生物化學(xué)第五節(jié)物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)的主要方式

第五節(jié)物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)的主要方式2015-07-07719100為適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境的變化、實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的各種生物學(xué)功能，需對(duì)代謝進(jìn)行精細(xì)調(diào)節(jié)，使各種物質(zhì)的代謝井然有序，相互協(xié)調(diào)進(jìn)行。這是生物體的基本特征，是在生物進(jìn)化過(guò)程中形成的一種適應(yīng)能力。代謝調(diào)節(jié)的復(fù)雜程度隨進(jìn)化程度增加而增高。單細(xì)胞生物主要通過(guò)細(xì)胞內(nèi)代謝物濃度的變化，對(duì)酶的活性及含量進(jìn)行調(diào)節(jié)，即所謂原始調(diào)節(jié)或細(xì)胞水平代謝調(diào)節(jié)。高等生物不僅細(xì)胞水平代謝調(diào)節(jié)更為精細(xì)復(fù)雜，還出現(xiàn)了內(nèi)分泌細(xì)胞及內(nèi)分泌器官，形成了通過(guò)激素發(fā)揮代謝調(diào)節(jié)作用的激素水平代謝調(diào)節(jié)。高等動(dòng)物的代謝調(diào)節(jié)還涉及復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)，形成了在中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制下，多種激素相互協(xié)調(diào)，對(duì)機(jī)體代謝進(jìn)行綜合調(diào)節(jié)的所謂整體水平代謝調(diào)節(jié)。上述三級(jí)代謝調(diào)節(jié)中，細(xì)胞水平代謝調(diào)節(jié)是基礎(chǔ)，激素及神經(jīng)對(duì)代謝的調(diào)節(jié)需通過(guò)細(xì)胞水平代謝調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)。一、細(xì)胞水平的物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)主要調(diào)節(jié)關(guān)鍵酶活性（一）各種代謝酶在細(xì)胞內(nèi)區(qū)隔分布是物質(zhì)代謝及其調(diào)節(jié)的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)在同一時(shí)間，細(xì)胞內(nèi)有多種物質(zhì)代謝進(jìn)行。參與同一代謝途徑的酶，相對(duì)獨(dú)立地分布于細(xì)胞特定區(qū)域或亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)（表12-），形成所謂區(qū)隔分布，有的甚至結(jié)合在一起，形成多酶復(fù)合體。酶的這種區(qū)隔分布，能避免不同代謝途徑之間彼此干擾，使同一代謝途徑中的系列酶促反應(yīng)能夠更順利地連續(xù)進(jìn)行，既提高了代謝途徑的進(jìn)行速度，也有利于調(diào)控。表12-2主要代謝途徑（多酶體系）在細(xì)胞內(nèi)的分布（二）關(guān)鍵酶活性決定整個(gè)代謝途徑的速度和方向每條代謝途徑由一系列酶促反應(yīng)組成，其反應(yīng)速率和方向由其中一個(gè)或幾個(gè)具有調(diào)節(jié)作用的關(guān)鍵酶活性決定。這些在代謝過(guò)程中具有調(diào)節(jié)作用的酶稱(chēng)為關(guān)鍵酶(keyenzyme)，特點(diǎn)包括：①常常催化一條代謝途徑的第一步反應(yīng)或分支點(diǎn)上的反應(yīng)，速度最慢，其活性能決定整個(gè)代謝途徑的總速度。