藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性

第五章

藥品對(duì)心血管系統(tǒng)毒性作用藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第1頁第一節(jié)心血管損傷形態(tài)學(xué)和生理功效基礎(chǔ)一、形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)心肌細(xì)胞分類：普通心肌細(xì)胞：興奮性、傳導(dǎo)性、收縮性自律細(xì)胞：興奮性、傳導(dǎo)性、自律性竇房結(jié)、房室束、房室結(jié)、普肯耶纖維藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第2頁心臟毒性常見靶點(diǎn)：心肌能量利用離子通道細(xì)胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第3頁心肌細(xì)胞Ca2+池容量小，對(duì)細(xì)胞外Ca2+依賴性高。藥品或毒性對(duì)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)影響易造成心臟毒性。Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)是心臟毒性常見靶點(diǎn)藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第4頁二、生理功效基礎(chǔ)經(jīng)過血液循環(huán)不停將氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)和激素等運(yùn)輸?shù)饺砀鹘M織器官，并將器官、組織所產(chǎn)生二氧化碳、其它代謝產(chǎn)物帶到排泄器官排出體外，以確保機(jī)體物質(zhì)代謝和生物功效正常進(jìn)行。心血管系統(tǒng)產(chǎn)生損傷，器官和組織將失去氧及營養(yǎng)供給，新陳代謝不能正常進(jìn)行，造成生命正常活動(dòng)不能進(jìn)行。藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第5頁短時(shí)間藥品心血管毒性作用：大多可逆：心肌酶譜改變、心律失常等長時(shí)間藥品心血管毒性作用：早期出當(dāng)代償性改變：如心肌肥厚連續(xù)作用造成心肌細(xì)胞死亡（凋亡和壞死）藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第6頁第二節(jié)、藥品對(duì)心血管損傷類型藥源性心力衰竭藥源性心律失常藥源性高血壓藥源性低血壓其它：藥源性心肌炎、心肌缺血、血栓病、瓣膜病等藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第7頁藥品直接或間接作用于心臟，引發(fā)心肌收縮力減弱、前后負(fù)荷增加、組織對(duì)供血需要增加等，造成心功效失代償、心排出量降低、外周組織灌注不足，無法滿足機(jī)體組織代謝需要而產(chǎn)生綜合征，稱為藥源性心力衰竭(drug-inducedheartfailure，DIHF)。一、藥源性心力衰竭藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第8頁藥源性心力衰竭主要原因：升高循環(huán)體液量降低心臟泵血功效其它：心肌細(xì)胞直接毒性作用，引發(fā)心肌細(xì)胞變性、壞死誘發(fā)心肌缺血。誘發(fā)過敏性心肌炎、過敏性心包炎藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第9頁臨床特點(diǎn)：發(fā)病急驟，進(jìn)展較快，死亡率高藥源性心力衰竭近年來伴隨各類新化學(xué)藥品不停問世，罹患者與日俱增，已成為嚴(yán)重威脅人類健康疾病之一。藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第10頁1．抗心律失常藥常見為有負(fù)性肌力作用抗心律失常藥品：如普羅帕酮、丙吡胺、胺碘酮等抗心律失常藥引發(fā)心力衰竭發(fā)生率相對(duì)較低，多發(fā)生在原有心臟病患者。藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第11頁

2．強(qiáng)心藥

洋地黃類中毒時(shí)，可誘發(fā)或加重心衰,這與其誘導(dǎo)心律失常、增強(qiáng)交感活性有主要關(guān)系。藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第12頁3．抗高血壓藥

常與長久用藥后突然停藥，高血壓反跳升高相關(guān)。長久應(yīng)用哌唑嗪后突然撤藥，可顯現(xiàn)原有心衰而致病情惡化。4．?dāng)M交感藥

腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、間羥胺等大劑量或長久應(yīng)用時(shí)，可致心肌灶狀壞死、炎性滲出甚至心包臟層出血，從而造成急性左心衰竭。藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第13頁氯丙嗪對(duì)心臟有直接抑制作用，可阻斷

