stemi治療現(xiàn)狀與反思及項(xiàng)目介紹公開課一等獎(jiǎng)?wù)n件省課獲獎(jiǎng)?wù)n件

STEMI治療現(xiàn)狀與反思、及項(xiàng)目介紹第1頁心血管病死亡居多種疾病之首心血管病占居民疾病死亡組成在農(nóng)村為44.8％，在都市為41.9％，居多種疾病之首，高于腫瘤及其他疾病2023中國心血管病年度報(bào)告第2頁中國心血管病患病率和死亡率連續(xù)上升2023年農(nóng)村、都市心血管病死亡率分別為293.69／10萬和259.40／10萬目前，估計(jì)全國有心血管病患者2.9億，其中高血壓患者2.7億，卒中患者最少700萬，心肌梗死患者250萬，心力衰竭患者450萬，肺心病患者500萬，風(fēng)濕性心臟病患者250萬，先天性心臟病患者200萬。每5個(gè)成人中有1名患心血管病。2023中國心血管病年度報(bào)告第3頁急性心肌梗死死亡率展現(xiàn)上升態(tài)勢農(nóng)村地域從2023年開始，AMI死亡率展現(xiàn)迅速上升趨勢。與2023年相比，2023年農(nóng)村地域AMI死亡率顯著升高，AMI死亡率大幅超出都市平均水平。2023中國心血管病年度報(bào)告第4頁治療費(fèi)用逐年上升2023中國心血管病年度報(bào)告急性心肌梗死、顱內(nèi)出血、腦梗死住院總費(fèi)用和次均費(fèi)用逐年上升。第5頁2023/8/24PCI例數(shù)2023-202324.8%19.7%14.0%16.9%10.2%第6頁2023/8/24PCI病例臨床診斷第7頁2023/8/24STEMI病例數(shù)及直接PCI例數(shù)

2023-202329.76%30.72%30.41%29.76%30.60%33.49%第8頁LiJ.Lancet,2023,385:441–451中國STEMI患者23年間住院率逐年上升第9頁中國STEMI23年間再灌注治療百分比變化LiJ.Lancet,2023,385:441–451都市醫(yī)院總再灌注率55.0%-55.2%。雖然接收急診PCI患者百分比從10.2%升至27.6%，但接收溶栓患者百分比卻從45.0%降至27.4%。十年間，STEMI患者救治依舊顯著延遲，有超出二分之一STEMI患者因就診延遲，錯(cuò)失了再灌注治療機(jī)會(huì)。第10頁中國STEMI2001到2023年院內(nèi)死亡率無顯著減少LiJ.Lancet,2023,385:441–451第11頁2023年6月24日，《柳葉刀》雜志在線刊登了“冠心病醫(yī)療成果評(píng)價(jià)和臨床轉(zhuǎn)化研究（ChinaPEACE）”。ChinaPEACE研究證明：2001年-2011年因STEMI住院率逐年上升；雖然直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)使用增加，但接收再灌注治療患者百分比23年間并未提升，院內(nèi)病死率無顯著減少，與預(yù)后關(guān)系最為密切再灌注治療總體情況令人堪憂。ChinaPEACE第12頁STEMI患者有效再灌注治療是大大減少急性期死亡率主要伎倆。標(biāo)準(zhǔn)上，無論采取何種再灌注策略，關(guān)鍵是盡可能縮短心肌缺血時(shí)間，即從癥狀發(fā)作到開始再灌注治療時(shí)間。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)“時(shí)間就是心肌，時(shí)間就是生命”，盡可能縮短發(fā)病至入院和再灌注治療時(shí)間。有效再灌注治療是減少死亡率主要伎倆第13頁直接PCI對(duì)于STEMI治療有效，但它并不能在所有醫(yī)院中進(jìn)行，并且PCI準(zhǔn)備時(shí)間相對(duì)較長，人員和設(shè)備要求較高，有患者和家屬抵觸等原因造成不也許立即進(jìn)行，易延誤治療時(shí)間，且費(fèi)用昂貴。溶栓治療簡單易行、價(jià)格便宜，可及時(shí)迅速進(jìn)行，因此，溶栓至今仍是世界上廣泛應(yīng)用再灌注治療伎倆。第14頁省地縣三級(jí)醫(yī)院AMI救治差異顯著CAMI注冊(cè)研究（2023，2023數(shù)據(jù)）第15頁發(fā)病3h內(nèi)行溶栓治療，梗死有關(guān)血管開通率增加，病死率顯著減少，臨床療效與直接PCI相稱。發(fā)病3-12h內(nèi)行溶栓，其療效不如直接PCI，但仍能獲益。發(fā)病12-24h內(nèi)，假如仍有連續(xù)或間斷缺血癥狀和連續(xù)ST段抬高，溶栓治療仍然有效(IIa，B)。

