藥理學(xué) 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

腎上腺皮質(zhì)激素類藥品adrenocorticalhormonesanddrug精品課件第1頁內(nèi)分泌系統(tǒng)內(nèi)分泌腺:垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、松果體內(nèi)分泌細胞精品課件第2頁激素：

為所有內(nèi)分泌腺體所分泌生物活性物質(zhì)。

作用強大、活性高、用量小

①調(diào)整機體主要物質(zhì)代謝

②調(diào)控機體器官發(fā)育和功能

③參與機體應(yīng)激反應(yīng)，維持機體內(nèi)環(huán)境平衡精品課件第3頁含氮激素甾體激素

脂肪酸衍生物蛋白質(zhì)多肽胺類精品課件第4頁腎上腺（位于體內(nèi)腹膜后，腎臟內(nèi)上方）被膜:

結(jié)締組織實質(zhì):

髓質(zhì)、皮質(zhì)精品課件第5頁腎上腺皮質(zhì)激素：是由腎上腺皮質(zhì)細胞分泌一類具有甾體母核生物活性物質(zhì)總稱。屬于甾體類化合物。具有類固醇構(gòu)造,因此也稱類固醇激素或甾體激素。腎上腺皮質(zhì)激素按生理功能分為三類：糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素性激素臨床常用皮質(zhì)激素是糖皮質(zhì)激素。精品課件第6頁球狀帶15束狀帶78網(wǎng)狀帶7鹽皮質(zhì)激素：醛固酮、去氧皮質(zhì)酮糖皮質(zhì)激素：氫化可松、可松性激素腎上腺皮質(zhì)分泌激素內(nèi)外精品課件第7頁精品課件第8頁

構(gòu)效關(guān)系

基本構(gòu)造為甾核必需基團：C3酮基、C20羰基及C4-5雙鍵第9頁C17上有-OH,C11上有=O或-OH；C1-2為雙鍵抗炎作用增強、水鹽代謝作用削弱第10頁C9引入-F,C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱

第11頁鹽皮質(zhì)激素化學(xué)構(gòu)造C17上無-OH,C11上無O或有O與C18相聯(lián)第12頁ABC17453O11R18OH20co21CH2OH共同點C3酮基C4~5雙鍵C20羰基糖皮質(zhì)激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH，對糖代謝強，對水鹽代謝弱，顯著抗炎作用又稱為甾體抗炎藥鹽皮質(zhì)激素C17上無-OH，C11上無=O或有O與C18相聯(lián)，對水鹽代謝強不一樣點D精品課件第13頁分類：天然人工合成

根據(jù)半衰期長短不一樣：短效：氫化可松，可松等中效：曲安西龍，對氟米松等長期有效：倍他米松，地塞米松精品課件第14頁常用糖皮質(zhì)激素類藥品及其作用比較藥理作用藥品分類與名稱等效口服劑量

抗炎水鹽代謝

(mg)1短效糖皮質(zhì)激素

氫化可松(hydrocortisone)1120

可松(cortisone)0.80.825

潑尼松(prednisone)40.85

潑尼松龍(prednisolone)50.35

甲潑尼松龍(methylprednisolone)504

甲基潑尼松(meprednisone)504

2中效糖皮質(zhì)激素

曲安西龍(triamcinolone)504

對氟米松(paramethasone)1002

氟潑尼松龍(fluprednisolone)1501.5

3長期有效糖皮質(zhì)激素

倍他米松(betamethasone)25-4000.6

地塞米松(dexamethasone)3000.75第15頁第一節(jié)糖皮質(zhì)激素

glucocorticoids

氫化可松、曲安西龍、地塞米松等廣泛而復(fù)雜生理劑量影響正常物質(zhì)代謝超生理劑量影響正常物質(zhì)代謝外，抗炎、抗毒免疫抑制和抗休克等藥理作用精品課件第16頁[藥理作用及機制]（1）糖代謝：血糖升高機制：①促進糖原異生②減慢葡萄糖分解③減少葡萄糖利用長期大量應(yīng)用有加重或誘發(fā)糖尿病傾向1、對代謝影響：精品課件第17頁（2）蛋白質(zhì)代謝：促進分解，抑制合成