1受體等復(fù)雜影響。長久應(yīng)用氯丙嗪可出現(xiàn)心電圖異常、脈搏加緊、血壓下降，嚴(yán)重者可因心衰致死；鋰離子可抑制心肌去極化，長久使用鋰鹽治療精神病人，偶然出現(xiàn)右心衰竭，患者早期常出現(xiàn)各種可逆性心律失常；三環(huán)類抗抑郁藥可阻止單胺類遞質(zhì)攝取，使心肌去甲腎上腺素濃度升高；并有奎尼丁樣心肌直接抑制作用。可影響心率、心律及心肌收縮力，治療劑量即可使原有心衰加劇。5．抗精神失常藥品藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第14頁6．抗腫瘤藥多柔比星、柔紅霉素、氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、三尖杉?jí)A等可引發(fā)心肌細(xì)胞出現(xiàn)水腫、線粒體變性和細(xì)胞核固縮、心肌細(xì)胞凋亡、細(xì)胞數(shù)目降低，使心肌收縮力受到抑制而造成心衰。藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第15頁藥源性心律失常是指藥品非治療目標(biāo)引發(fā)心律失常，或造成原有心律失常加重。心律失常主要由沖動(dòng)傳導(dǎo)異常和沖動(dòng)形成異常引發(fā)，前者包含單向、雙向傳導(dǎo)阻滯，后者包含自律性增高和觸發(fā)活動(dòng)(早后或遲后除極)。二、藥源性心律失常藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第16頁I類抗心律失常藥在使用過程中均可引發(fā)或加重心律失常：Ic>Ia>IbIc類藥品：氟卡尼、恩卡尼、普羅帕酮和乙嗎噻嗪抗心律失常作用極強(qiáng)，但輕易致心律失常。Ia類藥品：奎尼丁治療期間有0.5％～9％病人出現(xiàn)昏厥，普魯卡因胺致心律失常作用比奎尼丁少見。丙吡胺造成致命性心律失常發(fā)生率為1％一6％。Ib類藥品：利多卡因、苯妥因鈉、美西律致心律失常發(fā)生率較低(1％)Ⅱ類、Ⅲ類較少引發(fā)心律失常1、抗心律失常藥藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第17頁抗病毒藥金剛烷胺過量可致扭轉(zhuǎn)型室速，該藥能抑制突觸前兒茶酚胺再攝取。靜脈點(diǎn)滴紅霉素對(duì)心肌收縮力有直接抑制作用，動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)覺可造成低血鉀，并有Ia類藥品延長動(dòng)作電位時(shí)程及降低Vmax效應(yīng)。復(fù)方磺胺甲惡唑、氯喹也能造成多型室速和扭轉(zhuǎn)型室速，機(jī)制尚不明了，可能與特異質(zhì)反應(yīng)相關(guān)。2．抗病原體藥藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第18頁3．抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥引發(fā)Q-T間期延長和扭轉(zhuǎn)型室速報(bào)道較多見。單胺氧化酶抑制劑誘發(fā)室性早搏多見。與其升高兒茶酚胺水平及加壓反應(yīng)相關(guān)。4．皮質(zhì)激素類

大劑量給皮質(zhì)激素類藥引發(fā)猝死，推測與嚴(yán)重心律失常相關(guān)。皮質(zhì)激素沖擊治療期間47％病人出現(xiàn)心悸、室性早搏。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，地塞米松所致心律失常與引發(fā)兒茶酚胺釋放相關(guān)。藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第19頁鈣通道阻滯劑易致各種遲緩型心律失常，較常見是傳導(dǎo)異常、竇性心動(dòng)過緩。比如：維拉帕米引發(fā)傳導(dǎo)阻滯，機(jī)制：維拉帕米劑量過大或在體內(nèi)蓄積時(shí)，其L-異構(gòu)體含量對(duì)應(yīng)增高（L-異構(gòu)體引發(fā)房室傳導(dǎo)阻滯作用比消旋體強(qiáng)10倍）。抑制竇房結(jié)，造成心動(dòng)過緩、心臟驟停、低血壓等。誘發(fā)房顫、室顫等快速型心律失常。5．鈣通道阻滯劑藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第20頁抗組胺藥特非那定、阿司咪唑：SFDA通報(bào)阿司咪唑可疑不良反應(yīng)以過敏反應(yīng)和心血管系統(tǒng)反應(yīng)為主,嚴(yán)重過敏性休克7例,心律失常5例,心律失常者中4例為尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速。有機(jī)磷農(nóng)藥中毒可造成室速、心室顫動(dòng)等。降膽固醇藥丙丁酚可致試驗(yàn)動(dòng)物室顫猝死。正性肌力藥多巴胺、多巴酚丁胺、米爾利酮可致室性早搏，其機(jī)制可能與刺激腎上腺系受體、影響細(xì)胞內(nèi)鈣離子、兒茶酚胺效應(yīng)和延遲后除極相關(guān)。6.其它藥品藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第21頁蝮蛇抗栓酶引發(fā)心律失常包含心房纖顫、房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過速、頻發(fā)交界性早搏伴室內(nèi)差異傳導(dǎo)、房性早搏等?？鼓[瘤藥多柔比星、柔紅霉素、三尖杉?jí)A等誘發(fā)心肌損害，常以心功效不全為主要表現(xiàn)，約有30％并發(fā)心律失常，表現(xiàn)為房性早搏或室性早搏、竇速、室上速或室速，心律失常發(fā)生與用藥劑量和時(shí)間長短相關(guān)。利多氟嗪、乙醚、三氯甲烷、氯乙烯、阿片堿類等也可引發(fā)心律失常。藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第22頁三、致藥源性高血壓藥品1．含鈉鹽藥品

