EUGMP培訓資料專業(yè)知識講座

歐盟GMP培訓2023蘇州天綠生物制藥有限公司第1頁一、歐盟GMP指南文獻歷史文件歷史日期發(fā)行本指南第一版,其包括一種無菌藥品制造附錄。1989年發(fā)行第二版指南;落實有關人用藥品與獸用藥品GMP基本標準與指南1991年六月13日91/356號與1991年七月23日91/412號委員會指令。第二版包括增加12個附錄。1992年一月更新了所參照法規(guī)。同步,該指南根據(jù)歐洲委員會對網絡要求,加入了幾個附錄。2023年八月重新構建GMP指南,落實第2023/27/EC與2023/28/EC號指令,組成人用與獸用藥品第一部分以及作為起始物料原料藥為第二部分?，F(xiàn)行指南包括17個附錄,先前第18附錄被取代。2023年十月作為GMP第20附錄落實ICH-Q9指南。2023年三月對第一部分文獻系統(tǒng)要求作了修訂2023年1月2023后對根據(jù)ICH-Q10對第一部分制藥質量系統(tǒng)和外源活動作了修訂最后執(zhí)行期：2023年1月第2頁二、內容和章節(jié)歐盟GMP分為三個部分：第一部分：藥品基本要求第二部分：原料藥基本要求第三部分是附錄（20個附錄）另外尚有術語等。第3頁二、內容和章節(jié)第一部分分九個章，包括質量管理、人員、廠房和設備、文獻、生產、質量控制、協(xié)議生產與分析、投訴和召回及自檢第二部分是原料藥生產質量管理，包括緒言、質量管理、人員、廠房和設備、工藝設備、文獻與統(tǒng)計、物料管理、、生產及工藝控制、原料藥和中間體包裝和標簽、貯存與分銷、試驗室控制、驗證、變更控制、物料拒收和再使用、投訴和召回、協(xié)議生產、。。。臨床試驗原料藥及術語。附錄部分包括對無菌藥品、生物藥品、放射性藥品、醫(yī)用氣體、植物藥。。。計算機化系統(tǒng)、幅照、質量受權人管理要求第4頁二、內容和章節(jié)重點：原料藥生產質量管理及某些新修訂內容第II部分是基于ICH指南與公布ICH-Q7a"原料藥GMP"新制定,其曾經以GMP第18附錄形式于2023年公布,自愿實行。根據(jù)2023/83/EC和2023/82/EC號法令第47及51款修訂條款,歐盟委員會應制定詳細原料藥GMP指南并公布實行。新第II部分將取代原先第18附錄,它同步適用于人用藥品及獸藥。

第5頁原料藥生產質量管理規(guī)范1．結論本指南2023年11月以GMP指南第18附錄形式公布,其體現(xiàn)歐盟對ICH-Q7A認可,制造公司與GMP檢查部門自愿執(zhí)行該附錄狀態(tài)。歐共體法令2023/83/EC第46條(f)款及2023/82/EC第50條(f)款,作為分別由2023/27/EC和2023/28/EC增補修訂,給藥品制造許可持有人新責任,即藥品生產公司只能使用符合GMP要求原料藥。法令還表達,將制定原料藥GMP細則。歐盟組員國一致以為,原先附錄18文本已組成了詳細指南基礎,因此可作為GMP指南第II部分。

第6頁2．質量管理

2．1標準a.制造中所包括所有人員都應當對質量負責。b.每一種制造公司都應當制定,統(tǒng)計,并且實行一種有管理人員和制造人員積極參與,有效質量管理體系。c.質量管理體系應當包括組織構造,程序,工藝和資源,以及確保原料藥達成質量與純度要求所必需活動。所有與質量有關活動應當并統(tǒng)計。d.應當有一種獨立于生產之外,來同步履行質量確保(QA)和質量控制(QC)職責質量部門(QU)。它能夠是分開質量確?；蛸|量控制部門,或一種人或組,這取決與組織大小和構造。e.應當詳細指定授權放行中間體或原料藥人員。f.所有與質量有關活動應當在其履行時進行統(tǒng)計。g.任何與已經制定了程序相偏離偏差都應當進行統(tǒng)計并且加以解釋。對于關鍵性偏差,應當進行調查,并統(tǒng)計調查過程和結論。h.在質量部門沒有作出滿意完整評定之前,任何物料不能被放行或被使用,除非有恰當在線系統(tǒng)允許此種使用(即,在第10.20節(jié)所描述待檢狀態(tài)下放行,或原料或中間體在未完成評定前使用)。i.應當有一種程序來及時地通知有關管理部門有關藥政檢查,嚴重《藥品生產質量管理規(guī)范》方面缺陷,產品缺陷或有關活動(即,與質量有關投訴,召回,藥政活動等)。第7頁2．2質量部門責任質量部門應當參與所有與質量有關事物。所有與質量有關文獻應當由質量部門審核和核準。獨立質量部門主要責任不應當委托。這些責任應以書面形式加以描述,其應當包括但不局限于:所有原料藥放行或回絕。用于制造公司控制范圍以外中間體放行或回絕;制定一種放行或拒收原料,中間體,包裝材料和標簽材料體系;在原料藥被放行分發(fā)之前,審查所有關鍵步驟批生產統(tǒng)計和試驗室控制統(tǒng)計;確保關鍵偏差已經被調查,并處理;核準所有規(guī)格標準和主生產指令;核準所有影響中間體或原料藥質量程序;第8頁2．2質量部門責任確保履行內部審計(自檢);核準中間體和原料藥協(xié)議制造公司;核準潛在影響中間體或原料藥質量變更;審核并核準驗證方案和驗證報告;確保質量有關投訴已經被調查并被處理;確保用于維修和校驗關鍵設備體系行之有效;確保物料都通過了合適檢測并已經報告檢查成果;確保有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來支持原料藥和/或中間體復驗期或失效期以及儲存條件;并實行產品質量審核(2.5節(jié)所要求)。第9頁2..3生產活動責任生產活動責任應當以書面形式加以描述,并且應當最少包括,但不局限于:

根據(jù)書面程序起草,審核,核準以及分發(fā)中間體或原料藥指令;根據(jù)已經核準指令,生產原料藥和中間體(假如必要);審核所有生產批統(tǒng)計,確保其完整,并且經簽字;確保所有生產中偏差已經報告和評定,并且關鍵偏差已經進行了調查,并且統(tǒng)計結論;確保生產設施清潔,并在必要時消毒;確保履行必要校驗,并保存有統(tǒng)計;確保對房屋和設備進行維護,并保存有統(tǒng)計;確保驗證方案和驗證報告被審核和核準;評定產品,工藝或設備方面變更提議;并確保新和修繕過(假如有)設施和設備,已經被確認。第10頁2.4內部審計(自檢)2.5產品質量審核第11頁3人員3．1員工資質a.應當有足夠數(shù)目具有合適教育,培訓和/或經歷資質員工從事和監(jiān)督中間體或原料藥制造。b.所有參與生產中間體和原料藥制造員工責任都應當用書面形式加以明確。c.應當定期舉辦由有資質人員進行培訓,其內容最少應當包括員工所從事特殊操作和與其職責有關《藥品生產質量管理規(guī)范》。應當保存培訓統(tǒng)計,并應對培訓進行定期評定。第12頁3人員3.2員工衛(wèi)生員工應當養(yǎng)成良好衛(wèi)生保健習慣。員工應當穿著適合于其所從事制造活動潔凈服裝,其服裝在必要時應進行更換。其他保護性用具,如頭,臉,手和臂等遮護用具如有必要也需要穿戴,以免原料藥和中間體受到污染。員工應當避免直接與中間體或原料藥接觸。吸煙,吃,喝,咀嚼及寄存食品應當限制于與制造區(qū)隔離指定區(qū)域?；紓魅拘约膊』虮┞对谏眢w表面有開放性創(chuàng)傷員工不應當從事有礙于原料藥質量活動。任何人,在任何時候出現(xiàn)顯著疾病或開放性損傷癥狀(無論是醫(yī)學檢查或監(jiān)督觀測)應當離開那些其健康情況也許影響原料藥質量生產場所,直到其健康情況改善或由有資質醫(yī)生檢查成果表白該員工工作不會危害安全或原料藥質量為止。3.3顧問第13頁4廠房與設施4．1設計與建造①制造中間體和原料藥廠房與設施選址,設計和建造應當便于清潔,維護和操作,以適應其制造類型和階段進行。設施設計應著眼于使?jié)撛谖廴咀钚?。對于已經確立微生物學規(guī)格標準中間體或原料藥,設計設施時假如也許應著眼于限制暴露于有害微生物污染。②廠房和設施應具有足夠空間,方便有秩序地安裝設備和擺放物料,避免混同和污染。③假如設備本身能對物料提供足夠保護(如,封閉或密閉系統(tǒng))能夠安裝在戶外。④通過廠房或設施物流和人流應當設計成能夠避免發(fā)生混同或污染。