—負氮平衡長期大量應(yīng)用：生長減慢、肌肉消瘦、皮膚變薄、淋巴組織萎縮、傷口愈合延緩等。（3）脂肪代謝：促進分解、抑制合成長期大量應(yīng)用：血漿膽固醇↑，脂肪重新分布

精品課件第18頁脂肪重新分布，形成向心性肥胖精品課件第19頁（5）核酸代謝：影響敏感組織中核酸代謝促進鈣磷排泄，骨質(zhì)脫鈣低血鈣-抑制小腸對Ca2+吸取和腎小管對Ca2+重吸取。誘導(dǎo)特殊mRNA合成—體現(xiàn)一種抑制細胞膜轉(zhuǎn)運功能蛋白質(zhì)—↓細胞對葡萄糖、氨基酸等物質(zhì)攝取——↓細胞合成代謝。（4）水、電解質(zhì)代謝一定保鈉排鉀作用，水鈉潴留,較弱；利尿作用-增加腎小球濾過率和拮抗抗利尿激素；

精品課件第20頁

2、允許作用（permissiveaction）：定義：對組織細胞無直接效應(yīng)，但可給其他激素發(fā)揮作用發(fā)明有利條件如：增強兒茶酚胺血管收縮作用；增強胰高血糖素升血糖作用在應(yīng)激狀態(tài)，使機體適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境所產(chǎn)生強烈刺激精品課件第21頁3、抗炎作用：強大

特點：

1.多種原因所致類癥反應(yīng)都有效。

2.對炎癥反應(yīng)各個階段都有抑制作用早期：減輕紅、腫、熱、痛癥狀后期：抑制毛細血管、成纖維細胞增生

→避免粘連、疤痕。

3.抗炎作用雙重性

注意：減少機體防御功能，可致感染擴散、妨礙創(chuàng)口愈合

精品課件第22頁【抗炎機制】基因效應(yīng)

糖皮質(zhì)激素與靶細胞漿內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體相結(jié)合后影響了參與炎癥某些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。精品課件第23頁糖皮質(zhì)激素受體(GR)約800個氨基酸組成GR:GR

和GR

GR

和GR

區(qū)分在于羧基端激素結(jié)合域不一樣GR

活化后產(chǎn)生典型激素效應(yīng)GR

不具有與激素結(jié)合能力,作為GR拮抗體而起作用精品課件第24頁精品課件第25頁變化細胞功能CBGSCBG糖皮質(zhì)激素作用機制HSP70HSP90GRIPSSGRIPHSP70HSP90細胞漿SGRSGRnGREGRE基因mRNA轉(zhuǎn)錄蛋白質(zhì)第26頁GCS與G-R結(jié)合在于解除受體活性抑制狀態(tài)，即活化受體，然后調(diào)整靶基因體現(xiàn)，而產(chǎn)生一系列效應(yīng)。GCS+GR(胞質(zhì)中)→復(fù)合體→胞核→變化功能蛋白合成→效應(yīng)精品課件第27頁抗炎作用詳細體現(xiàn)為：⑴對炎癥抑制蛋白及某些靶酶影響：①誘導(dǎo)炎癥抑制蛋白脂皮素1生成PLA2PAF②誘導(dǎo)其他多種炎癥抑制蛋白合成花生四烯酸GCS脂皮素↑LTPG炎癥反應(yīng)精品課件第28頁⑵對細胞因子作用抑制多種炎性細胞因子轉(zhuǎn)錄，如TNF

IL-1、IL-2、IL-6、IL-8影響效應(yīng)發(fā)揮⑶對粘附分子作用③抑制某些酶基因體現(xiàn)