鈉與高血壓發(fā)病關(guān)系親密，血細(xì)胞內(nèi)和／或血管平滑肌細(xì)胞鈉離子含量增加，可直接或間接地使外周阻力增加。原發(fā)性高血壓患者約有1／3為鈉敏感。含鈉藥品可引發(fā)細(xì)胞內(nèi)水鈉潴留，血管壁增厚，對(duì)升壓物質(zhì)更為敏感。含鈉藥品主要有抗生素、制酸劑和輸液制品等。藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第23頁2．皮質(zhì)激素使用糖皮質(zhì)激素病人，20％出現(xiàn)血壓升高。機(jī)制：鹽皮質(zhì)激素效應(yīng)增加兒茶酚胺敏感性促進(jìn)脂肪分解，引發(fā)高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化。引發(fā)肝損傷藥品也可造成藥源性高血壓，其機(jī)制為肝臟滅活皮質(zhì)激素能力降低。藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第24頁3.性激素與同化激素刺激血管擔(dān)心素生成刺激骨髓造血功效，使紅細(xì)胞與血紅蛋白增加，造成血液流變學(xué)改變，并能促進(jìn)腎小管對(duì)水、鈉重吸收，從而引發(fā)血壓升高。藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第25頁4．非甾體抗炎藥抑制環(huán)氧化酶，妨礙前列腺素合成，降低了前列腺素對(duì)血管擴(kuò)張作用；促進(jìn)近曲小管對(duì)鈉重吸收，使血壓升高。拮抗抗高血壓藥品作用：影響利尿藥和血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)降壓作用，而使病人血壓升高。藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第26頁5．口服避孕藥刺激肝臟合成血管擔(dān)心素原，造成腎素-血管擔(dān)心素-醛固酮系統(tǒng)活性增高，外周血管阻力增加，水鈉潴留降低腎小球?yàn)V過率，促進(jìn)腎小管鈉重吸收促進(jìn)ACTH分泌，增加心輸出量等引發(fā)血壓升高。藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第27頁6．抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥與單胺氧化酶抑制劑適用，易引發(fā)高血壓危象，應(yīng)禁止適用。假如換藥，中間最少要停藥2周以上才可使用另一個(gè)藥品。單胺氧化酶抑制劑不宜與利血平、胍乙啶、左旋多巴、多巴胺、麻黃堿等適用，以免發(fā)生高血壓。藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第28頁7．直接作用于血管平滑肌藥品凡能激動(dòng)末梢

受體或

受體藥品，均含有一定升高血壓作用。治療偏頭痛麥角胺和含有縮宮作用麥角新堿等直接收縮血管平滑肌而含有升壓作用。藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第29頁8．麻醉藥品氯胺酮和

-羥丁酸鈉等含有阻斷迷走神經(jīng)和興奮交感神經(jīng)作用而使血壓升高。血管收縮劑和可卡因同時(shí)應(yīng)用可引發(fā)嚴(yán)重高血壓，甚至誘發(fā)高血壓危象。大量應(yīng)用可卡因可使血壓一過性升高，而中毒致死者則是因?yàn)榻桓信d奮、心肌損害和高血壓引發(fā)。藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第30頁9．抗高血壓藥品反常效應(yīng)與停藥綜合征高血壓病人服用抗高血壓藥品治療可出現(xiàn)血壓升高反?，F(xiàn)象，如甲基多巴、可樂定、胍乙啶、利血平等靜脈注射會(huì)引發(fā)短暫血壓升高，忌用于高血壓危象和嗜鉻細(xì)胞瘤病人。長久使用抗高血壓藥停藥過快，可誘發(fā)高血壓。藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第31頁四、致藥源性低血壓藥品1．血管擴(kuò)張藥硝酸甘油、亞硝酸異戊酯等：對(duì)小靜脈和小動(dòng)脈都有顯著擴(kuò)張作用，易造成血壓急劇下降。硝普鈉：作用機(jī)制與硝酸甘油相同，靜脈滴注速度過快或過量可引發(fā)嚴(yán)重低血壓。其它：如硝苯地平等也可引發(fā)體位性低血壓藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第32頁溴丙胺太林：M膽堿受體阻滯藥，大劑量時(shí)阻滯神經(jīng)節(jié)，引發(fā)體位性低血壓。利血平：耗竭下丘腦及交感神經(jīng)末梢兒茶酚胺類物質(zhì)，使交感神經(jīng)張力降低，外周小動(dòng)脈擴(kuò)張而降低血壓，作用遲緩而持久。甲基多巴：興奮延髓腦血管運(yùn)動(dòng)中樞