溶栓生存獲益可維持長達(dá)5年。

歐美國家，急性心肌梗死再灌注治療中溶栓與直接PCI百分比相稱。國際上多項(xiàng)注冊(cè)研究顯示，雖然PCI治療近年來增加迅速，但仍有接近40%患者接收溶栓。溶栓與PCI療效比較第16頁STEMI優(yōu)化早期再灌注策略靜脈溶栓和PCI都是早期再灌注伎倆都可行時(shí)，優(yōu)選PCI：少數(shù)應(yīng)將溶栓為早期再灌注治療起點(diǎn)：多數(shù)溶栓不是再灌注治療終點(diǎn)溶栓后3-二十四小時(shí)PCI可行，也許效果更加好第17頁在我國目前經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療資源分布尚不均衡條件下，溶栓具有主要地位。尤其是對(duì)于經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地域、由于多種原因無法及時(shí)接收直接介入治療，溶栓仍然是較好選擇。靜脈溶栓療效確切，簡單易行，價(jià)格低廉，應(yīng)給予強(qiáng)化培訓(xùn)，規(guī)范使用。新型溶栓藥品研發(fā)能夠大大提升溶栓治療血管開通率和安全性。

ChinaPeace研究啟示第18頁

國內(nèi)現(xiàn)有溶栓藥現(xiàn)狀及問題

使用不夠便利

--需要靜脈滴注，或者兩次推注

--用藥時(shí)間長達(dá)60-90分鐘，監(jiān)護(hù)時(shí)間長

--轉(zhuǎn)運(yùn)途中不便使用

特異性不夠強(qiáng)

--血栓靶向性不夠

--出血風(fēng)險(xiǎn)增加開通率不夠高--低于75%192023/8/24第19頁最新型溶栓劑1977鏈激酶1978尿激酶非特異性纖溶酶原激活劑1982國產(chǎn)尿激酶2023銘復(fù)樂?(替奈普酶)2023國產(chǎn)瑞替普酶2023國產(chǎn)尿激酶原普佑克1987阿替普酶1992阿替普酶進(jìn)口上市2023替奈普酶（基因泰克）1996瑞替普酶特異性纖溶酶原激活劑第20頁第三代基因重組t-PA---rhTNK-tPA

“銘復(fù)樂?”(REFLOW)

銘康生物歷時(shí)十五年研發(fā)2023年1月取得CFDA同意上市第21頁小小一針15毫克/3毫升5-10秒靜脈推注第22頁三證第23頁24溶栓藥品給藥方式給藥時(shí)間纖溶蛋白特異性TIMIⅡ+Ⅲ級(jí)血流（%）TIMIⅢ級(jí)血流（%）第一代尿激酶靜脈滴注30-60分鐘無未知未知鏈激酶靜脈滴注30-60分鐘無5032第二代阿替普酶靜推+靜滴90分鐘或3小時(shí)++7554第三代瑞替普酶兩次靜推＞2分鐘，30分鐘后二次推注+7560銘復(fù)樂?單次靜推5-10秒+++8366溶栓藥品分類第24頁名稱體現(xiàn)系統(tǒng)特點(diǎn)第一代Alteplase阿替普酶CHO半衰期短—幾分鐘劑量大—100mg/dose

臨床應(yīng)用不方便第二代Reteplase瑞替普酶E.Coli半衰期延長4-5倍結(jié)合能力下降5倍出血風(fēng)險(xiǎn)增加第三代Tenecteplase（rhTNK-tPA）替奈普酶CHO半衰期延長4倍結(jié)合能力增強(qiáng)10-14倍拮抗PAI-1能力增強(qiáng)80倍減少劑量--50mg/dose25

三代重組t-PA比較第25頁纖維蛋白特異性最強(qiáng)溶栓藥尿激酶鏈激酶阿替普酶瑞替普酶銘復(fù)樂?纖溶蛋白特異性無++++++靶向溶栓，有放矢！第26頁使用方便唯一可單次靜推品種