第14頁4．1設計與建造下列活動應當在指定區(qū)域或其他控制系統(tǒng)控制下進行:--到來物料接收,鑒別,取樣及待檢,暫停放行或拒收;--中間體和原料藥在放行或拒收前待檢;--中間體或原料藥取樣--拒收物料在深入處理前(即退回,返工或銷毀)留置;--已經放行物料貯存;--生產操作;--包裝及粘貼標簽操作;和--試驗室操作。第15頁4．1設計與建造

應當為員工提供足夠盥洗,廁所設施。這些洗滌設施應當適本地配備冷熱水,肥皂或洗滌劑,干燥器或一次性毛巾。盥洗,廁所設施設施應當與制造區(qū)隔離,但應當容易進入。假如也許應當提供足夠淋浴和/或更衣設施。第16頁4．1設計與建造試驗區(qū)域/操作一般應當同生產區(qū)隔離。某些試驗室,尤其是用于工藝控制,能夠位于生產區(qū),但生產工藝操作不會對試驗室測量精確性產生負面影響,并且試驗室和其操作不能對生產工藝或中間體或原料藥質量產生負面影響。第17頁4廠房與設施4．2設施①所有也許影響產品質量設施(即,蒸汽,氣體,壓縮空氣和加熱,通風及空調)都應當是確認過,并進行合適監(jiān)測,當超出程度時采取措施。應當有這些設施系統(tǒng)圖。②假如需要,應當提供足夠通風,空氣過濾和排氣系統(tǒng)。這些系統(tǒng)應當設計成并建造成使污染和交叉污染風險減少到最小,并且應當有控制空氣壓力,微生物(假如需要),灰塵,濕度和溫度設備,方便適應當制造階段。尤其需要注意是那些原料藥暴露到環(huán)境區(qū)域。③假如空氣被循環(huán)到生產區(qū)域,應當進行恰當措施來控制污染和交叉污染風險。④對永久安裝管線應當進行合適標識。這能夠由標識每根管線,統(tǒng)計,計算機控制系統(tǒng)或其他方式完成。管線應當安裝在位于能夠避免中間體或原料藥污染風險處。⑤排放口應當有足夠尺寸,假如需要裝配有氣閘或恰當裝置避免倒吸。第18頁4廠房與設施4．3水①應當證明制造原料藥中使用水適合于其預定用途。②除非有其他理由,工藝用水最少應當符合世界衛(wèi)生組織(WHO)飲用水質量指南。③假如飲用水質量不足以確保原料藥質量,并且要求更嚴格水化學和/或微生物學質量規(guī)格標準,則應當制定恰當物理/化學屬性,微生物總數(shù),有害菌和/或內毒素標準。④假如工藝用水通過制造公司處理后能夠達成預定質量標準,應當對處理工藝進行驗證,并用合適處置程度來監(jiān)測。⑤假如一種非無菌原料藥制造公司欲將或聲稱該非無菌原料藥適用于深入加工成無菌藥品(醫(yī)療用具),應當監(jiān)測和控制在最后分離或精制步驟用水微生物總數(shù),有害微生物和內毒素。第19頁4廠房與設施4．4限制--對高敏感物質、高藥理活性或毒性、避免起源于人,物料等從一種專用區(qū)轉移到另一種時帶來交叉污染措施、及高毒性非藥用物質如殺蟲劑、除草劑限制。4．5照明所有區(qū)域都應當有足夠照明,方便于清潔,維護和正確地操作。

4．6污物和垃圾在廠房中和流出廠房或鄰近區(qū)域污物,垃圾和其他廢棄物(即,制造中產生固體,液體或氣體副產物),都應當以安全,及時和衛(wèi)生地方式處置。廢料所使用容器和/或管線應當明確標識。第20頁4廠房與設施4．7衛(wèi)生及保養(yǎng)①制造中間體或原料藥用建筑應當恰本地維護,維修并保持清潔情況。②應當制定書面程序來分派衛(wèi)生工作責任,并且描述用于清潔建筑和設施日程,辦法,設備和物料。③假如需要,應當制定書面程序來恰本地使用殺鼠劑,殺蟲劑,除霉劑,熏蒸劑和清潔及消毒劑辦法,以避免污染設備,原料,包裝/標簽材料,中間體和原料藥。第21頁5工藝設備5．1設計及建造①制造中間體和原料藥中使用設備應當合理設計,具有足夠尺寸,并且應放置在適合于使用,清潔,消毒(假如需要),養(yǎng)護需要位置。

②設備建造應當確保其與原料,中間體或原料藥發(fā)生接觸部分表面不會影響到中間體或原料藥法定,或其他方面已經制定規(guī)格標準。

③生產設備應當只能在確認過操作范圍內使用。④中間體或原料藥生產中所使用主要設備(即,反應器,貯存容器)以及永久安裝線應當合適標識。

⑤與設備運行有關任何物質,如潤滑劑,加熱液體或冷卻劑,不應當直接與中間體或原料藥接觸,以免影響質量,從而達不到官方或其他確定了規(guī)格標準。由此產生任何偏差都應當進行評定,以確保使用該物質沒有影響產品質量。假如也許,應當使用食用級潤滑劑和油。