抑制NO合成酶和COX-2體現(xiàn)⑷對炎癥細胞凋亡影響精品課件第29頁非典型作用原理—迅速效應(yīng)

迅速、短暫，數(shù)分鐘起效（如大劑量抗過敏）也許機制：非基因受體介導(dǎo)效應(yīng)

-與細胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過胞漿受體非基因生化效應(yīng)變化細胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離直接抑制陽離子循環(huán)（不減少細胞內(nèi)ATP產(chǎn)生）受體外成份介導(dǎo)信號通路精品課件第30頁4、免疫抑制和抗過敏作用機制：①誘導(dǎo)淋巴細胞DNA降解②影響淋巴細胞物質(zhì)代謝③誘導(dǎo)淋巴細胞凋亡④抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-B活性

（１）免疫抑制作用

對免疫系統(tǒng)有多方面抑制作用，種屬差異精品課件第31頁免疫抑制與抗過敏作用巨噬細胞抗原B細胞T細胞免疫母細胞免疫母細胞漿細胞致敏小淋巴細胞抗體體液免疫抗原抗原細胞免疫補體抗原破壞直接殺傷釋放淋巴毒素炎癥因子抗原所在細胞破壞異體器官移植排斥反應(yīng)GCs對免疫應(yīng)答反應(yīng)基本過程影響一GCs一GCs一GCs一GCs（?。┮籊Cs（大）感應(yīng)階段增殖分化階段效應(yīng)階段精品課件第32頁GC在免疫過程中作用點第33頁（2）抗過敏作用減少肥大細胞脫顆粒產(chǎn)生過敏介質(zhì)減輕過敏性癥狀4、免疫抑制和抗過敏作用精品課件第34頁5、抗休克

超大劑量感染中毒性休克①擴張痙攣血管，興奮心臟，加強心肌收縮②抑制炎癥因子，減輕炎癥反應(yīng)及組織損傷③穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）形成④提升機體對細菌內(nèi)毒素耐受力精品課件第35頁（1）抗毒及退熱作用嚴重中毒性感染

機制：內(nèi)毒素溶酶體膜破裂組織損害粒細胞釋放內(nèi)熱源

體溫調(diào)整中樞

T↑①②

③（一）（一）（一）6、其他精品課件第36頁（2）血液與造血系統(tǒng):

骨髓造血機能↑

②淋巴細胞（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：興奮性↑致欣快、激動、失眠、偶致精神失常、癲癇發(fā)作、小朋友驚厥（4）消化系統(tǒng)：促進消化（5）骨骼：長期大量骨質(zhì)疏松抑制成骨細胞活力,減少骨中膠原蛋白合成①紅細胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細胞精品課件第37頁[體內(nèi)過程]1、口服、注射均可吸取2、分布

90%以上與血漿蛋白結(jié)合肝中含量最高，其次為血漿，腎和脾中較少3、代謝、排泄：肝中代謝可松氫化可松潑尼松潑尼松龍

代謝物由尿排泄1、替代療法80%+CBG結(jié)合

10%＋白蛋白結(jié)合

嚴重肝功能不全宜用氫化可松或潑尼松龍精品課件第38頁[臨床應(yīng)用]1、替代療法

急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥腦垂體前葉功能減退腎上腺次全切除術(shù)后小劑量2、嚴重感染或炎癥⑴嚴重急性感染大劑量短期病毒：一般不用，嚴重者可改善癥狀細菌：輔助治療+有效足量抗菌藥

精品課件第39頁精品課件第40頁急性重度呼吸道感染（SARS)傳染性極強冠狀病毒GCs－緩和中毒癥狀、減輕肺組織滲出、損傷及避免或減輕后期肺纖維化作用。出現(xiàn)了嚴重并發(fā)癥及不良反應(yīng)。爭議很大。鐘南山1936－精品課件第41頁⑵抗炎治療及避免某些炎癥后遺癥：早期用藥