給藥迅速、簡便安全性好特異性好、靶向性強(qiáng)、出血率低療效顯著開通率高（83%）劑量更低劑量更適合中國人體質(zhì)最適合院前/基層醫(yī)院溶栓第27頁28重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑（銘復(fù)樂）與阿替普酶治療急性ST段抬高型心肌梗死療效和安全性比較--一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放、平行、陽性對(duì)照、非劣效試驗(yàn)(ChinaTNKSTEMI)

主要研究者：阜外醫(yī)院喬樹賓專家申辦方：廣州銘康生物工程有限公司2023-10-30第28頁高潤霖，院士，心血管病專家，阜外心血管病醫(yī)院喬樹賓，專家，心血管病專家，阜外心血管病醫(yī)院沈衛(wèi)峰，專家，心血管病專家，上海瑞金醫(yī)院朱俊，專家，心血管病專家，阜外心血管病醫(yī)院陶貴周，專家，心血管病專家，遼寧醫(yī)學(xué)院從屬第一醫(yī)院張鉦，專家，心血管病專家，蘭州大學(xué)第一醫(yī)院

許海燕，專家，心血管病專家，阜外心血管病醫(yī)院楊偉憲，專家，心血管病專家，阜外心血管病醫(yī)院武陽豐，專家，心血管病流行病學(xué)與臨床研究專家，北京大學(xué)臨床研究所姚晨，專家，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專家，北京大學(xué)臨床研究所專家指導(dǎo)委員會(huì)第29頁終點(diǎn)事件評(píng)價(jià)委員會(huì)丁文惠，專家，心血管病專家，北大醫(yī)院沈璐華，專家，心血管病專家，北京友誼醫(yī)院毛節(jié)明，專家，心血管病專家，北醫(yī)三院朱文玲，專家，心血管病專家，北京協(xié)和醫(yī)院孫偉平，專家，神經(jīng)內(nèi)科專家，北大醫(yī)院第30頁按法規(guī)要求，新藥上市后IV期臨床研究CFDA注冊(cè)批件明確要求研究方案于2023年10月21日獲阜外醫(yī)院倫理同意第31頁32Ⅳ期研究方案簡述問題討論綱要Ⅱ期研究概括第32頁33Ⅱ期研究概況第33頁

隨機(jī)、盲法、平行、陽性對(duì)照多中心臨床研究

藥品：重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑（銘復(fù)樂），rt-PA（愛通立）入選：入選18～70歲、發(fā)病12小時(shí)內(nèi)ST段抬高型急性心肌梗死患者目標(biāo)：臨床安全性和有效性II期研究概述34

試驗(yàn)用藥例數(shù)給藥方案試驗(yàn)組rhTNK-tPA（銘復(fù)樂）12416mg單次彈丸式靜脈推注對(duì)照組rt-PA（愛通立）127先勻速靜脈推注8mg，剩下42mg在90min內(nèi)連續(xù)靜脈泵入第34頁35II期主要療效TIMI2~3級(jí)（n=93）TIMI3級(jí)（n=89）銘復(fù)樂?銘復(fù)樂?

阿替普酶阿替普酶主要療效：90min梗死有關(guān)血管TIMI2~3級(jí)血流率和TIMI3級(jí)血流率試驗(yàn)成果：有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異第35頁36II期次要療效次要療效：終點(diǎn)事件發(fā)生率試驗(yàn)成果：兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異rhTNK-tPA（n=124）rt-PA（n=127）P值死亡（30天內(nèi)）

4（3.23%）6（4.72%）

0.6570靶血管重建術(shù)

30（24.19%）21（16.54%）0.1537心肌缺血復(fù)發(fā)2（1.61%）3（2.36%）0.6117心源性休克2（1.61%）3（2.36%）1.0000再梗死

1（0.81%）1（0.79%）0.9372其他并發(fā)癥5（4.46%）10（7.87%）0.1953第36頁37II期安全性評(píng)價(jià)出血有關(guān)安全性rhTNK-tPA（n=124）rt-PA（n=127）P值顱內(nèi)出血

1（0.81%）1（0.79%）

1.0000少許出血不良事件泌尿道出血8（6.45%）6（4.72%）0.3024牙齦出血6（4.84%）4（3.15%）0.5364皮下瘀斑4（3.22%）4（3.15%）1.0000消化道出血3（2.42%）5（3.94%）0.7490血紅蛋白等紅系指標(biāo)下降2（1.61%）3（2.36%）0.7625穿刺部位血腫