受體，抑制外周交感神經(jīng)，引發(fā)小動(dòng)脈擴(kuò)張，外周血管阻力降低而致血壓下降，過量輕易造成體位性低血壓?？蓸范ǎ鹤饔糜谘铀韪雇鈧?cè)核咪唑啉受體，抑制交感神經(jīng)傳遞，從而發(fā)揮中樞降壓作用，偶見體位性低血壓。2．中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)抑制藥藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第33頁3．抗精神病藥氯丙嗪：可阻滯

受體、抑制心肌ATP酶，易引發(fā)老年人、高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化患者發(fā)生低血壓。藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第34頁4．其它藥品青霉素、鏈霉素、慶大霉素、磺胺類和一些頭孢菌素類等抗病原微生物藥品，輕易造成過敏反應(yīng)，普通均可引發(fā)血壓下降，低血壓連續(xù)時(shí)間長短不等，嚴(yán)重者造成過敏性休克。少數(shù)阿司匹林過敏體質(zhì)患者用藥后可出現(xiàn)低血壓；年老體弱、血容量不足患者，過量使用后造成大量出汗，造成血容量降低、血壓下降，甚至易出現(xiàn)低血容量性休克。藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第35頁五、其它藥源性心血管疾病(一)藥源性心肌缺血心肌細(xì)胞幾乎沒有能量貯存，必須依靠循環(huán)系統(tǒng)及時(shí)供氧而滿足其代謝需要，當(dāng)氧供給不能滿足需要時(shí)即發(fā)生心肌缺血，主要表現(xiàn)為心絞痛。長久使用

受體阻滯藥突然停藥可致不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死或猝死，主要原因是停藥后心率突然加緊致心肌耗氧增加，而氧供相對(duì)不足所致。甲狀腺素、苯丙胺、

受體激動(dòng)藥、咖啡因、雙嘧達(dá)莫、麥角胺、茶堿、長春堿、長春新堿等均可引發(fā)心肌缺血。藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第36頁藥品化學(xué)刺激或?qū)C(jī)體凝血功效影響，可引發(fā)動(dòng)脈或靜脈血栓形成，以靜脈栓塞最常見，死亡率為1％～2％。避孕藥對(duì)血壓、血小板功效、凝血功效、糖和脂質(zhì)代謝都有影響。有增加深部靜脈血栓或肺栓塞危險(xiǎn)。靜脈內(nèi)注入四環(huán)素類、紅霉素、青霉素、萬古霉素、兩性霉素B、放線菌素D、絲裂霉素等抗生素也可引發(fā)血栓栓塞性疾病。(二)藥源性血栓栓塞疾病藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第37頁

（三）心肌炎與心肌病過敏性心肌炎：全部可致變態(tài)反應(yīng)藥品都有可能引發(fā)這類病變中毒性心肌炎：損傷程度含有劑量依賴性心肌病：心肌損傷（四）瓣膜病變：心臟瓣膜炎癥（五）心包炎：包膜炎癥（六）血管炎：血管炎癥藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第38頁第三節(jié)

藥品對(duì)心血管系統(tǒng)損傷評(píng)價(jià)一、在體評(píng)價(jià)1.心電圖心臟在收縮和舒張同時(shí)產(chǎn)生微弱電流，可從心肌組織傳導(dǎo)到周圍組織，使體表各個(gè)部位在同一周期中發(fā)生電位改變。心電圖可統(tǒng)計(jì)心臟動(dòng)作電流在體表電位差，反應(yīng)心室復(fù)雜化過程。心電圖檢測含有簡便、實(shí)用、經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第39頁2.超聲心動(dòng)圖顯示心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)和心內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)包含M型超聲、二維超聲、三位超聲心動(dòng)圖等技術(shù)含有沒有創(chuàng)、無痛苦、無射線污染、重復(fù)性好和準(zhǔn)確度高等優(yōu)點(diǎn)一、在體評(píng)價(jià)藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第40頁3.核醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)

將標(biāo)識(shí)線放射性核素導(dǎo)入人體進(jìn)