②常催化單向反應(yīng)或非平衡反應(yīng)，其活性能決定整個(gè)代謝途徑的方向。③酶活性除受底物控制外，還受多種代謝物或效應(yīng)劑調(diào)節(jié)。改變關(guān)鍵酶或調(diào)節(jié)酶活性是細(xì)胞水平代謝調(diào)節(jié)的基本方式，也是激素水平代謝調(diào)節(jié)和整體代謝調(diào)節(jié)的重要環(huán)節(jié)。表12-3列出一些重要代謝途徑的關(guān)鍵酶。表12-3某些重要代謝途徑的關(guān)鍵酶代謝調(diào)節(jié)可按速度分為快速調(diào)節(jié)和遲緩調(diào)節(jié)。前者通過(guò)改變酶的分子結(jié)構(gòu)改變酶活性，進(jìn)而改變酶促反應(yīng)速度，在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用?？焖僬{(diào)節(jié)又分為別構(gòu)調(diào)節(jié)和化學(xué)修飾調(diào)節(jié)。遲緩調(diào)節(jié)通過(guò)改變酶蛋白分子的合成或降解速度改變細(xì)胞內(nèi)酶的含量，進(jìn)而改變酶促反應(yīng)速度，一般需數(shù)小時(shí)甚至數(shù)天才能發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。（三）別構(gòu)調(diào)節(jié)通過(guò)別構(gòu)效應(yīng)改變關(guān)鍵酶活性1．別構(gòu)調(diào)節(jié)是生物界普遍存在的代謝調(diào)節(jié)方式一些小分化物能酶蛋白子活中心的特部特異合，變酶白子構(gòu)、從改變酶活性別構(gòu)節(jié)在物界遍在，表12-4是一些謝途中的構(gòu)酶及其別效應(yīng)。表12-4一些代謝途徑中的別構(gòu)酶及其效應(yīng)劑2．別構(gòu)效應(yīng)劑通過(guò)改變酶分子構(gòu)象改變酶活性別構(gòu)效應(yīng)劑與別構(gòu)的調(diào)節(jié)位點(diǎn)調(diào)節(jié)基非價(jià)鍵合，起酶性中構(gòu)象變，改酶活，從而調(diào)節(jié)謝。構(gòu)效的機(jī)有兩。其，酶調(diào)節(jié)亞含有個(gè)“底物”(sedoubsrae)序列，當(dāng)其合催亞基活性點(diǎn)時(shí)能止底的結(jié)合，制酶性；效應(yīng)分子合調(diào)亞基，“假物”列構(gòu)變化，釋催化基，其發(fā)催化用。cAMP激活cAMP依賴(lài)的蛋激酶過(guò)這種機(jī)實(shí)現(xiàn)其二別構(gòu)應(yīng)劑調(diào)節(jié)基結(jié)，能引酶分三級(jí)和（或）級(jí)結(jié)在“T”構(gòu)象（緊態(tài)、活性低活）與“R”構(gòu)象（弛態(tài)、有性／活性之間變，而影酶活。氧對(duì)氧血蛋白象變化的影通過(guò)機(jī)制現(xiàn)。3．別構(gòu)調(diào)節(jié)使一種物質(zhì)的代謝與相應(yīng)的代謝需求和相關(guān)物質(zhì)的代謝協(xié)調(diào)別構(gòu)調(diào)節(jié)具有重要的生理意義。別構(gòu)效應(yīng)劑可能是酶的底物，也可能是酶體系的終產(chǎn)物，或其他小分子代謝物。它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)濃度的改變能靈敏地反映相關(guān)代謝途徑的強(qiáng)度和相應(yīng)的代謝需求，并使關(guān)鍵酶構(gòu)象改變影響酶活性，從而調(diào)節(jié)相應(yīng)代謝的強(qiáng)度、方向，以協(xié)調(diào)相關(guān)代謝、滿足相應(yīng)代謝需求。代謝終產(chǎn)物堆積表明其代謝過(guò)強(qiáng)，超過(guò)了需求，?？墒蛊浯x途徑的關(guān)鍵酶受到別構(gòu)抑制，即反饋抑(feedbackinhiloition，從而降低整個(gè)代謝途徑的強(qiáng)度，避免產(chǎn)生超過(guò)需要的產(chǎn)物。