成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術指導原則解讀

《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術指導原則》解讀起草背景主要內容應用案例與其他考慮22開展兒科人群臨床試驗存在的困難:兒科患者開展臨床試驗特有的倫理挑戰(zhàn)（如安慰劑的使用）實際操作困難（如療效評估、研究中需要為患兒提供特殊保護）生長/發(fā)育顯著差異（亞組與分層）基于上述原因，難以通過大規(guī)模確證性臨床試驗獲得患兒的研究數(shù)據(jù)以支持其用于每個特定年齡階段的安全性和有效性。起草背景2數(shù)據(jù)外推的意義:從倫理學考慮，采用新技術和建立新方法，減少不必要的兒科人群藥物臨床試驗，有利于兒科人群的痛苦最小化。因此，最大程度利用已有數(shù)據(jù)、盡可能減少兒科人群藥物臨床試驗受試者數(shù)量、通過數(shù)據(jù)外推來完善和豐富兒科人群用藥信息指導臨床用藥，是提高保證患兒用藥安全有效的最有效途徑之一。核心思想：減少不必要的兒科人群藥物臨床試驗起草背景起草背景主要內容應用案例與其他考慮2發(fā)布信息《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術指導原則》（2017年5月18日）2016年初制訂撰寫計劃并收集國內外相關資料。9月組織國內兒科臨床專家召開座談會10月完成初稿掛中心網(wǎng)站征求意見2017年5月正式發(fā)布6我國《成人數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術指導原則》的內容框架:目錄概述概念流程建立外推假設設計外推計劃實施外推分析減低不確定性及風險建模模擬基本原則和要求已有中國成人數(shù)據(jù)+國外已獲批兒科人群適應癥僅有中國成人數(shù)據(jù)11概述：介紹本指導原則的制訂背景、應用范圍。概念：介紹數(shù)據(jù)外推的定義、兒科藥物臨床試驗所使用的數(shù)據(jù)外推的主要原理。流程：介紹數(shù)據(jù)外推的核心要素及各要素的功能，外推的流程，三種外推模式。建模模擬：介紹建模模擬的定義、應用于兒科藥物臨床試驗數(shù)據(jù)外推的方式及注意事項。4.基本原則和要求：根據(jù)獲得數(shù)據(jù)分3種情況的數(shù)據(jù)外推基本原則和要求。有中國成人數(shù)據(jù)+國內外兒科人群參考文獻主要內容111概述起草背景《指導原則》中數(shù)據(jù)外推的應用范圍：通常情況下，數(shù)據(jù)外推主要針對有效性數(shù)據(jù)，以獲得明確的劑量。但在一些情況下，應充分考慮藥物對不同年齡階段兒科人群的安全性，特別是與生長發(fā)育相關的遠期安全性。本指導原則僅適用于已有中國成人數(shù)據(jù)的產品外推至中國兒科人群，無中國成人數(shù)據(jù)產品的外推不在本指導原則中體現(xiàn)。主要內容112概念《指導原則》對數(shù)據(jù)外推的定義：數(shù)據(jù)外推通常是指：通過科學的研究方法，將已知人群的研究信息和結論，擴展到未知人群（目標人群）從而減少在未知人群中開展不必要的研究。本指導原則中的數(shù)據(jù)外推是指：通過科學的研究方法，將已知中國成人的研究信息和結論，擴展到未知的兒科人群（目標人群）從而減少在未知兒科人群開展不必要的研究。主要內容數(shù)據(jù)外推包括外推假設、外推計劃、外推分析，以及減低不確定性及風險等幾個主要要素，外推假設、外推計劃和外推分析是一個序貫且循環(huán)往復的過程。這個過程貫穿兒科人群藥物開發(fā)的整個生命周期，包括上市前和上市后階段。3流程1a建立外推假設設計外推計劃1b1c實施外推分析1d