⑥在也許時,應當使用密閉或封閉設備。若使用開放設備或設備被打開時,應采取合適預防措施,方便減少污染危險。

⑦應當保存一套現(xiàn)行設備和關鍵裝置(設備和設施系統(tǒng))圖紙。第22頁5工藝設備5．2設備保養(yǎng)與清潔①應當制定設備預防性維護日程和程序(包括任務和責任)。②應當制定書面設備清潔及后續(xù)用于制造中間體和原料藥設備放行程序。③清潔程序應當包括充足細節(jié),方便能夠讓操作者以能夠反復和有效方式④清潔每種型號設備。這些程序應當包括:--分派清潔設備責任--清潔日程,必要時應包括消毒日程;--完整描述所使用辦法和物料,包括清潔設備用清潔劑稀釋辦法;--根據(jù)詳細情況,還要包括拆卸和重新安裝設備每一種部件指令,方便能夠正確清潔;--移走或抹掉先前批號標識指令;--在使用前保護清潔設備不被污染指令;--假如也許,在使用前檢查設備清潔度;和--假如有也許,要求工藝結束和清潔設備之間允許最長時間。第23頁5工藝設備⑤設備以及器具應當清潔,儲存,并且假如需要時進行消毒或滅菌,方便避免污染或遺留物料影響已經由官方或其他制定中間體或原料藥規(guī)格標準。⑥當設備用于相同中間體或原料藥連續(xù)生產或階段性集中批生產,設備應當在合適間隙進行清潔,方便避免累積性和遺留性污染(即,降解物,或有礙微生物水平)。⑦對于非專用設備,應當在生產不一樣物料間隙進行清潔,方便避免交叉污染發(fā)生。⑧應當要求并且說明殘留物質可接收標準,所選擇清潔程序以及清潔劑以及理由。⑨應當用恰當方式標識設備內容物和其清潔狀態(tài)。第24頁5工藝設備5．3校驗對于確保中間體或原料藥質量控制,稱量,測量,監(jiān)測和檢查關鍵設備,應當按照書面程序和已經制定了日程進行校驗。假如也許,應當用能夠追溯到已經檢定標準進行設備校驗。應當保存校驗統(tǒng)計。應當理解關鍵設備現(xiàn)有校驗狀態(tài)并能夠證明。不應當使用不符合校驗標準儀器。應當調查關鍵儀器與已經批校驗準標準間偏差,方便確定是否自上次成功校驗后,使用該設備制造中間體或原料藥質量是否已受到影響。5．4計算機系統(tǒng)第25頁6文獻與統(tǒng)計6．1文獻系統(tǒng)與規(guī)格標準①所有中間體和原料藥制造有關文獻都應當按照書面程序進行確定,審核,核準和分發(fā)。這些文獻能夠由紙作為媒體,也能夠是電子媒體文獻。②所有文獻公布,修訂,替代和撤消都應當用通過保存修訂歷史方式進行控制。③應當制定一種程序來要求保存所有適用文獻(如,開發(fā)歷史報告,生產放大報告,技術轉移報告,工藝驗證報告,培訓統(tǒng)計,生產統(tǒng)計,控制統(tǒng)計以及分銷統(tǒng)計)。應當詳細要求這些文獻保存期。④所有生產,控制和分銷統(tǒng)計應當保存到該批失效期后最少一年。對于有復檢查期原料藥統(tǒng)計則應當保持到該批所有分銷后最少三年。⑤在需要進行統(tǒng)計時,應當在執(zhí)行操作活動后,即刻以不易擦掉方式在所提供空白處填寫,并標明填寫者。修改內容時應當注明日期,署名并保持原統(tǒng)計內容仍可識讀。第26頁6．1文獻系統(tǒng)與規(guī)格標準⑥在保存期間,所有原始統(tǒng)計原件或統(tǒng)計副本應當保存在統(tǒng)計中描述活動發(fā)生地點。能夠以電子方式或其他方式,從另一位置能夠立即恢復統(tǒng)計是能夠接收。⑦規(guī)格標準,指令,程序和統(tǒng)計能夠保存原始件,或者其真實副本,如影印件,微縮膠片或微縮檔案或其他可精確再現(xiàn)原始統(tǒng)計方式保存。在使用壓縮技術,如縮微膠卷或電子統(tǒng)計時,應當確保有合適紙張復副本恢復設備和辦法。⑧應當制定并統(tǒng)計原料,中間體(假如有必要),原料藥,標簽和包裝材料規(guī)格標準。另外,對于某些其他物料,如工藝助劑,填料,或其他在中間體或原料藥生產中使用也許關鍵性地影響其質量物料也應當制定質量標準。應當制定和統(tǒng)計工藝控制驗收標準。⑨假如在文獻中使用電子署名,署名應當被加密押,并確保安全。第27頁6文獻與統(tǒng)計6．2設備清潔及使用統(tǒng)計①主要設備使用,清潔,消毒和/或滅菌,以及保養(yǎng)統(tǒng)計應當統(tǒng)計有日期,時間(假如必要),產品,及用該設備加工每一批產品批號,和執(zhí)行清潔和維護人員。②假如設備專門用于一種中間體或原料藥制造,假如中間體或原料藥批有可追蹤次序,不需要有單獨設備統(tǒng)計。在使用專用設備情況下,清潔,養(yǎng)護及使用統(tǒng)計能夠做為批統(tǒng)計一部分或單獨保存。第28頁6文獻與統(tǒng)計6．3原料,中間體,原料藥標簽和包裝材料統(tǒng)計①需要保存統(tǒng)計應當包括:--制造公司名稱,每批原料,中間體,原料藥用包裝和標簽材料每次到貨標識和數(shù)量,供貨公司名稱,供貨公司管理編號,假如理解,或其他識別號碼,接收編碼和接收日期;--所進行任何檢查或檢查成果以及由此得出結論;--使用這些物料追蹤統(tǒng)計--按已經制定規(guī)格標準對原料藥用標簽和包裝材料進行檢查和審核文獻;和--拒收原料,中間體,原料藥用包裝和標簽材料結論。②應當保存標準標簽(核準),用于與發(fā)放標簽做比較。

第29頁6文獻與統(tǒng)計6．4主生產指令(主生產和控制統(tǒng)計)①為確保批與批之間均一性,應當由一人制作,簽訂日期并且簽字每種中間體和原料藥主生產指令,由質量部門另一獨立人員復核,簽訂日期并簽字。②主生產指令應當包括:--即將制造中間體或原料藥名稱,以及標識文獻參照代碼,假如也許;--一套完整,用名稱或詳細代碼來標識所有任何詳細質量屬性原料或中間體目錄;--一種對即將使用每種原料或中間體量或百分比精確描述,包括計量單位。假如數(shù)量不固定,應當包括所生產每個批量或比率計算。還應當包括經證明是合理量方面變化;--生產地點以及將使用主要生產設備;第30頁6文獻與統(tǒng)計--詳細生產指令應當包括:--執(zhí)行次序;--即將使用工藝參數(shù)范圍;--取樣指令以及帶有接收標準工藝控制,如果也許;--完成每一工藝步驟和/或所有工藝步驟時間限制,如果也許;和--在適當工藝步驟或時間所盼望收率范圍;--如果也許,應當遵守特別注意事項及防護措施,或交叉參照;及--如果也許,貯存中間體和原料藥指令,包括標簽和包裝材料及帶有儲存時間限制特殊儲存條件,方便保證明用性。第31頁6文獻與統(tǒng)計6．5批生產統(tǒng)計(批生產和控制統(tǒng)計)對每一種中間體和原料藥都應當制作其批生產統(tǒng)計,并且其內容應當包括所有每一批生產和控制有關資料。批生產統(tǒng)計在簽發(fā)前應當查對,方便確保其是正確版本,明了而精確再現(xiàn)恰當主生產指令。假如批生產統(tǒng)計是按照主文獻獨立部分制作,該文獻應當包括參照現(xiàn)行使用主生產指令。這些統(tǒng)計應當按照唯一批號或標識號來編號,在簽發(fā)時應有簽字和簽訂日期。在連續(xù)生產中,產品編碼與日期和時間能夠作為唯一標識,直到賦予最后號碼。第32頁6文獻與統(tǒng)計完整批生產統(tǒng)計(批生產和批控制統(tǒng)計)上每一主要步驟文獻應當包括:--日期,時間,假如也許;--使用主要設備標識(即,反應釜,干燥器,磨粉機等);--每一批詳細特性,包括重量,體積,以及原料和中間體批號,或任何在制造中使用返工物料;--關鍵工藝參數(shù)實際統(tǒng)計;--履行任何取樣;--關鍵步驟操作操作者,直接監(jiān)督員或查對人員簽字;--工藝控制和試驗室分析成果;--恰當階段或時間實際收率;--對中間體或原料藥包裝和標簽描述;--假如分銷,原料藥或中間體代表標簽;--對任何偏差進行標注,評定,所實行調查行為(假如也許)。假如調查報告另行寄存,所參照調查報告;和--放行測試成果。第33頁6．6試驗室控制統(tǒng)計①試驗室控制統(tǒng)計應當包括所有從用于確保已經制定規(guī)格和標準測試行為得到所有數(shù)據(jù),包括檢查和化驗,如下:--對收到測試用樣品描述,包括物料名稱或起源,批號或其他區(qū)分碼,取樣日期,和收到用于檢測樣品數(shù)量和日期,假如也許話;--對于每一種使用測定陳說或參照;--用已經描述了辦法測定用樣品稱量或量取陳說;參照標準品,試劑和標準溶液配制及測試數(shù)據(jù)或交叉參照;--完整地統(tǒng)計在每一種測試產生原始數(shù)據(jù),以及從試驗儀器得到曲線,圖表和圖譜,能正確地標識所分析特定物料和批號;--對所有與測試有關計算進行統(tǒng)計,包括如,計量單位,轉換因子,等價因子;--對測試成果進行陳說,并且如何將其與已經制定規(guī)格標準相比較;--每一種測試測試者簽字,和測試日期;及