某些主要臟器或要害部位炎癥，如：腦膜炎、心包炎、損傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性心瓣膜病及燒傷后瘢痕攣縮等。早期應(yīng)用GCs可減少炎性滲出，減少纖維組織增生及粘連，避免組織粘連或瘢痕形成

非特異性眼部炎癥，可迅速消炎止痛，避免角膜渾濁和疤痕粘連。

角膜潰瘍者禁用精品課件第42頁3、本身免疫性疾病、過敏性疾病及排異反應(yīng)⑴本身免疫性疾病嚴重風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、腎病綜合征等緩和癥狀綜合療法,不宜單用精品課件第43頁⑶排異反應(yīng)⑵過敏性疾?。ㄖ饕媚I上腺素受體激動藥和抗組胺藥）嚴重或其他藥無效時輔助治療與環(huán)胞素等免疫抑制劑適用精品課件第44頁4、抗休克治療⑴感染中毒性（在有效抗菌藥品治療前提下）及早、短時、大劑量⑵過敏性次選與首選藥腎上腺素適用⑶心源性病因治療+激素

⑷低血容量性擴容不佳+超大劑量激素精品課件第45頁5、血液病6、局部應(yīng)用7、某些腫瘤粒細胞、血小板減少癥，急性淋巴細胞性白血病，再障，過敏性紫癜等易復(fù)發(fā)一般性皮膚病，濕疹、牛皮癬、接觸性皮炎等精品課件第46頁[不良反應(yīng)]●長期、大劑量引發(fā)●停藥引發(fā)1、長期大量應(yīng)用引發(fā)⑴類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合癥⑵誘發(fā)或加重感染誘發(fā)感染，體內(nèi)潛在病灶擴散⑶消化系統(tǒng)并發(fā)癥⑷心血管系統(tǒng)并發(fā)癥⑸蛋白質(zhì)、鈣磷代謝紊亂引發(fā)

⑹其他并發(fā)癥Cushing綜合征精品課件第47頁腎上腺皮質(zhì)激素分泌調(diào)整第48頁2.停藥反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全病因、體現(xiàn)、機制、預(yù)防（2）反跳現(xiàn)象機制：長期大劑量使用GS反饋性地抑制垂體－腎上腺皮質(zhì)軸致腎上腺皮質(zhì)萎縮所致。對激素依賴病情未完全控制原病復(fù)發(fā)或惡化停藥減量過快體現(xiàn)：惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克防治：遲緩?fù)Ｋ帲B續(xù)應(yīng)用ACTH7天治療：加大劑量再行治療，待癥狀緩和后再逐漸減量、停藥。精品課件第49頁抗菌藥不能控制感染、活動性潰瘍、胃腸吻合術(shù)后、角膜潰瘍、高血壓、糖尿病、孕婦、精神病、癲癇病、創(chuàng)傷修復(fù)期、骨折、皮質(zhì)功能亢進癥等。[禁忌癥]精品課件第50頁[使用方法及療程]1、大劑量沖擊療法2、一般劑量長期療法3、小劑量替代療法每日晨給藥法隔晨給藥法精品課件第51頁0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL生理分泌節(jié)律-日周期節(jié)律波動-受ACTH影響最高：上午8～10時最低：半夜12時

氫化可松分泌量：20mg/d

應(yīng)激：200~300mg/d精品課件第52頁第二節(jié)鹽皮質(zhì)激素醛固酮(aldosterone)和去氧皮質(zhì)酮(desoxycorticosterone)

作用:促進腎遠曲小管對Na+、Cl-重吸取和Ｋ+

、Ｈ+排出；維持機體正常水、電介質(zhì)代謝應(yīng)用:1.慢性腎上腺皮質(zhì)機能減退癥。

2.糾正水、電介質(zhì)紊亂。常和糖皮質(zhì)激素適用作替代療法第53頁

第