如長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A可反饋抑制乙酰輔酶A羧化酶，使代謝物的生成不致過(guò)多。別構(gòu)調(diào)節(jié)可使機(jī)體根據(jù)需求生產(chǎn)能量，避免生產(chǎn)過(guò)多造成浪費(fèi)。如ATP可別構(gòu)抑制磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶及檸檬酸合酶，從而抑制糖酵解、有氧氧化及檸檬酸循環(huán)，使ATP的生成不致過(guò)多，以免造成浪費(fèi)。一些代謝中間產(chǎn)物可別構(gòu)調(diào)節(jié)相關(guān)的多條代謝途徑的關(guān)鍵酶，使這些代謝途徑之間能協(xié)調(diào)進(jìn)行。如在能量供應(yīng)充足時(shí)，葡-6磷酸抑制糖原磷酸化酶，阻斷糖原分解以抑制糖酵解及有氧氧化，避免ATP產(chǎn)生過(guò)多；同時(shí)葡-6磷酸激活糖原合成酶，使過(guò)剩的磷酸葡萄糖合成糖原儲(chǔ)存。再如，檸檬酸循環(huán)活躍時(shí)，異檸檬酸增多，ATP/ADP比例增加，ATP可別構(gòu)抑制異檸檬酸脫氫酶、異檸檬酸別構(gòu)激活乙酰輔酶A羧化酶，從而抑制檸檬酸循環(huán)，增強(qiáng)脂肪酸合成。（四）化學(xué)修飾調(diào)節(jié)通過(guò)酶促共價(jià)修飾調(diào)節(jié)酶活性1．酶促共價(jià)修飾有多種形式酶蛋白肽鏈上某些氨基酸殘基側(cè)鏈可在另一酶的催化下發(fā)生可逆的共價(jià)修飾，從而改變酶活性。酶的化學(xué)修飾主要有磷酸化與去磷酸化、乙?；c去乙?；?、甲基化與去甲基化、腺苷化與去腺苷化及SH與S—S—互變等，其中磷酸化與去磷酸化最多見(jiàn)（表12-）。酶蛋白分子中絲氨酸、蘇氨酸及酪氨酸的羥基是磷酸化修飾的位點(diǎn)，在蛋白激酶催化下，由ATP提供磷酸基及能量完成磷酸化；去磷酸化是磷蛋白磷酸酶(phosphoproteinphosphatase催化的水解反應(yīng)。酶的磷酸化與去磷酸化反應(yīng)是不可逆的，分別由蛋白激酶及磷酸酶催化（圖12-）。表12-5磷酸化／脫磷酸化修飾對(duì)酶活性的調(diào)節(jié)圖12-2酶的磷酸化與脫磷酸2．酶的化學(xué)修飾調(diào)節(jié)具有級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)化學(xué)修飾調(diào)節(jié)具如下特：①絕大多受化學(xué)飾調(diào)節(jié)關(guān)鍵酶具無(wú)活（或低性）有活性或高活性）兩形式，們可分在兩種同酶的化下發(fā)共價(jià)飾，互轉(zhuǎn)變。催化互的酶在內(nèi)受上調(diào)節(jié)因如激素制。②的化修飾是一酶催化的酶反應(yīng)，分子催酶可催多個(gè)底酶分子生共修飾，異性強(qiáng)，有大效應(yīng)③磷酸與去磷化是最見(jiàn)的酶化學(xué)飾反應(yīng)酶的1分子亞發(fā)生磷化常消耗1分子ATP，比合成酶蛋所消耗的ATP要少得多，且用迅速又有放效應(yīng)，調(diào)節(jié)酶性經(jīng)濟(jì)效的式。④化共價(jià)修飾的自身也受別構(gòu)節(jié)、化修飾調(diào)，并與素調(diào)偶聯(lián)，成由信號(hào)分子激素等、信號(hào)導(dǎo)分子效應(yīng)分（受化修飾節(jié)的關(guān)酶）組成的級(jí)反應(yīng)，細(xì)胞內(nèi)活性調(diào)更精細(xì)調(diào)。通級(jí)聯(lián)促反應(yīng)形成級(jí)聯(lián)放大應(yīng)，只少量激釋放即產(chǎn)生迅而強(qiáng)大生理應(yīng)，滿機(jī)體的需要。（五）通過(guò)改變細(xì)胞內(nèi)酶含量調(diào)節(jié)酶活性除改變酶分子結(jié)構(gòu)外，改變酶含量也能改變酶活性，是重要的代謝調(diào)節(jié)方式。