--表白原始統(tǒng)計已經被其精確地,所有地并按照要求審核第二人簽字。第34頁6．6試驗室控制統(tǒng)計②完整統(tǒng)計應當保存用來:--對已經制定分析辦法任何修改;--試驗室儀器,設備,儀表,以及統(tǒng)計設備定期校驗;--所進行原料藥穩(wěn)定性測試;及

--超標數(shù)據(jù)(OOS)調查。第35頁6文獻與統(tǒng)計6．7批生產統(tǒng)計審核①應當制定書面審核和核準批生產和試驗室控制統(tǒng)計,包括包裝和標簽程序并執(zhí)行,方便在該批中間體或原料藥被放行或分銷前確定其是否符合已經制定規(guī)格標準。②在一種原料藥被放行或分銷前,關鍵工藝步驟批生產和試驗室控制統(tǒng)計應當被質量部門審核和核準。非關鍵性工藝步驟生產及試驗室控制統(tǒng)計可由有資質生產人員或其他部門根據(jù)質量部門核準程序進行審查。③在放行之前,所有偏差,調查以及超標數(shù)據(jù)報告應當作為批統(tǒng)計一部分審核。④質量部門能夠委派給生產部門職責,并且授權來放行那些除了生產用于外部分銷產品之外中間體。第36頁7物料管理7．1控制通則①應當有書面程序來說明物料接收,標識,待檢,貯存,搬運,取樣,檢查,核準或拒收。②中間體和/或原料藥制造公司應當有一種對關鍵原料供應公司評定體系。③應當從質量部門所核準一種或多種供應公司,按照已經核準規(guī)格標準采購物料。④假如一種關鍵原料供應公司不是該原料制造公司,中間體和/或原料藥制造公司應當理解該原料制造公司名稱和地址。⑤關鍵原料供應公司變更應按照第13章"變更控制"來進行處理。第37頁7物料管理