減低不確定性及風險11主要內容外推流程整合已知數(shù)據(jù)評價已知人群與目標人群的相似性和差異點，借助建模模擬的方法，明確提出外推假設，獲得預測指標?！耙阎獢?shù)據(jù)”的來源包括體外試驗、動物實驗、臨床試驗、流行病學研究、臨床觀察性研究、類似藥物研究、文獻等。實施外推分析1c1d減低不確定性及風險3.1建立外推假設1a1b建立外推假設設計外推計劃評估“相似性”考慮點包括疾病相似性（病因、病理生理、臨床表現(xiàn)、病程特征等）、人體內藥物代謝及作用的相似性（藥代動力學、藥效學、藥理作用機制等）、藥物暴露量和藥物效應關系、臨床有效性和安全性評價指標相似性及標準一致性等。額外研究數(shù)據(jù)預測人群間的相似度越高和預測準確度越高時，外推的可能性越大，所需額外研究數(shù)據(jù)的必要性越低。相反，預測人群間的相似度越低或難以預測，或者，預測準確度的影響因素越多或影響因素較難明確時，外推的可能性越小，所需額外研究數(shù)據(jù)的必要性越高。11主要內容外推流程完全外推外推假設通常需要滿足：目標人群與已知人群間具有高度相似性，并且，假設（預測）具有高度準確性。建立外推假設設計外推計劃1c1d實施外推分析減低不確定性及風險3.2設計外推計劃1a1b部分外推外推假設通常需要滿足：目標人群與已知人群間具有一定相似性，和/或，假設（預測）具有一定不確定性。不進行外推外推假設通常需要滿足：目

標人群與已知人群間不具有

相似性，和/或，假設（預測）具有高度不準確性。11根據(jù)外推假設中已知數(shù)據(jù)在已知人群與目標人群的相似程度，外推模式分為三種：主要內容外推流程解釋在目標人群中獲得的有限數(shù)據(jù)實施外推分析1c1d減低不確定性及風險驗證外推假設確證/驗證已知人群和目標人群相似性113.3實施外推分析1a1b建立外推假設設計外推計劃如假設未被驗證，修改完善建模模擬，調整更新外推假設和外推計劃，再進行外推分析。主要內容外推流程充分評價數(shù)據(jù)外推的可靠性實施外推分析1c1d減低不確定性及風險策略3.4減低不確定性及風險1a1b建立外推假設設計外推計劃明確不確定性和風險提出減低不確定性和風險的策略11若基于目標人群的驗證性數(shù)據(jù)有限，可能難以在上市前解釋這些不確定性和風險，則需要制訂上市后研究計劃。主要內容主要內容建模模擬4建模模擬數(shù)據(jù)假設學習預測優(yōu)化確證建模流程目標產出

注意：在外推假設時需要充分考慮到知識局限性和不確定性對建模模擬數(shù)據(jù)結果的影響并予以分析。主要內容1517主要內容5基本原則和要求將產品的成人數(shù)據(jù)外推至兒科人群時，產品需已有中國成人數(shù)據(jù)，同時會根據(jù)是否國外已獲批兒科人群適應癥、是否已有國內外兒科人群應用的參考文獻（或其他支持性數(shù)據(jù)），分為以下三種情況開展外推：①已有中國成人數(shù)據(jù)且國外已獲批兒科人群適應癥的數(shù)據(jù)使用②有中國成人數(shù)據(jù)且國內外兒科人群參考文獻可獲得的數(shù)據(jù)使用③僅有中國成人數(shù)據(jù)的外推*④兒科特有疾病的數(shù)據(jù)外推首先評價國內外的疾病流行病學、病因、發(fā)病機理和疾