酶含量調(diào)節(jié)通過(guò)改變其合成或（和）降解速率實(shí)現(xiàn)，消耗ATP較多，所需時(shí)間較長(zhǎng)，通常要數(shù)小時(shí)甚至數(shù)日，屬遲緩調(diào)節(jié)。1．誘導(dǎo)或阻遏酶蛋白基因表達(dá)調(diào)節(jié)酶含量酶的底物、產(chǎn)物、激素或藥物可誘導(dǎo)或阻遏酶蛋白基因的表達(dá)。誘導(dǎo)劑或阻遏劑在酶蛋白生物合成的轉(zhuǎn)錄或翻譯過(guò)程中發(fā)揮作用，影響轉(zhuǎn)錄較常見(jiàn)。體內(nèi)也有一些酶，其濃度在任何時(shí)間、任何條件下基本不變，幾乎恒定。這類(lèi)酶稱(chēng)為組成（型）酶(constitutiveenzyme，如3磷酸甘油醛脫氫(glyceraldehyde3-phosphate(intemal

dehydrogenas，GAPDH，常作為基因表達(dá)變化研究的內(nèi)參照control。誘導(dǎo)劑經(jīng)常是底物或類(lèi)似物，如蛋白質(zhì)攝入增多時(shí)，氨基酸分解代謝加強(qiáng)，鳥(niǎo)氨酸循環(huán)底物增加，可誘導(dǎo)參與鳥(niǎo)氨酸循環(huán)的酶合成增加。鼠飼料中蛋白質(zhì)含量從8增加至70，鼠肝精氨酸酶活性可增加2~3倍。阻遏劑經(jīng)常是代謝產(chǎn)物，如HMG-CoA還原酶是膽固醇合成的關(guān)鍵酶，在肝內(nèi)的合成可被膽固醇阻遏。但腸黏膜細(xì)胞中膽固醇的合成不受膽固醇的影響，攝取高膽固醇膳食，血膽固醇仍有升高的危險(xiǎn)。很多藥物和毒物可促進(jìn)肝細(xì)胞微粒體單加氧酶（或混合功能氧化酶）或其他一些藥物代謝酶的誘導(dǎo)合成，雖然能使一些毒物解毒，但也能使藥物失活，產(chǎn)生耐藥。誘導(dǎo)和阻遏普遍存在于生物界，但高等動(dòng)物和人體內(nèi)，由于蛋白質(zhì)合成變化與激素調(diào)節(jié)、細(xì)胞信號(hào)傳遞偶聯(lián)在一起，形成復(fù)雜的基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，單純的代謝物水平誘導(dǎo)或阻遏不如微生物體內(nèi)重要。2．改變酶蛋白降解速度調(diào)節(jié)酶含量改變酶蛋白分子降解速度調(diào)節(jié)酶含量的重途徑。細(xì)內(nèi)酶蛋的降解與多非酶白質(zhì)的降一樣，兩條途徑。溶體(lysosoe)蛋白水解酶可非特降解酶白質(zhì)，酶白質(zhì)的異性降解通過(guò)ATP依賴(lài)的泛素．蛋白體(protea-som)途徑完成。凡改變或影響這兩種蛋白質(zhì)降解機(jī)制的因素均可主動(dòng)調(diào)節(jié)酶蛋白的降解速度，進(jìn)而調(diào)節(jié)酶含量。二、激素通過(guò)特異受體調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝激素能與特定組織或細(xì)胞（即靶組織或靶細(xì)胞）的受(receptor特異結(jié)合，通過(guò)一系列細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)反應(yīng)，引起代謝改變，發(fā)揮代謝調(diào)節(jié)作用。由于受體存在的細(xì)胞部位和特性不同，激素信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和生物學(xué)效應(yīng)也有所不同。（一）膜受體激素通過(guò)跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝膜受體是存在于細(xì)胞質(zhì)膜上的跨膜蛋白，與膜受體特異結(jié)合發(fā)揮作用的激素包括胰島素、生長(zhǎng)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素、甲狀旁腺素、生長(zhǎng)因子等蛋白質(zhì)、肽類(lèi)激素，及腎上腺素等兒茶酚胺類(lèi)激素。