7．2接收及待檢①一但收貨,在驗收之前,應當目視檢查每一容器或每組包裝容器物料其標簽是否正確(還要包括,假如供應公司用名稱與內部使用名稱不一樣,則應查對其互相關系),是否有容器損傷,密封損壞,以及其他表白啟動或污染證據(jù)。物料應當在待檢下留置,直至其被取樣,恰本地檢查或測試后,并且放行使用。②在到貨物料與已經存放物料混合前(即,溶劑或地下倉庫儲存),物料應當恰本地鑒別是否正確,假如需要應做分析并放行。應當有避免到貨物料錯誤地卸入現(xiàn)儲存?zhèn)}庫程序。③假如散裝物料用非專用槽車運輸,應當確保沒有起源于槽車交叉污染。即應當提供下列一種或多項確保:--清潔證明;--分析痕跡量雜質;--對供應公司審計。④大型儲存容器,以及其多用途從屬設備,進料和出料管線,都應當恰本地進行標識。⑤應當指定特定代碼,批號或收貨代碼,來標識每一種物料容器或容器組(批)。這個代碼應當用于統(tǒng)計每一批處置情況。應當有一種系統(tǒng)來標識每一批狀態(tài)。第38頁7物料管理7．3到貨生產物料取樣與檢查①除去將在下面7.32節(jié)中描述物料之外,對每一批最少要進行一次鑒別檢查。假如制造公司具有一種體系對供應公司進行評定,供應公司分析證明能夠用來替代其他檢查。②核準供應公司應當包括這樣一種評定,有足夠證據(jù)(即,過去質量歷史)來證明該制造公司能夠始終地提供符合規(guī)格標準物料。在減少內部分析之前,應當對最少三個批號物料所有分析。然而,最少應當在恰當間隔進行全面分析,并與供應公司分析證明相比較。應當在要求期間查對供應公司分析證明可信度。③假如已經得到該制造公司分析證明,并且其符合已經要求質量標準,工藝助劑,危險或高毒性原料,其他特殊物料或轉移給公司內部其他單位物料,不需要對其再進行分析。應當對容器,標簽和批號目測,這將有助于對物料進行鑒別。假如這些物料缺乏就地檢查,應當進行說明并統(tǒng)計。④樣品應當能代表所取樣物料整批,取樣辦法應當詳細要求將當取樣容器數(shù)目,以及取樣部位和每個容器取樣量。取樣容器數(shù)目和取樣量應當取決于取樣方案,需要考慮物料關鍵性,物料多變性,供應公司過去質量歷史以及分析所要求量。⑤應當在要求指定位置,用程序要求辦法取樣,方便避免取樣了物料被污染和污染其他物料。⑥將取樣品容器應當小心啟動,并隨后重新封閉。應當對取過樣容器進行標識。第39頁7物料管理7．4貯存①物料應當以能夠避免降解,污染和交叉污染方式搬運和貯存。②紙版桶裝,袋裝或盒裝原料應當離地貯存,并留出合適空間便于清潔和檢查。③物料應當在能確保在一定期間其質量不受影響條件下貯存,一般應當按照最早物料能被使用在先方式進行控制。④某些裝在合適容器中物料,只要其標識能保持筆跡清楚,并且容器在啟動和使用前進行恰本地清潔,則能夠寄存在室外。⑤不合格物料應當在隔離系統(tǒng)下進行標識和管理,以避免非經授權而用于制造。7．5再評定應當對物料進行恰本地再評定,方便確定其能夠適于使用(如超期寄存,暴露于熱或濕環(huán)境下)。第40頁8生產及工藝控制8．1生產操作①用于制造中間體和原料藥原料應在不影響其適用性條件下,恰本地稱重或計量。稱量和計量器具應當具有適用于其用途精密度。②假如某物料被分出一部分留待后來生產中使用,應當使用恰當容器來盛裝該物料,并有下列內容標識:--物料名稱,和/或代碼;--接收或控制碼;--在新容器中物料重量或體積,和--假如也許,再評定或復檢日期。③關鍵性稱重,計量或分裝操作應當加以當證明,或采取等同控制。使用之前,生產人員應當驗明該物料確實是批統(tǒng)計中載明用于預定中間體或原料藥物料。第41頁8生產及工藝控制—生產操作④其他關鍵活動應當證明,或采取等同控制。⑤在指定生產工藝步驟,實際產量應當同預期產量相比較。應當根據(jù)此前試驗室,中試規(guī)模或制造數(shù)據(jù)來制定恰當預期產量范圍。應當對關鍵工藝步驟產量偏差進行調查,以確定受影響或受潛在影響批次質量情況。⑥任何偏差都應當進行統(tǒng)計和解釋。任何關鍵偏差都應當加以調查。⑦主要設備工藝情況應當標示在每一種設備上或恰當文獻,計算機控制系統(tǒng)中,或二者其一。⑧對將返工或重新加工物料應當有恰當控制,以避免未授權使用。第42頁8生產及工藝控制8．2時間限制①假如在主生產指令(參見6.41節(jié))中要求了時間限制,應當遵守這些時間限制,方便確保中間體和原料藥質量。應當對偏差進行統(tǒng)計并且評定。有時完成一種反應或工藝步驟是由于工藝過程取樣或分析決定,使工藝參數(shù)達成一種目標值時(即調整pH,氫化,干燥到預定規(guī)格標準),這時,時間限制也許不恰當。②深入加工所保存中間體應當儲存在恰當條件下,方便確保其能夠適合使用。第43頁8生產及工藝控制8．3工藝控制與取樣①對于那些造成中間體和原料藥質量屬性上變化工藝步驟,應當制定書面程序來監(jiān)測該工藝,并且控制該工藝步驟性能。工藝控制以及其接收標準應當根據(jù)開發(fā)階段據(jù)得到數(shù)據(jù)或歷史數(shù)據(jù)基礎上制定。②接收標準及測試類型和程度能夠根據(jù)所制造中間體或原料藥性質,實行反應或工藝步驟,以及工藝帶給生產產品質量變化程度決定。在早期工藝步驟中也許不十分強調工藝控制,反之,在后期工藝步驟中(即,分離,精制步驟),將十分嚴格強調控制。③關鍵工藝控制(及關鍵工藝監(jiān)測)包括控制點和辦法,應當以書面形式體現(xiàn),并且通過質量部門核準。④工藝控制能夠由生產部門有資質人員執(zhí)行,假如工藝調整范圍在由事先質量部門核準范圍內,不需要質量部門核準。所有測試和成果應作為批統(tǒng)計一種部分所有存檔。⑤應當以書面程序來描述工藝控制中物料,中間體和原料藥取樣辦法。取樣方案和程序應當基于科學和良好取樣實踐。⑥工藝控制中取樣應當按照已經簽訂程序進行,方便避免所取樣物質與其他中間體或原料藥被污染。應當制定確保樣品在搜集后完整性程序。⑦在履行監(jiān)控和/或工藝調整為目標工藝控制中測試一般不需要超標數(shù)據(jù)(OOS)調查。第44頁8生產及工藝控制8．4中間體或原料藥混批①根據(jù)本文獻目標,混批定義是將相同規(guī)格物料合并成均勻中間體或原料藥工藝過程。在工藝過程中,一種批號幾個部分(即,從幾個離心機來搜集一種結晶批),或合并幾個批號部分用來深入加工,則是生產工藝一部分,不作混批考慮。②超出規(guī)格標準批號不應當為了使其符合規(guī)格標準為目標而與其他批號相混批。即將混批每一批物料應當是按照已經制定工藝制造,并且在混批之前已經分別檢查過而符合合適質量標準。③可接收混批操作應當包括,但并不局限于:--為增大批量混批多種小批號;--混批多種批同一中間體或原料藥尾料(即,分離相對小量物料)形成一種單獨批號。第45頁8生產及工藝控制-中間體和原料藥混批④混批工藝應當充足控制并且統(tǒng)計,假如也許應當測試混批過批號來確其認符合已經制定規(guī)格標準。⑤混批工藝批統(tǒng)計應當能夠追蹤混批前各單獨批號。⑥假如原料藥物理性質是關鍵性(如,打算將原料藥用于固體口服劑型或懸浮劑型),應當驗證混批操作,來證明混批過批號均勻性。驗證應當包括對也許受到混批工藝影響關鍵物理性質進行測試(如,顆粒度分布,堆積密度和敲擊密度)。⑦假如混批操作也許對穩(wěn)定性有不良影響,應當對混批后批號穩(wěn)定性進行測試。⑧混批好批號失效日期或復檢日期應當按照混批前最早尾料或批制造日期計算。第46頁8生產及工藝控制8．5污染控制①假如有足夠控制,殘留物料能夠帶入相同后續(xù)中間體或原料藥批號中。例如,在微粉設備壁上殘留,出料后殘留在離心機籃筐上濕粉,在物料進入下一步工藝時反應器中沒有所有出料液體或結晶。此類殘留不應當造成殘留物降解或微生物污染,從而影響已經制定原料藥質量。②生產操作應當以避免其他物質污染中間體或原料藥方式進行。③在原料藥通過精制處理后,應當避免被污染。第47頁9原料藥與中間體包裝及標簽9．1總則①應當有書面程序描述包裝材料和標簽接收,標識,待檢,取樣,測試和/或檢查,以及放行與搬運。②包裝材料和標簽應當符合已經制定規(guī)格標準。不符合該規(guī)格標準應當拒收,方便避免其用于不適合使用操作中。③應當保存有每一次到標簽和包裝材料統(tǒng)計,統(tǒng)計其接收,檢查或分析以及驗收或拒收。第48頁9原料藥與中間體包裝及標簽9．2包裝材料①容器應當對中間體或原料藥提供足夠保護,避免中間體或原料藥在運輸和提議貯存條件下也許產生變質或污染。②容器應當清潔,或按照中間體或原料藥性質消毒,方便確保其適用于其使用目標。這些容器應當是非反應活性,非加和性或非吸附性,以免變化中間體或原料藥質量,使其不符合其規(guī)格。③假如重新使用容器,應當按照書面要求步驟進行清潔,并除去或抹掉所有舊標簽。第49頁9原料藥與中間體包裝及標簽9．3標簽發(fā)放和控制①應當只限于獲許可人員進入貯存區(qū)。②應當使用程序來平衡標簽發(fā)放,使用,和收回數(shù)量,并評定需粘貼標容器數(shù)量同發(fā)放標簽數(shù)量之間差異。此種差異應當加以調查,調查應當由質量確保部門進行核準。③所有剩下印有批號或包括該批內容標簽都應當銷毀。收回標簽應當以能避免混同并提供合適標識方式加以保存和貯存。④廢棄和過期標簽應當給予銷毀。⑤包裝操作中用于印刷標簽印刷設備應當加以控制,以確保所有印刷內容符合批生產統(tǒng)計中內容。⑥應當認真檢查發(fā)放給某批印刷好標簽,其標識是否正確,并是否符合主生產統(tǒng)計內容。檢查成果應當統(tǒng)計在批生產統(tǒng)計中。⑦所使用印刷標簽代表張應當在附在批生產統(tǒng)計中。第50頁9原料藥與中間體包裝及標簽9．4包裝與粘貼標簽操作①應當有能確保所使用正確包裝材料和標簽書面程序。②粘貼標簽操作應避免混同。應與包括到其他中間體或原料藥操作之間應當有物理或空間隔離。③用于中間體或原料藥容器標簽應當注明名稱或識別代碼,產品批號,假如對確保中間體或原料藥質量非常關鍵,應注明貯存條件。