臨床試驗安全性評價及CRA監(jiān)查要點

臨床試驗安全性評價及CRA核查要點醫(yī)學的進步是以研究為基礎(chǔ)的，這些研究在一定程度上最終有賴于以人作為受試者的試驗。

——《赫爾辛基宣言》臨床試驗的安全性保障，核心為受試者的安全保障2主要內(nèi)容臨床試驗安全性評價的意義（why）重要概念（what）AE/SAE處理/記錄/報告/隨訪（how）CRA核查要點常見問題3《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》局令第3號；2003(ChinaGCP)研究者職責：第二十六條研究者有義務(wù)采取必要的措施以保障受試者的安全，并記錄在案。在臨床試驗過程中如發(fā)生嚴重不良事件，研究者應(yīng)立即對受試者采取適當?shù)闹委煷胧?，同時報告藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門、申辦者和倫理委員會，并在報告上簽名及注明日期申辦者的職責：第四十條申辦者應(yīng)與研究者迅速研究所發(fā)生的嚴重不良事件，采取必要的措施以保證受試者的安全和權(quán)益，并及時向藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門報告，同時向涉及同一藥物的臨床試驗的其他研究者通報。《藥品注冊管理辦法》局令第28號；2007第四十一條臨床試驗過程中發(fā)生嚴重不良事件的，研究者應(yīng)當在24小時內(nèi)報告有關(guān)省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門和國家食品藥品監(jiān)督管理局，通知申請人，并及時向倫理委員會報告。4臨床研究中安全性信息相關(guān)法規(guī)《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序》（主要針對PV部門）《E2A：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：快速報告的定義和標準》(SUSAR應(yīng)在規(guī)定時限內(nèi)由申辦方向CDE快速報告）《M1：監(jiān)管活動醫(yī)學詞典（MedDRA）》《E2B（R3）：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：個例安全報告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù)據(jù)元素》45違規(guī)面臨的風險5臨床試驗安全性保障—各方的職責總則-所有以人為對象的研究必須符合《世界醫(yī)學大會赫爾辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。-已有的資料足以支持該臨床試驗申辦者-選擇合格的研究中心和研究者-及時將全球有關(guān)試驗用藥物的安全信息遞交研究者和倫理委員會-受試者損傷給予治療費用和補償研究者-主要研究者對試驗充分關(guān)注-嚴格遵循試驗方案-決定是否讓受試者繼續(xù)留在試驗中-及時記錄AE、SAE和藥品不良反應(yīng)，并給予恰當?shù)奶幚砗碗S訪受試者-自愿簽署知情同意書-可隨時、無條件退出臨床試驗倫理委會會

履行了應(yīng)盡的職責6記錄不良事件的重要性保護受試者的安全評價藥物的安全性修改試驗方案、調(diào)整劑量/劑型終止臨床試驗的依據(jù)滿足藥物注冊要求預(yù)測療效與預(yù)后78主要內(nèi)容臨床試驗的安全性保障（why）重要概念（what）AE/SAE處理/記錄/報告/隨訪（how）CRA核查要點常見問題9幾個重要概念藥品不良反應(yīng)（AdverseDrugReaction,ADR）在規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥物新用途的臨床試驗中，其治療劑量尚未確定時，所有有害而非所期望的、與藥物應(yīng)用有因果關(guān)系的的反應(yīng)，也應(yīng)視為ADR。非預(yù)期藥物不良反應(yīng)（UnanticipatedAdverseDrugReaction,UADR）指性質(zhì)和嚴重程度與相應(yīng)的試驗藥物資料不一致，或者根據(jù)藥物特性預(yù)料不到的藥物不良反應(yīng)。不良事件（AdverseEvent，AE）

病人或臨床試驗受試者接受一種藥物后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。AE是任何不利的非期望的癥狀、體征，實驗室檢查異?；蚣膊〉?也可以是之前已存在的癥狀體征的一個惡化和加重（包括伴隨疾病的惡化）；10幾個重要概念A(yù)E的關(guān)鍵點

-不良的醫(yī)學事件：“不良”、“醫(yī)學事件”

