顯著影響。早產(chǎn)兒研究中觀察到?；撬釋?duì)聽覺神經(jīng)系統(tǒng)（及聽覺腦干誘發(fā)電位）的促進(jìn)作用、最低血漿?；撬釢舛扰c遠(yuǎn)期智力有關(guān)（7歲時(shí)貝利智力發(fā)育指數(shù)和WISC-R得分顯著相關(guān)（r=0.28,P<0.001;r=0.22,P=0.006））。第30頁八、長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸Docosahexaenoicacid(DHA，二十二碳六烯酸)Arachidonicacid(AA，花生四烯酸)Eicosapentaenoicacid(EPA，二十碳五烯酸)前體物質(zhì)是必需脂肪酸a-linolinicacid(ALA,n-3)和linoleicacid(LA,n-6)。維持機(jī)體細(xì)胞膜完整性胚胎和嬰幼兒期促進(jìn)發(fā)育和生長(zhǎng)LCPUFA曾被以為是母乳飼養(yǎng)與配方粉飼養(yǎng)造成小朋友智力差異主要原因第31頁孕早期，DHA，AA等能夠通過胎盤達(dá)到胎兒；孕26周后，胎盤有生成DHA,AA能力，不過個(gè)體間差異較大；出生后，母乳中具有LCPUFA極其代謝物，個(gè)體間差異大。第32頁孕晚期和出生后2年內(nèi)，小朋友前腦中DHA和AA量增加約30倍。配方粉飼養(yǎng)嬰兒，血液中DHA,AA濃度低于母乳飼養(yǎng)嬰兒，也低于添加了LCPUFA奶粉飼養(yǎng)嬰兒。配方奶粉中DHA和AA添加量與紅細(xì)胞膜磷脂中DHA，AA濃度有劑量反應(yīng)效應(yīng)。第33頁曾經(jīng)以為，母乳飼養(yǎng)小朋友智力更加好原因是由于母乳中具有DHA和AA。多種隨機(jī)雙盲試驗(yàn)企圖證明配方粉添加LCPUFA對(duì)小朋友智力改善效果。有效果vs沒效果？？？第34頁AhmadQawasmi,2023，meta-analysis長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸對(duì)智力影響，286個(gè)RCT研究中篩選出12個(gè)研究,1802名嬰兒。發(fā)覺配方奶中添加LCPUFA對(duì)嬰兒1歲時(shí)智力沒有顯著影響（0.75，95CI-0.48-1.98，Z=1.19,P=0.23）。第35頁LCPUFA對(duì)早產(chǎn)兒智力沒有改善效果（與足月兒相比）（X2=2.45，P=0.12，I=59.2%）沒有劑量效應(yīng)關(guān)系：DHA(b=8.9，95CI:-5.7~23.4,t=1.3,P=0.21)；

AA(b=2.3，95CI:-7.9~7.3,t=-0.8,P=0.94)；EPA(b=9.4，95CI:-34.2~53.1,t=0.5,P=0.65)AA:DHA百分比(b=2.64，95CI:-2.02~0.73,t=-1.0,P=0.34)第36頁LCPUFA對(duì)遠(yuǎn)期智力或神經(jīng)發(fā)育其他指標(biāo)影響？集中注意力？情緒管理？行為控制？信息處理？第37頁九、黃酮黃酮類化合物，植物生活活性成份，銀杏、陳皮等。藥用價(jià)值，減少血管脆性，改善血管通透性、減少血脂和膽固醇，用于防治老年高血壓和腦溢血，止咳、祛痰、平喘、抗菌活性。護(hù)肝，解肝毒、抗真菌、治療急、慢性肝炎，肝硬化。CatarinaRendeiro，2023，補(bǔ)充黃酮6周，改善18月齡大鼠記憶力第38頁