這些激素親水，不能透過(guò)脂雙層構(gòu)成的細(xì)胞質(zhì)膜，而是作為第一信使分子與相應(yīng)的靶細(xì)胞膜受體結(jié)合后，通過(guò)跨膜傳遞將所攜帶的信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)，由第二信使將信號(hào)逐級(jí)放大，產(chǎn)生代謝調(diào)節(jié)效應(yīng)。（二）胞內(nèi)受體激素通過(guò)激素-胞內(nèi)受體復(fù)合物改變基因表達(dá)、調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝2 3胞內(nèi)受體激素包括類(lèi)固醇激素、甲狀腺素1，25-(OH)-D及視黃酸等，為疏水激素，可透過(guò)脂雙層的細(xì)胞質(zhì)膜進(jìn)入細(xì)胞，與相應(yīng)的胞內(nèi)受體結(jié)合。大多數(shù)胞內(nèi)受體位于細(xì)胞核內(nèi)，與相應(yīng)激素特異結(jié)合形成激素受體復(fù)合物后，作用于DNA的特定序列即激素反應(yīng)元(hormoneresponseelemen，HRE，改變相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)（或阻遏）蛋白質(zhì)或酶的合成，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)酶含量，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝。存在于胞質(zhì)的胞內(nèi)受體與激素結(jié)合后，形成的激素一受體復(fù)合物進(jìn)入核內(nèi)，同樣作用于激素反應(yīng)元件，通過(guò)改變相應(yīng)基因的表達(dá)發(fā)揮代謝調(diào)2 3三、機(jī)體通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)-體液途徑整體調(diào)節(jié)體內(nèi)物質(zhì)代謝高等動(dòng)物包括人的各組織器官高度分化，具有各自的功能和代謝特點(diǎn)。維持機(jī)體的正常功能、適應(yīng)機(jī)體各種內(nèi)外環(huán)境的改變，不僅需要在各組織器官的細(xì)胞內(nèi)各種物質(zhì)代謝彼此協(xié)調(diào)，在細(xì)胞水平上保持代謝平衡，還必須協(xié)調(diào)各組織器官之間的各種物質(zhì)代謝。這就需要在神經(jīng)系統(tǒng)主導(dǎo)下，調(diào)節(jié)激素釋放，并通過(guò)激素整合不同組織器官的各種代謝，實(shí)現(xiàn)整體調(diào)節(jié)，以適應(yīng)飽食、空腹、饑餓、營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、應(yīng)激等狀態(tài)，維持整體代謝平衡。（一）飽食狀態(tài)下機(jī)體三大物質(zhì)代謝與膳食組成有關(guān)通常情況下，人體攝入的膳食為混合膳食，經(jīng)消化吸收后的主要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以葡萄糖、氨基酸和CM形式進(jìn)入血液，體內(nèi)胰島素水平中度升高。飽食狀態(tài)下機(jī)體主要分解葡萄糖，為機(jī)體各組織器官供能。未被分解的葡萄糖，部分在胰島素作用下，在肝合成肝糖原、在骨骼肌合成肌糖原貯存；部分在肝內(nèi)轉(zhuǎn)換為丙酮酸、乙酰輔酶A，合成甘油三酯，以VLDL形式輸送至脂肪等組織。吸收的葡萄糖超過(guò)機(jī)體糖原貯存能力時(shí)，主要在肝大量轉(zhuǎn)化成甘油三酯，由VLDL運(yùn)輸至脂肪組織貯存。吸收的甘油三酯部分經(jīng)肝轉(zhuǎn)換成內(nèi)源性甘油三酯，大部分輸送到脂肪組織、骨骼肌等轉(zhuǎn)換、儲(chǔ)存或利用。人體攝入高糖膳食后，特別是總熱量的攝入又較高時(shí)，體內(nèi)胰島素水平明顯升高，胰高血糖素降低。在胰島素作用下，小腸吸收的葡萄糖部分在骨骼肌合成肌糖原、在肝合成肝糖原和甘油三酯，后者輸送至脂肪等組織儲(chǔ)存；大部分葡萄糖直接被輸送到脂肪組織、骨骼肌、腦等組織轉(zhuǎn)換成甘油三酯等非糖物質(zhì)儲(chǔ)存或利用。