病進展預后等是否存在差異；疾病差異患者差異在此基礎上，評價國內外成年患者試驗數(shù)據(jù)中，重點針對種族差異進行評價，包括是否存在臨床藥理學和治療學（醫(yī)療實踐、安全有效性數(shù)據(jù)）等方面的差異;如在上述各方面差異性比較中有充分證據(jù)表明不存在顯著差異，可以沿用國外兒科人群藥物臨床試驗數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)外推國外成人：有數(shù)據(jù)/已獲批國外兒童：已獲批國內成人：已獲批國內兒童：？數(shù)據(jù)不充分不完全外推①已有中國成人數(shù)據(jù)且國外已獲批兒科人群適應癥的數(shù)據(jù)使用數(shù)據(jù)充分：完全外推主要內容17通過系統(tǒng)評價方法：將現(xiàn)有研究證據(jù)作為修訂、完善說明書中兒科人群用藥信息的主要依據(jù)。系統(tǒng)評價分為定量和定性兩類：定量的系統(tǒng)評價即采用Meta分析方法，定量合并原始研究數(shù)據(jù)；若納入的研究間存在異質性等，不能定量合并，可采用定性描述方式完成。②有中國成人數(shù)據(jù)且國內外兒科人群參考文獻可獲得的數(shù)據(jù)使用國外成人：有數(shù)據(jù)/已獲批國外兒童：未獲批有數(shù)據(jù)國內成人：已獲批國內兒童：有數(shù)據(jù)？主要內容18③僅有中國成人數(shù)據(jù)的外推國外成人：√/×國內成人：有數(shù)據(jù)國內兒童：×國外兒童：×主要內容在僅有中國成人數(shù)據(jù)，國內外尚無兒科人群適應癥或研究數(shù)據(jù)的情況下，成人臨床試驗數(shù)據(jù)的合理使用可以避免不必要的兒科人群臨床試驗的開展。基于現(xiàn)有認識，成人臨床試驗數(shù)據(jù)向兒科人群的外推多數(shù)情況下限于療效數(shù)據(jù)；而兒科人群安全性數(shù)據(jù)的獲得則通常需要在兒科人群中開展試驗。19主要內容從以下兩方面進行決策（或推斷）：12疾病差異：目標適應癥的疾病進程和治療反應在成人和兒科人群間是否相似；患者差異：藥物的體內暴露效應關系在成人和兒科人群間是否相似。(1)目標適應癥的疾病進程和治療反應在成人和兒科人群間是否相似(2)藥物的體內暴露效應關系在成人和兒科人群間是否相似相似相似可選擇合適的兒科人群開展試驗，通過藥物體內暴露（PK數(shù)據(jù)）的橋接，從成人劑量外推擬用于兒科人群的劑量。隨后，在必要的情況下，采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機對照試驗，重點是獲得該人群的安全性數(shù)據(jù)，同時，驗證擬定劑量的合理性。特殊：藥物僅通過局部暴露發(fā)揮藥效作用且有充分的證據(jù)支持擬用于兒科人群的劑量與成人劑量相同時（如局部外用藥物），可以不再開展兒科人群的PK試驗來探索劑量，僅采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機對照試驗。相似不相似/難以確定可以選擇合適的兒科人群開展PK/PD試驗，用以揭示該藥物在兒科人群的體內暴露效應關系，并與成人的體內暴露效應關系進行比較。如果證明可以外推，則采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機對照試驗；如果比較結果提示不具備外推成人療效數(shù)據(jù)的條件，那么，需開展全面系統(tǒng)的兒科人群藥物臨床試驗。不相似/難以確定不相似/難以確定不具備外推成人療效數(shù)據(jù)的條件，那么，需開展全面系統(tǒng)的兒科人群藥物臨床試驗。20*④兒科特有疾病的外推國外成人：×國外兒童：有數(shù)據(jù)國內成人：×國內兒童：？主要內容首先評價國內外的疾病流行病學、病因、發(fā)病機理和疾

病進展預后等是否存在差異；疾病差異患者差異在此基礎上，評價國內外患者試驗數(shù)據(jù)中，重點針對種族差異進行評價，包括是否存在臨床藥理學和治療學（醫(yī)療實踐、安全有效性數(shù)據(jù)）等方面的差異;如在上述各方面差異性比較中有充分證據(jù)表明不存在顯著差異，可以沿用國外兒科人群藥物臨床試驗數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)外推評價思路與①成人相同：數(shù)據(jù)不充分不完全外推數(shù)據(jù)充分：完全外推21起草背景主要內容應用案例與其他考慮21案例1

A藥片劑：適應癥：精神分裂癥。已在美國、歐盟、日本等數(shù)十個國家批準，美國歐盟等用于成人和12至17歲青少年。中國已批準用于成人，與國外劑量一致。申請增加12-17歲中國青少年,與國外劑量一致。評價思路：精神分裂癥的流行病學、病因、發(fā)病機理和疾病進展預后在國內外的一致性；種族差異：在國外成人、國內成人完成的PK試驗結果一致，在國外成人、國內成人分別完成了臨床試驗，安全有效性一致；12-17歲青少年數(shù)據(jù)：美國、歐盟等多國已獲批國外完成了12-17歲青少年PK試驗，與成人暴露量相當;國外完成了12-17歲青少年臨床試驗，安全有效。應用案例國外成人：已獲批國外12-17歲：已獲批（有PK和臨床試驗證據(jù)）國內成人：已獲批（PK、臨床試驗與國外一致）國內12-17歲：√同意按指導原則“5.1”增加中國12-17歲青少年適應癥，劑量與國外一致。23案例2