④假如中間體或原料藥將運輸?shù)街圃旃疚锪瞎芾硐到y(tǒng)控制外部,制造公司名稱和地址,內裝數(shù)量,詳細運輸條件和詳細法規(guī)要求應當注明在標簽上。對于有失效期中間體或原料藥,失效期應當在標簽和分析證明上標注。對于有復檢日期中間體或原料藥,復檢日期應當在標簽和/或分析證明上標注。第51頁9原料藥與中間體包裝及標簽-包裝與貼簽⑤包裝和粘貼標簽設備應當在使用前及時進行檢查,以確定所有在下次包裝操作中不需要物料已被清除。此種檢查應當在批生產統(tǒng)計,設備臺帳或其他文獻系統(tǒng)中進行統(tǒng)計。⑥應當對已經包裝和粘貼標簽中間體或原料藥加以檢查,方便確保該批容器和包裝貼有正確標簽。檢查作為包裝操作一種部分,檢查成果應當統(tǒng)計在批生產或控制統(tǒng)計中。⑦運輸?shù)街圃旃究刂浦庵虚g體或原料藥容器應當以這樣方式加封,假如鉛封被破壞或者遺失,收貨公司將能夠警覺包裝內物料也許被變動。第52頁10貯存和分銷10．1入庫程序①應當提供在恰當條件下(假如需要,控制溫度和濕度)貯存所有原料設施。對保持物料屬性具有關鍵性貯存條件應當加以統(tǒng)計。②除非另有其他系統(tǒng)能夠避免待檢,不合格,退回或召回物料被誤用或擅用,應當指定單獨寄存區(qū)域方便臨時寄存這些物料,直至確定其此后用途。第53頁10貯存和分銷10．2分銷程序①原料藥和中間體未經質量確保部門放行此前不應當分銷給第三方。原料藥和中間體在待檢狀態(tài)假如經質量部門授權并有合適控制和統(tǒng)計,能夠在公司控制范圍內轉移到其他部門。②原料藥和中間體應當以其質量不受有害影響方式進行運輸。③原料藥或中間體特殊運輸或貯存條件應當在其標簽上注明。④制造公司應當確保原料藥或中間體運輸協(xié)議受方(承包人)理解并遵從有關運輸和儲存條件。⑤應當存在一種可隨時終止每批中間體及/或原料藥分售體系,方便在必要時方便其召回。第54頁11試驗室控制11．1控制通則①獨立質量部門應當具有可受其支配,足夠試驗室設施。②應當備有論述取樣,檢查,物料核準或拒收,統(tǒng)計和存放試驗室數(shù)據(jù)書面程序。試驗室統(tǒng)計應當按照第6.6節(jié)要求進行保存。③所有規(guī)格,取樣方案以及分析程序都應當是科學,完好和恰當,方便確保原料,中間體,原料藥,標簽以及包裝材料能夠符合其已經制定質量和/或純度標準。規(guī)格標準和分析程序應當與注冊/申報向一致。能夠增加注冊/申報以外規(guī)格標準。規(guī)格標準,取樣方案以及分析程序,包括對其進行變更,應當由恰當部門起草并且由質量部門審核和核準。④應當根據(jù)已經接收規(guī)格標準并與制造工藝相吻合來制定恰當原料藥規(guī)格標準。規(guī)格標準中應當包括雜質控制(即,有機雜質,無機雜質和殘留溶媒)。假如原料藥已有微生物純度規(guī)格標準,應當制定并且符合總微生物與致病微生物處置限制。假如原料藥已有內毒素規(guī)格標準,應當制定并且符合恰當限制。應當遵守試驗室控制,并且在執(zhí)行時進行統(tǒng)計。任何與上述描述相背離行為應當統(tǒng)計和解釋。第55頁11試驗室控制—控制通則⑥應當按照程序對任何超出規(guī)格標準范圍數(shù)據(jù)進行調查和統(tǒng)計。這個程序需要對數(shù)據(jù)進行分析,審核是否存在顯著問題,改正措施實行,以及結論。在超出規(guī)格標準范圍數(shù)據(jù)有結論后,應當根據(jù)書面程序重新取樣和/或重新檢查。⑦應當按照書面程序制備試劑與標準溶液和粘貼標簽。用對于分析試劑和標準溶液,應當恰本地使用"用至"日期。⑧制造原料藥時應當恰本地得到基本參照標準品,應當統(tǒng)計每一種基本參照標準品起源。統(tǒng)計應當有每一種原始參照標準品按照供應公司推薦要求進行儲存和使用。假如存放條件與供應公司推薦要求相符,從官方認可起源得到基本參照標準品一般不需要檢查。⑨假如基本參照標準品不能從官方認可起源得到,應當制備"內控基本標準品"。應當進行恰當分析用于制定全面鑒別和純度基本標準品。應當保存這些測試文獻。⑩應當對二級參照標準品進行恰當制備,鑒別,分析,核準和儲存。每一批二級應當在初次使用前與基本標準品進行比較其適用性。每一批二級參照標準品應當定期按照書面方案進行再確認。第56頁11試驗室控制11．2中間體和原料藥檢查①對于每批中間體和原料藥都應當進行對應試驗室檢查,以確定是否符合標準。②應當制定由已經確定控制辦法生產工藝生產每一種原料藥典型批號中已知和未知雜質描述雜質概況。該雜質概況應當包括定性,或采取部分定性分析(即,保存時間),觀測到每一種雜質范圍,每一種已經定性了雜質分類(即,無機雜質,有機雜質,殘留溶媒)。雜質概況一般取決于生產工藝和原料藥起源。起源于草藥或動物組織原料藥一般不需要有雜質概況。生物技術方面考慮已經包括在人用藥注冊技術要求國際協(xié)調會議Q6B指南中。③雜質概況應當在恰當間隔與藥政申報雜質概況,或者歷史數(shù)據(jù)相比較,方便監(jiān)測由于原料,設備操作參數(shù)或其他生產工藝修改帶給原料藥雜質變化。④假如對微生物質量有要求,應當對每批中間體和原料藥進行恰當微生物測定。第57頁11試驗室控制11．3分析辦法驗證11．4分析證明①應當按照要求簽發(fā)每一種批號中間體和原料藥可信分析證明。②分析證明中應當提供中間體或原料藥名稱,假如也許包括其等級,批號,放行日期等信息。對于具有失效期中間體或原料藥,標簽和分析證明上應當提供失效期。對于有復檢日期中間體或原料藥,標簽和/或分析證明上應當指明復檢日期。③分析證明應當列明每一種與按照藥典要求或客戶需要相一致各項檢查,包括接收程度,以及所得到數(shù)值成果(假如檢查成果是數(shù)字成果)。④分析證明應當由質量部門授權人員簽訂日期并簽字,并應顯示原制造公司名稱,地址和電話。假如該分析是由重新包裝公司或重新加工公司進行,則該分析證明應當注明重新包裝公司/重新加工公司名稱,地址,電話,以及原制造公司名稱作為參照。⑤假如重新包裝公司/重新加工公司,代理人或中間人出具或以其名義出具新分析證明,這些分析證明應當注明進行檢查試驗室名稱,地址和電話。還應當附注原制造公司名稱和地址,以及原分析證明,并附有原分析證明作為副本。第58頁11試驗室控制11．5原料藥穩(wěn)定性監(jiān)測11．6失效期及復檢日期①當一種中間體打算轉移到制造公司物料管理系統(tǒng)控制之外時,并要求了失效期或復檢期,應當有一種由穩(wěn)定性信息來支持失效期或復檢日期(即公布數(shù)據(jù)/檢查成果)。②一種原料藥失效期或復檢日期應當在穩(wěn)定性研究得到數(shù)據(jù)基礎上制定。一般用復檢日期,而非失效日期。③初步原料藥失效期或復檢期能夠在試驗規(guī)?；A上制定,其條件是,(1)該試驗批號應用制造辦法以及程序是模擬最后用于商業(yè)化規(guī)模制造生產辦法,(2)原料藥質量在商業(yè)生產規(guī)模上重現(xiàn)。④為了進行復檢,應當取有代表性樣品。11．7留樣①留樣包裝和寄存是為將來潛在對原料藥質量進行評定,而不是用于原料藥穩(wěn)定性檢測。②恰本地標識每一種留存原料藥批號樣品應當保存到由制造公司制定失效期后一年,或該批號分銷后三年之中較長一種。對于具有復檢期原料藥,相同樣品應當保存到該批號所有由制造公司分銷后三年。③留樣應當存放在與原料藥包裝相同或與其等同系統(tǒng),或比商業(yè)包裝能提供更多保護系統(tǒng)中。應當保存有足夠數(shù)量進行留樣樣品,最少滿足兩次所有分析量。假如沒有搜集到藥典專論中,應當滿足其兩次所有規(guī)格分析。第59頁12驗證驗證方針①公司驗證總方針,目標和辦法,包括生產工藝驗證,清潔辦法驗證,檢查辦法驗證,工藝控制檢查程序驗證,以及計算機化系統(tǒng)驗證,和負責設計,審核,核準人員,各驗證階段文獻都應當統(tǒng)計。②關鍵參數(shù)/屬性應當一般在開發(fā)階段或用歷史數(shù)據(jù)進行確定,并應當要求可反復性操作必需范圍。這包括:--定義原料藥產品關鍵屬性項目;--確定也許對原料藥關鍵質量屬性有影響工藝參數(shù);--測定每一種預期在日常制造中或工藝控制中使用工藝參數(shù)范圍。③驗證應當延伸到那些已經理解到其對原料藥質量和純度有關鍵影響操作上。第60頁13變更控制1．應當制定正式變更控制系統(tǒng),方便對也許影響原料藥或中間體生產和控制所有更改善行評定。2．對于原料,規(guī)格標準,分析辦法,設施,支持系統(tǒng),設備(包括計算機硬件),工藝步驟,標簽和包裝材料,計算機軟件進行變更應當提供識別,統(tǒng)計,恰當審核和核準書面程序。3．任何與GMP有關聯(lián)變更提案,都應當由對應組織進行確定,審核和核準,并由質量確保部門審核和核準。4．應當由于變更而對中間體或原料藥潛在質量影響進行評定。一種分類辦法也許有助于確定為了說明對一種已驗證工藝作變更所需測試,驗證和文獻工作程度。變更能夠根據(jù)變更性質和程度,以及變更也許對工藝產生影響來分類(如,次要或主要)。應當用科學判斷來決定,為證明對一種已經驗證工藝變更可行性,什么樣附加測試和驗證是合適。第61頁13變更控制5．在實行已核準變更時,應當采取措施確保所有受變更影響文獻都被對應地修改。6．變更實行后,應當對變更后生產或檢查第一種批次進行評定。7．應當評定關鍵工藝變更對已確立復檢期或失效期潛在影響。假如需要,用修改工藝生產中間體或原料藥樣品能夠進行加速穩(wěn)定性試驗程序,和/或,加入到穩(wěn)定性監(jiān)測程序。8．假如對已確定生產及工藝控制步程序進行更改也許影響原料藥質量,應當通知現(xiàn)有劑型制造公司。第62頁14物料拒收和再使用14．1拒收假如中間體或原料藥不符合已經制定規(guī)格標準,應當對其進行標識和隔離。這些中間體或原料藥能夠按照下列所描述進行返工或重新加工。應當統(tǒng)計對拒收物料最后處理成果。