進(jìn)食高蛋白膳食后，體內(nèi)胰島素水平中度升高，胰高血糖素水平升高。在兩者協(xié)同作用下，肝糖原分解補(bǔ)充血糖、供應(yīng)腦組織等。由小腸吸收的氨基酸主要在肝通過(guò)丙酮酸異生為葡萄糖，供應(yīng)腦組織及其他肝外組織；部分氨基酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，合成甘油三酯，供應(yīng)脂肪組織等肝外組織；還有部分氨基酸直接輸送到骨骼肌。進(jìn)食高脂膳食后，體內(nèi)胰島素水平降低，胰高血糖素水平升高。在胰高血糖素作用下，肝糖原分解補(bǔ)充血糖、供給腦組織等。肌組織氨基酸分解，轉(zhuǎn)化為丙酮酸，輸送至肝異生為葡萄糖，供應(yīng)血糖及肝外組織。由小腸吸收的甘油三酯主要輸送到脂肪、肌組織等。脂肪組織在接受吸收的甘油三酯同時(shí)，也部分分解脂肪生成脂肪酸，輸送到其他組織。肝氧化脂肪酸，產(chǎn)生酮體，供應(yīng)腦等肝外組織。（二）空腹機(jī)體物質(zhì)代謝以糖原分解、糖異生和中度脂肪動(dòng)員為特征空腹通常指餐后12小時(shí)以后。此時(shí)體內(nèi)胰島素水平降低，胰高血糖素升高。事實(shí)上，在胰高血糖素作用下，餐后6~8小時(shí)肝糖原即開(kāi)始分解補(bǔ)充血糖，主要供給腦，兼顧其他組織需要。餐后16~24小時(shí)，盡管肝糖原分解仍可持續(xù)進(jìn)行，但由于肝糖原即將耗盡，能用于分解的糖原已經(jīng)很少，所以肝糖原分解水平較低，主要靠糖異生補(bǔ)充血糖。同時(shí)，脂肪動(dòng)員中度增加，釋放脂肪酸供應(yīng)肝、肌等組織利用。肝氧化脂肪酸，產(chǎn)生酮體，主要供應(yīng)肌組織。骨骼肌在接受脂肪組織輸出的脂肪酸同時(shí)，部分氨基酸分解，補(bǔ)充肝糖異生的原料。（三）饑餓時(shí)機(jī)體主要氧化分解脂肪供能1．短期饑餓后糖氧化供能減少而脂肪動(dòng)員加強(qiáng)短期饑餓通常指3未食24甘油和游離脂肪酸明顯增加，氨基酸增加；胰島素分泌極少，胰高血糖素分泌增加，機(jī)體的代謝呈現(xiàn)如下特點(diǎn)。(1)機(jī)體從葡萄糖氧化供能為主轉(zhuǎn)變?yōu)橹狙趸┠転橹鳎撼X組織細(xì)胞和紅細(xì)胞仍主要利用糖異生產(chǎn)生的葡萄糖，其他大多組織細(xì)胞減少對(duì)葡萄糖的攝取利用，對(duì)脂肪動(dòng)員釋放的脂肪酸及脂肪酸分解的中間代謝物——酮體攝取利用增加，脂肪酸和酮體成為機(jī)體的基本能源。(2)脂肪動(dòng)員加強(qiáng)且肝酮體生成增多：糖原耗盡后，脂肪是最早被動(dòng)員的能量?jī)?chǔ)存物質(zhì)，被水解動(dòng)員，釋放脂肪酸。脂肪酸可在肝內(nèi)氧化，其中脂肪動(dòng)員釋放的脂肪酸約25%在肝氧化生成酮體。短期饑餓時(shí)，脂肪酸和酮體成為心肌、骨骼肌和腎皮質(zhì)的重要供能物質(zhì)，部分酮體可被大腦利用。(3)肝糖異生作用明顯增強(qiáng)：饑餓使體內(nèi)糖異生作用增加，以饑餓16~36小時(shí)增加最多，糖異生生成的葡萄糖約為150g/d，主要來(lái)自氨基酸，部分來(lái)自乳酸及甘油。肝是饑餓初期糖異生的主要場(chǎng)所，小部分在腎皮質(zhì)。(4)骨骼肌蛋白質(zhì)分解加強(qiáng)：蛋白質(zhì)分解增強(qiáng)略遲于脂肪動(dòng)員加強(qiáng)。蛋白質(zhì)分解加強(qiáng)，釋放入血的氨基酸增加。骨骼肌蛋白質(zhì)分解的氨基酸大部分轉(zhuǎn)變?yōu)楸彼岷凸劝滨０丰尫湃胙?．長(zhǎng)期饑餓可造成器官損害甚至危及生命長(zhǎng)期饑餓指未進(jìn)食3天以上，通常在饑餓4~7天后，機(jī)體就發(fā)生與短期饑餓不同的改變。(1脂肪動(dòng)員進(jìn)一步加強(qiáng)：釋放的脂肪酸在肝內(nèi)氧化生成大量酮體。腦利用酮體增加，超過(guò)葡萄糖，占總耗氧量的60。脂肪酸成為肌組織的主要能源，以保證酮體優(yōu)先供應(yīng)腦。