B藥顆粒劑：適應癥：過敏性鼻炎、蕁麻疹、瘙癢性皮膚病等。原研日本：已批準片劑用于7歲及以上人群、顆粒劑用于

2歲及以上人群；中國：已進口片劑用于7歲及以上人群，與日本劑量一致；申報3類仿制顆粒劑，完成與原研日本顆粒劑完成生物等效性研究，申請用于中國2歲及以上人群,與日本劑量一致。評價思路：外推獲得2-7歲兒童適應癥的流行病學、病因、發(fā)病機理和疾病進展預后在國內外的一致性；種族差異：在日本成人、國內成人完成的片劑PK試驗、臨床試驗證明一致性；2-7歲兒童數(shù)據(jù)：日本批準日本完成了顆粒劑2-7歲兒童安全有效性試驗，日本顆粒劑vs片劑生物等效性。應用案例片劑國外7歲以上：已獲批顆粒劑國外2-7歲：已獲批（有安全有效性試驗證據(jù)）片劑國內7歲以上：已獲批（PK、臨床試驗與國外一致）顆粒劑國內2-7歲：√同意批準用于2歲以上人群，劑量與日本一致。24案例3

C藥顆粒劑：適應癥：化痰。原研歐洲：批準膠囊用于成人（300mg一日2-3次）、顆粒劑用于兒童（175mg一日2-3次）和成人（350mg一日2-3次）；國內：國產膠囊用于成人（300mg一日2次)，低于歐洲。

申報3類仿制顆粒劑，完成與原研顆粒劑生物等效性研究，申請用于中國成人和兒童，用量按歐洲劑量。評價思路：種族差異：在歐洲完成了臨床試驗，支持成人600-900mg/日、700-1050mg/日安全有效性；在中國成人現(xiàn)有數(shù)據(jù)支持600mg安全有效性，無高于600mg/日劑量證據(jù)；兒童數(shù)據(jù)：歐洲批準歐洲完成了顆粒劑兒童安全有效性試驗，歐洲顆粒劑vs膠囊生物等效性。應用案例膠囊國外成人：已獲批顆粒劑國外兒童：已獲批（有安全有效性試驗證據(jù)）膠囊國內成人：已獲批劑量低于國外!顆粒劑國內兒童：？×由于缺少高于600mg/日劑量的中國患者獲益風險評估的

證據(jù)，“中國成人數(shù)據(jù)”評價種族差異證據(jù)不充分，不支持外推。建議先開展成人患者驗證性臨床試驗，為中國成人患者應用本品的合理劑量提供依據(jù)。2526“成人人群”、“兒科人群”是相對的概念例：18歲以上

vs

12-17歲，7歲以上

vs2-6歲……其他考慮26申報資料準備建議：為盡快滿足兒童藥臨床需求以緩解我國兒童藥緊缺的嚴峻形勢，同時保障兒童藥的安全性和有效性，建議研發(fā)企業(yè)參照我國外推指導原則，優(yōu)先選擇我國兒科人群急需、臨床廣泛超說明書用藥，且在中國成人已上市、在國外兒科人群已獲批適應癥的藥物開展外推。這類藥物的外推可依據(jù)我國外推指導原則中“5.1已有中國成人數(shù)據(jù)且國外已獲批兒科人群適應癥的數(shù)據(jù)使用”內容要求開展外推，需供CDE審評的資料建議如下：其他考慮26綜述部分：①擬申報藥物在中國增加兒科人群適應癥的臨床需求；②擬申報藥物在成人（已知人群）的適應癥、用法用量，在兒科人群（目標人群）的適應癥、年齡組、用法用量等方面的國內、國外（ICH國家）獲批的異同點（可文字陳述及列表整理）。數(shù)據(jù)資料部分:①成人數(shù)據(jù)：擬申報藥物在中國和ICH國家詳細的成人適應癥藥物臨床試驗數(shù)據(jù)（包括但不限于適應癥、試驗病例數(shù)、劑型、劑量、療程、有效性數(shù)據(jù)、安全性數(shù)據(jù)）及藥物代謝動力學（PK）研