14．2返工1．將不符合標準或規(guī)格中間體或原料藥,返回工藝并用重結晶步驟,或其他合適化學或物理處理步驟(即蒸餾,過濾,色譜,粉碎)方式返工,假如這些工藝步驟是已經制定了制造工藝一部分,一般能夠考慮接收。但假如此種處理用于大多數(shù)批次,此返工應當做為標準制造工藝一部分。2．在工藝控制檢測后證明某工藝步驟是沒有完成,應當繼續(xù)進行該步驟,是正常工藝一種部分,這不應當考慮返工。3．引入未反應物料返回到一種工藝,并重新進行化學反應,能夠以為是返工,除非這是已經制定工藝一種部分。應當對此種返工進行認真評定,方便確保中間體或原料藥質量不由于潛在形成付產物以及過度反應物料影響。

第63頁14物料拒收和再使用14．3重新加工1．在決定不符合已經制定規(guī)格標批號重新加工之前,應當進行調查來確定不符合原因。2．應當對重新加工過批進行恰當評定,測試,假如需要,穩(wěn)定性測試并統(tǒng)計,以證明重新加工產品具有與原工藝產品相同質量。同步驗證對于重新加工程序一般是恰當驗證方式。在此,允許有一種方案來定義從新加工程序如何進行,以及預期成果。假如僅僅是將一種批號重新加工,那么一種書面報告,一旦以為該批能夠接收,即可批放行。3．應當有一種程序對每一批重新加工過批雜質概況與已經確立制造生產批雜質概況進行比較。假如日常分析辦法對于重新加工過批屬性不充足,應當進行附加辦法。第64頁14物料拒收和再使用14．4物料及溶劑回收1．只要回收辦法通過核準,并且所回收物料符合其使用標準,能夠進行反應物,中間體或原料藥(從母液或濾液中)回收。2．假如回收程序是受控制并受監(jiān)測,方便確保溶劑在重新使用或與其他溶劑混合之前符合恰當標準,對溶劑能夠進行回收,并使用于相同或不一樣工藝中。3．假如有足夠檢測來證明其適用于所有即將使用制造工藝,新鮮和回收溶劑或試劑能夠合并。4．使用回收溶劑,母液和其他回收物料應當有足夠統(tǒng)計。第65頁14物料拒收和再使用14．5退回1．應當對所退回中間體或原料藥進行標識和隔離。2．假如在退回之前或期間,所退回中間體或原料藥儲存或運輸條件或者其包裝容器情況也許對原料藥質量產生影響,退回中間體或原料藥應當對應地進行返工,重新加工或銷毀。3．應當有所退回中間體或原料藥統(tǒng)計。每一次退回文獻應當包括:--收貨人名稱和地址;--中間體或原料藥批號,以及退回數(shù)量;--退回原因;--退回中間體或原料藥使用或處置。第66頁15投訴和召回1．所有與質量有關投訴,無論以口頭或書面方式收到,都應當根據(jù)書面程序進行統(tǒng)計和調查。2．投訴統(tǒng)計應當包括:--投訴者名稱和地址;--提交該投訴者名稱(和,假如也許,昂首)與電話號碼;--投訴種類(包括原料藥名稱以及批號);--收到投訴日期;--初步采取措施(包括日期和執(zhí)行措施者身份);--下一步采取任何措施;--對原投訴者提供回復(包括送達日期);和--對該批中間體或原料藥最后處置。第67頁15投訴和召回3．投訴統(tǒng)計應當加以保存,目標在于評定其趨勢,所包括產品發(fā)生頻率和嚴重性,方便在必要時采取其他即時糾正措施。4．應當有書面程序要求在何種情況下考慮中間體或原料藥應當被召回。5．召回程序應當指定參與評定資料人員,啟動召回辦法,召回應當通知到對象,以及召回物料處理辦法。6．嚴重或潛在威脅生命事件應當通知地方,國家,和/或國際當局,并征求其提議。