(2蛋白質(zhì)分解減少：機(jī)體儲(chǔ)存的蛋白質(zhì)大量被消耗，繼續(xù)分解就只能分解結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)，這將危及生命。所以機(jī)體蛋白質(zhì)分解下降，釋出氨基酸減少，負(fù)氮平衡有所改善。(3糖異生明顯減少：與短期饑餓相比，機(jī)體糖異生作用明顯減少。乳酸和丙酮酸成為肝糖異生的主要原料。饑餓晚期腎糖異生作用明顯增強(qiáng)，生成約40g葡萄糖／日，占饑餓晚期糖異生總量一半，幾乎與肝相等。按理論計(jì)算，正常人脂肪儲(chǔ)備可維持饑餓長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月的基本能量需要。但由于長(zhǎng)期饑餓使脂肪動(dòng)員加強(qiáng)，大量產(chǎn)生酮體，可導(dǎo)致酸中毒。加之蛋白質(zhì)的分解，缺乏維生素、微量元素和蛋白質(zhì)的補(bǔ)充等，長(zhǎng)期饑餓可造成器官損害甚至危及生命。（四）應(yīng)激使機(jī)體分解代謝加強(qiáng)應(yīng)(stress是機(jī)體對(duì)特殊內(nèi)外環(huán)境刺激做出一系列反應(yīng)的“緊張狀態(tài)”，這些刺激包括中毒、感染、發(fā)熱、創(chuàng)傷、疼痛、大劑量運(yùn)動(dòng)或恐懼等。應(yīng)激反應(yīng)可以是“一過(guò)性”的，也可以是持續(xù)性的。應(yīng)激狀態(tài)下，交感神經(jīng)興奮，腎上腺髓質(zhì)、皮質(zhì)激素分泌增多，血漿胰高血糖素、生長(zhǎng)激素水平增加，而胰島素分泌減少，引起一系列代謝改變。1．應(yīng)激使血糖升高應(yīng)激狀態(tài)下腎上腺素、胰高血糖素分泌增加，激活糖原磷酸化酶，促進(jìn)肝糖原分解。同時(shí)，腎上腺皮質(zhì)激素、胰高血糖素又可使糖異生加強(qiáng)；腎上腺皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素使外周組織對(duì)糖的利用降低。這些激素的分泌改變均可使血糖升高，對(duì)保證大腦、紅細(xì)胞的供能有重要意義。2．應(yīng)激使脂肪動(dòng)員增強(qiáng)血漿游離脂肪酸升高，成為心肌、骨骼肌及腎臟等組織主要能量來(lái)源。3．應(yīng)激使蛋白質(zhì)分解加強(qiáng)骨骼肌釋出丙氨酸等增加，氨基酸分解增強(qiáng)，尿素生成及尿氮排出增加，機(jī)體呈負(fù)氮平衡?？傊?，應(yīng)激時(shí)糖、脂、蛋白質(zhì)／氨基酸分解代謝增強(qiáng)，合成代謝受到抑制，血中分解代謝中間產(chǎn)物，如葡萄糖、氨基酸、脂肪酸、甘油、乳酸、尿素等含量增加（表12-6）。表12-6應(yīng)激時(shí)機(jī)體的代謝改變（五）肥胖是多因素引起物質(zhì)和能量代謝失衡的結(jié)果1．肥胖是多種重大慢性疾病的危險(xiǎn)因素肥胖人群動(dòng)脈樣硬化冠心病、中、糖尿、高壓等疾的風(fēng)顯著高正常群，是些疾病主要危險(xiǎn)素之一不僅此，肥還與呆、脂肝病呼吸道病和某腫瘤的發(fā)相關(guān)。代醫(yī)將與心管病、2型糖尿病病相關(guān)多種危因素共存的候群稱(chēng)“代綜合征”(metaolcsndrme)，可表現(xiàn)體脂、尤其是腹脂肪過(guò)，高壓，胰素耐，血漿固醇平升高及血漿蛋白異常。這些險(xiǎn)因的聚集會(huì)大度增加臟病中風(fēng)和尿病等發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。2．較長(zhǎng)時(shí)間的能量攝入大于消耗導(dǎo)致肥胖過(guò)剩能量以脂肪形式儲(chǔ)存是肥胖的基本原因，它源于神經(jīng)內(nèi)分泌改變引起的異常攝食行為和運(yùn)動(dòng)減少，涉及遺傳、環(huán)境、膳食、運(yùn)動(dòng)等多種因素及復(fù)雜的分子機(jī)制。