1（0.81%）4（3.15%）0.2133舌尖出血點(diǎn)01（0.79%）1.0000第37頁38II期安全性評(píng)價(jià)其他安全性心源性休克、心力衰竭、心臟破裂和電機(jī)械分離、心室顫動(dòng)以及心臟破裂，兩組發(fā)生率分別為rhTNK-tPA3.23%，rt-PA3.94%轉(zhuǎn)氨酶、心肌酶、血脂、血糖增高以及惡心、嘔吐、發(fā)熱、咳嗽等，均程度較輕以上不良事件研究者判斷絕大部分與試驗(yàn)藥品無關(guān)，而與基礎(chǔ)疾病和/或伴隨疾病、以及合并用藥等有關(guān)第38頁39Ⅳ期研究方案第39頁40研究發(fā)起者：廣州銘康生物工程有限公司研究題目：

重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑（rhTNK-tPA，商品名：銘復(fù)樂）與阿替普酶（rt-PA，商品名：愛通立）溶栓治療急性ST段抬高型心肌梗死療效和安全性比較:一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放、平行、陽性對(duì)照、非劣效試驗(yàn)英文題目：TheefficacyandsafetyofrhTNK-tPAincomparisonwithr-tPAasthrombolytictherapyofacuteSTelevationmyocardialinfarction:amulti-center,randomized,open,parallel,non-inferiority,activecontrolledtrial項(xiàng)目縮寫：ChinaTNKSTEMI第40頁41主要目的確定“銘復(fù)樂”對(duì)STEMI患者溶栓治療后30天MACCE發(fā)生率不高于“愛通立”

研究目MACCE包括溶栓后30天內(nèi)：

死亡

心肌再梗死

腦卒中（包括缺血和出血）

溶栓失敗PCI

溶栓后再閉塞驅(qū)動(dòng)PCI第41頁42次要目的評(píng)價(jià)“銘復(fù)樂”和“愛通立”在急性STEMI患者溶栓后24小時(shí)內(nèi)造影判斷梗塞相關(guān)動(dòng)脈TIMI3級(jí)血流是否相同評(píng)價(jià)“銘復(fù)樂”和“愛通立”在STEMI患者溶栓治療后臨床判斷血管再通率是否相同評(píng)價(jià)“銘復(fù)樂”和“愛通立”在急性STEMI患者溶栓治療30天內(nèi)的全因死亡是否相同評(píng)價(jià)不同發(fā)病時(shí)間段（0-≤3小時(shí)和3-≤6小時(shí)）對(duì)“銘復(fù)樂”和“愛通立”治療急性STEMI患者療效差異的影響比較兩種醫(yī)療模式（有心梗急救協(xié)作單位與無心梗急救協(xié)作單位）的醫(yī)療效果比較“銘復(fù)樂”和“愛通立”在急性STEMI患者溶栓治療后的安全性比較“銘復(fù)樂”和“愛通立”在STEMI患者溶栓治療衛(wèi)生花費(fèi)的差異

研究目第42頁43研究技術(shù)線路受試者篩選(n=6200)中心化隨機(jī)（1:1）試驗(yàn)組（n=3100例）靜脈推注低分子肝素30mg或靜脈注射一般肝素60U/kg（最大4000U）

口服阿司匹林300mg及氯吡格雷300mg給予rhTNK-tPA16mg（單次彈丸式靜脈注射給藥，5~10秒內(nèi)注射完成）

溶栓后采取臨床指標(biāo)評(píng)定血管再通情況無冠狀動(dòng)脈造影和PCI條件研究中心，轉(zhuǎn)運(yùn)至可行PCI協(xié)作單位或非協(xié)作單位3-二十四小時(shí)行冠脈造影（如能）溶栓后第30±3天隨訪：主要統(tǒng)計(jì)MACCE事件發(fā)生情況對(duì)照組（n=3100例）靜脈推注低分子肝素30mg或靜脈注射一般肝素60U/kg（最大4000U）