第68頁16——19章標題16協(xié)議制造17代理商,經紀人,貿易商,經銷商,再包裝商與再粘貼標簽公司

18用于細胞繁殖/發(fā)酵制造原料藥特殊指南

19臨床試驗原料藥第69頁質量管理系統(tǒng)第70頁2023年修訂質量管理系統(tǒng)使之與ICH-Q10相一致,強調了質量風險管理與GMP關系更明確指出質量管理是一種廣義概念,詳細化為GMP,GMP貫串于藥品調查\技術轉移\商業(yè)化生產到中斷整個生命周期.當組建一種新質量管理體系時,必須考慮公司種類活動復雜性和范圍,系統(tǒng)設計必須組成風險管理標準第71頁制藥質量系統(tǒng)必須確保:(ⅰ)通過設計、籌劃、執(zhí)行、維護、和不間斷改善整個體系以使產品能以恰當質量特性傳遞而形成產品意識。（ⅱ）在貫串產品生命周期對產品和工藝知識進行管理。（ⅲ）產品設計和發(fā)展要在考慮GMP要求條件下進行；（ⅳ）生產和控制操作要清楚要求，采取GMP管理。（ⅴ）管理責任要清楚要求（ⅵ）生產、供應、使用正確起始物料和包裝材料，供應商選擇和監(jiān)督及每次供應都是來自經同意供應鏈確實認要作好安排。（ⅶ）確保外源活動管理程序已準備就緒（ⅷ）對工藝執(zhí)行和產品質量有效監(jiān)控系統(tǒng)已建立并得以維護第72頁制藥質量系統(tǒng)必須確保:（ⅸ）批產品放行要考慮考慮產品成果和工藝監(jiān)察，對偏差進行調查和預防性措施回憶，以避免將來潛在念頭發(fā)生（ⅹ）對中間體必要控制和其他中間控制和驗證得到執(zhí)行（ⅹ?。┩ㄟ^對基于目前工藝水平和產品知識質量改善實行促進了連續(xù)改善（ⅹⅱ）需要同意計劃變更在實行前要進行預期評定并通告（ⅹⅲ）任何變更實行后，要進行評定以確定達成了質量項目和對產品質量沒有未預期有害影響第73頁制藥質量系統(tǒng)必須確保:（ⅹⅳ）當偏差調查、疑似產品缺陷或其他問題時，要進行恰當關鍵原因分析，能夠通過質量風險分析標準進行，在主線原因不能斷定情況下，考慮鑒別大多數(shù)相近主線原因；當人為錯誤被疑為或鑒別為原因時，應當證明工藝、程序、系統(tǒng)錯誤或問題沒有被忽視，作出調查，采取合適糾正活動和（或）預防性活動，這些活動有效性需要用質量風險分析進行監(jiān)察和評定（ⅹⅴ）在質量受權人對產品是否符合市場審計要求和其他有關藥品有生產、控制和放行要求作出證明前不能銷售（ⅹⅵ）只要也許，確信藥儲存、發(fā)放和隨后處理能夠滿足藥品質量在其整個貨架壽命得以保持（ⅹⅶ）有自檢和質量審計程序。這一般能夠評定藥品質量系統(tǒng)有效隆和適用性。高管現(xiàn)職。。。。定期管理回憶。。。。質量系統(tǒng)文獻化。。。質量手冊及文獻，包括責任制第74頁藥品GMP基本要求（?。┥a工藝明確要求，按照經驗系統(tǒng)地回憶以顯示能按照質量并符合標準藥品能力，（ⅱ）生產工藝關鍵步驟及工藝變更經驗證（ⅲ）GMP所有制必要條件，包括：

--合適通過質量教育和培訓人員

--恰當廠房和空間

--合適設備和設施

--正確物料、容器和標簽

--同意符合藥品質量系統(tǒng)程序和儀器

--合適貯存和運輸（ⅳ）課程和程序就使用教課形式和明白語言書面體現(xiàn)，尤其是提供設施應用；第75頁藥品GMP基本要求（ⅴ）程序得到正確執(zhí)行，操作者執(zhí)行程序要通過培訓（ⅵ）必須有統(tǒng)計，用人工或統(tǒng)計儀統(tǒng)計（ⅶ）任何故意義偏差，須完整統(tǒng)計，通過調查以確定主線原因，采取糾正和預防性措施得到執(zhí)行。（ⅷ）生產統(tǒng)計，包括銷售統(tǒng)計能反應出批產品歷史，應可追蹤，應以能懂、可理解形式保存（ⅸ）藥品發(fā)售應使質量風險最小化，并考慮GDP（優(yōu)良發(fā)售實踐）（ⅹ）藥品銷售后召回系統(tǒng)要有效（ⅹ?。┊a品爭議要檢查，質量缺陷原因要調查，要采取合適措施避免再發(fā)生。第76頁質量控制：8條基本要求產品質量回憶（12個方面）質量風險管理（ICH-Q9）第77頁文獻系統(tǒng)第78頁文獻2023年1月開始執(zhí)行新修訂—文獻修訂了文獻產生和控制，以及文獻保存，并增加了電子文檔在GMP中應用。良好文獻管理是質量確保系統(tǒng)基本組成部分,是操作符合GMP要求關鍵..在質量管理系統(tǒng)中要對各類文獻和媒體作出充足定義.文獻建立、控制、監(jiān)督和統(tǒng)計等活動直接或間接影響到藥品質量。第79頁所有制需GMP文獻類型主地址文獻：描述生產者從事GMP活動文獻（SMF）指令型：規(guī)格文獻：詳細描述在生產過程中必須確認所有制用或取得產品或物料要求文獻。生產方程式、工藝、包裝和檢測指令文獻：對所有制用起始物料、設備和計算機系統(tǒng)和要求所有工藝、包裝、取樣和測試辦法文獻。中間控制、過程分析技術也需要求，其中還要制定可接收標準。程序：（標準操作程序-SOP）衽要求操作指導方案：任何統(tǒng)計某些考慮周到操作指南技術協(xié)議：外包活動協(xié)議雙方之間協(xié)議。第80頁所有制需GMP文獻類型統(tǒng)計、報告類型：

統(tǒng)計：提供符合指導文獻、活動、事件、調查和每批產品生產歷史（包括發(fā)售）證據(jù)。統(tǒng)計包括產生其他數(shù)據(jù)原始數(shù)據(jù)；電子統(tǒng)計。。。。

檢查報告單：物料檢查成果總結，應包括對其符合標示規(guī)格評定

報告：特殊練習、項目、調查類文獻，必須有成果、結論和提議。第81頁文獻文獻產生和控制

1．所有類型文獻必須要求和遵守，復雜文獻要能被較好理解，認真編寫、驗證和恰當控制。許多文獻要以混合形式存在，如電子版和紙質；無論對混合類文獻還是單純文獻，要標明主文獻、辦公拷貝、數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計關系和控制辦法。通過保存期文獻恰當控制以確信統(tǒng)計完整性。

2．文獻應當小心地設計、準備、復核和發(fā)放。這些文獻應與產品規(guī)格文獻、生產和市場認證文獻有關內容相適應。主文獻中工作文獻再生產（修訂？）不允許引入任何錯誤。

3．文獻應由恰當受權人同意、簽字和簽訂日期。文獻應有不含糊內容和唯一地可識別，并要求有效期。

4．文獻應有序地排列，方便于檢查，文獻格調和語言應適合其預期用途。標準操作程序、工作指導和辦法書寫應以勢在必行命令格調。

5．質量管