正常情況下，當(dāng)能量攝人大于消耗、機(jī)體將過(guò)剩的能量以脂肪形式儲(chǔ)存于脂肪細(xì)胞過(guò)多時(shí)，脂肪組織就會(huì)產(chǎn)生反饋信號(hào)作用于攝食中樞，調(diào)節(jié)攝食行為和能量代謝，不會(huì)產(chǎn)生持續(xù)性的能量攝人大于消耗。一旦這個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制失調(diào)，就會(huì)引起攝食行為、物質(zhì)和能量代謝障礙，導(dǎo)致肥胖。(1抑制食欲激素功能障礙引起肥胖：食欲受一些激素調(diào)節(jié)。脂肪組織體積增加刺激瘦蛋白分泌，通過(guò)血循環(huán)輸送至下丘腦弓狀核，與瘦蛋白受體結(jié)合，抑制食欲和脂肪合成，同時(shí)刺激脂肪酸氧化，增加耗能，減少儲(chǔ)脂。瘦蛋白還能增加線粒體解偶聯(lián)蛋白表達(dá)，使氧化與磷酸化解偶聯(lián)，增加產(chǎn)熱。此外，瘦蛋白還有間接降低基礎(chǔ)代謝率，影響性器官發(fā)育及生殖等作用。膽囊收縮素(cholecystokini，CCK是小腸上段細(xì)胞在進(jìn)食時(shí)分泌的肽類(lèi)激素，可引起飽脹感，從而抑制食欲。能抑制食欲的激素還有-促黑（素細(xì)胞）激(α-melanocyte-stimulatinghormon，-MSH等。抑制食欲激素的功能障礙都可能引起肥胖。(2刺激食欲激素功能異常增強(qiáng)引起肥胖：胃黏膜細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)激素釋放肽，通過(guò)血循環(huán)運(yùn)送至腦垂體，與其受體結(jié)合，促進(jìn)生長(zhǎng)激素的分泌。在食欲調(diào)節(jié)方面，它能作用于下丘腦神經(jīng)元，增強(qiáng)食欲。能增強(qiáng)食欲的激素還有神經(jīng)肽Y(neuropeptide，NPY。增強(qiáng)食欲激素功能異常增強(qiáng)，導(dǎo)致肥胖。如Prader-Willi綜合征患者血生長(zhǎng)激素釋放肽極度升高，引起不可控制的強(qiáng)烈食欲，導(dǎo)致極度肥胖。(3肥胖患者脂連蛋白缺陷：脂連蛋(adiponectin由脂肪細(xì)胞合成，是224個(gè)氨基酸殘基組成的多肽。它通過(guò)增加靶細(xì)胞內(nèi)AM，激活A(yù)MP激活的蛋白激酶，引起下游效應(yīng)蛋白磷酸化，可促進(jìn)骨骼肌對(duì)脂肪酸的攝取和氧化，抑制肝內(nèi)脂肪酸合成和糖異生，促進(jìn)肝、骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取和酵解。肥胖患者脂連蛋白表達(dá)缺陷，血中水平顯著降低。(4胰島素抵抗導(dǎo)致肥胖：肥胖與高胰島素血癥，即胰島素抵抗insulinresistanc）密切相關(guān)。正常情況下，胰島素可通過(guò)下丘腦受體，抑制神經(jīng)肽Y釋放、刺激促黑（素細(xì)胞）激素產(chǎn)生，從而抑制食欲、減少能量攝人，增加產(chǎn)熱、加大能量消耗；并通過(guò)一定信號(hào)途徑促進(jìn)骨骼肌、肝和脂肪組織分解代謝。瘦蛋白、脂連蛋白可增加胰島素的敏感性。所以，瘦蛋白、脂連蛋白等與胰島素敏感性有關(guān)因子的功能異常，都可引起胰島素抵抗，導(dǎo)致肥胖?？傊逝衷从谖镔|(zhì)和能量代謝的失衡，它一旦形成，又反過(guò)來(lái)加重代謝紊亂，導(dǎo)致脂蛋白異常血癥、冠心病、中風(fēng)等嚴(yán)重后果。如在肥胖形成期，靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感，血糖降低，耐糖能力正常。在肥胖穩(wěn)定期則表現(xiàn)出高胰島素血癥，組織對(duì)胰島素抵抗，耐糖能力降低，血糖正?；蛏?。越肥胖或胰島素抵抗，血糖濃度越高，糖代謝的紊亂程度越重。同時(shí)還引起脂代謝異常，表現(xiàn)為血漿總膽固醇及低密度脂蛋白-膽固醇（low-densitylipoproteincholesterol，LDL-C）升高、高密度脂蛋白膽固(high-densitylipoproteincholestero，HDL-C)降低、甘油