口服阿司匹林300mg及氯吡格雷300mg給予rt-PA50mg（8mg靜脈推注，繼以42mg在90min內(nèi)靜脈滴注）補(bǔ)救性PCI（如能）住院隨訪：主要統(tǒng)計(jì)MACCE及不良事件發(fā)生情況第43頁受試者入選從全國150家醫(yī)院入選6200例STEMI患者，每組3100例，每家約40例其中，條件具有醫(yī)院應(yīng)對(duì)所有患者進(jìn)行溶栓后冠脈造影評(píng)價(jià)血管再通，計(jì)劃不少于800例2023/8/2444第44頁年紀(jì)18-70歲，性別不限確診為急性ST段抬高型心肌梗死（同步滿足下列2條）：缺血性胸痛連續(xù)≥30分鐘心電圖提醒2個(gè)或2個(gè)以上肢體導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.1mV，或在相鄰2個(gè)或2個(gè)以上胸導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.2mV連續(xù)性缺血性胸痛發(fā)作至隨機(jī)化時(shí)間≤6小時(shí)預(yù)期PCI有關(guān)延遲時(shí)間(就診-球囊擴(kuò)張與就診-溶栓時(shí)間差)>60分鐘，或就診至球囊擴(kuò)張時(shí)間>90分鐘參與試驗(yàn)之前簽訂知情同意書入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)45第45頁排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)非ST段抬高型急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛心電圖檢查顯示新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯具有溶栓禁忌癥（參照“中國急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南2023版”）：嚴(yán)重未控制高血壓[收縮壓＞180mmHg和/或舒張壓＞110mmHg，對(duì)緊急治療無反應(yīng)]既往腦出血史、或不明原因卒中、或3個(gè)月內(nèi)缺血性卒中（不包括4.5h內(nèi)急性缺血性卒中）已知腦血管構(gòu)造異常、顱內(nèi)惡性腫瘤可疑積極脈夾層活動(dòng)性出血，或出血體質(zhì)，或活動(dòng)性消化性潰瘍3個(gè)月內(nèi)嚴(yán)重頭部閉合傷或面部創(chuàng)傷2個(gè)月內(nèi)顱內(nèi)或脊柱內(nèi)外科手術(shù)4周內(nèi)有內(nèi)臟出血3周內(nèi)接收過大手術(shù)，或創(chuàng)傷，或連續(xù)＞10分鐘心肺復(fù)蘇2周內(nèi)不能壓迫止血部位大血管穿刺正在使用替格瑞洛、華法林、達(dá)比加群、利伐沙班、以及GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑等；46第46頁排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)既往或目前合并重大疾?。好鞔_中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害病史（如顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)脈瘤、顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)）嚴(yán)重腎功能不全、肝功能不全病史（肝功能衰竭、肝硬化、門靜脈高壓及活動(dòng)性肝炎）病史及嚴(yán)重血液系統(tǒng)（如：粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥等）存在心臟破裂證據(jù)明確急性心包炎、感染性心內(nèi)膜炎、急性心肌炎、膿毒性血栓性靜脈炎、嚴(yán)重感染部位存在動(dòng)-靜脈瘺現(xiàn)患有任何惡性腫瘤高度懷疑左心腔內(nèi)血栓（如二尖瓣狹窄并房顫）心源性休克糖尿病出血性視網(wǎng)膜病或其他出血性眼病既往1個(gè)月內(nèi)PCI史或既往冠狀動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)（CABG）史47第47頁排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)入選前已接收溶栓治療患者不適合參與研究一般情況正在參與其他臨床試驗(yàn)已知對(duì)rhTNK-tPA和/或rt-PA或有關(guān)賦形劑過敏妊娠或哺乳期女性存在任何其他經(jīng)治醫(yī)生以為不合適入選本研究或完成研究原因48第48頁患者臨床診斷過程與研究資料采集時(shí)間2023/8/2449（適用于全程在本研究中心）第49頁患者臨床診斷過程與研究資料采集時(shí)間備注：由初診醫(yī)院醫(yī)生負(fù)責(zé)篩選患者，并隨機(jī)分組后給予對(duì)應(yīng)溶栓治療。溶栓后轉(zhuǎn)入?yún)f(xié)作單位。由協(xié)作單位負(fù)責(zé)完成補(bǔ)救性PCI或溶栓后3-二十四小時(shí)內(nèi)冠脈造影，以及研究后續(xù)隨訪。50（適用于轉(zhuǎn)診協(xié)作單位）第50頁治療方案5151

試驗(yàn)藥對(duì)照藥名稱rhTNK-tPA（銘復(fù)樂）rt-PA（愛通立）有效成份重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑重組人組織型纖溶酶原激活劑規(guī)格16