-簽署ICF后發(fā)生的：作為臨床試驗開始的標志

-不一定與試驗藥物有關(guān)例1受試者門診拔牙？例2受試者用藥后白頭發(fā)變黑？不包括：內(nèi)、外科檢查治療過程、擇期手術(shù)（如內(nèi)窺鏡、拔牙、透析、闌尾切除術(shù)）-除非導(dǎo)致這些檢查治療的情況是不良事件無加重的原有疾病或狀況被研究之疾病或與之相關(guān)的癥狀、體征（除非比預(yù)期的嚴重）11幾個重要概念12

嚴重不良事件（SAE，SeriousAdverseEvent）指的是臨床試驗過程中發(fā)生，并符合以下條件的有害的醫(yī)療事件：導(dǎo)致死亡危及生命導(dǎo)致住院或延長住院時間 導(dǎo)致永久性的或嚴重的殘疾/功能喪失導(dǎo)致先天異常/出生缺陷其他重要的醫(yī)學事件（會危害到患者的安全，并且不采取措施，會導(dǎo)致以上5條SAE情況的發(fā)生）12疾病進展疾病進展定義為研究的適應(yīng)癥引起的受試者情況惡化。包括影像學進展和臨床癥狀、體征的進展。出現(xiàn)相對于原發(fā)腫瘤的新轉(zhuǎn)移灶，或原有轉(zhuǎn)移灶的進展均認為是疾病進展。因疾病進展的癥狀和體征導(dǎo)致的危及生命，需要住院治療或延長住院時間，永久性或嚴重殘疾/功能不全/影響工作能力，先天異常或出生缺陷的事件不作為SAE進行報告。在試驗或安全報告期限內(nèi)因疾病進展的癥狀和體征而引起的死亡應(yīng)作為SAE進行報告。死亡事件死亡不應(yīng)作為SAE報告名稱，應(yīng)報告導(dǎo)致死亡的原因?qū)τ谒酪虿幻鞯氖录瑘蟾嫘g(shù)語可采用“原因不明的死亡”，后續(xù)隨訪中明確死因后應(yīng)更改為導(dǎo)致死亡的原因。SAE標準：導(dǎo)致死亡13符合SAE條件，但不能確認是否PD導(dǎo)致時，因24小時時限可先行上報。后續(xù)明確SAE是因PD引起的，可在原始報告中，說明降級原因和依據(jù)，按照正常上報流程提交撤銷報告。明確的疾病進展報告的撤銷14不符合需要住院的標準康復(fù)機構(gòu)療養(yǎng)院常規(guī)急診室收治（<24小時）當日手術(shù)（如門診/當日/非臥床的手術(shù)）社會原因（醫(yī)保報銷等）因疾病進展導(dǎo)致的住院不是因AE導(dǎo)致的住院因原有疾病入院，并沒有新的AE的發(fā)生管理原因的住院（體檢）常規(guī)訪視住院入組前已計劃的擇期住院/擇期手術(shù)僅因為血液品使用而入院以下符合住院/延長住院情況不需要作為SAE報告

※注意：可溯源性，原始數(shù)據(jù)中需要記錄不作為SAE上報的依據(jù)。SAE標準：導(dǎo)致住院或延長住院時間15

特別關(guān)注不良事件（SIE，SpecialInterestEvent）基于科學及醫(yī)學方面的考量，在某個產(chǎn)品或項目當中，研究者需要將某些特定的AE，持續(xù)監(jiān)測并快速報告給申辦方。在本試驗中出現(xiàn)以下的任何不良事件，研究者在獲知的24小時內(nèi)填寫《恒瑞臨床試驗特別關(guān)注的不良事件報告表》，并且報告申辦方；如果同時是SAE，請同時報告SAE。肝功異常幾個重要概念16主要內(nèi)容臨床試驗的安全性保障（why）重要概念（what）AE/SAE處理/記錄/報告/隨訪（how）CRA核查要點常見問題17描述和記錄AE的幾個要素AE的醫(yī)學描述AE的開始日期、結(jié)束日期與研究藥物的關(guān)系是否需要治療是否需要暫停用藥/調(diào)整劑量伴隨用藥是否為SAE/SIE是否導(dǎo)致出組以上內(nèi)容均需記錄在原始病歷中!入組前是否充分評估受試者風險受益比；是否充分關(guān)注受試者安全以保證依從性；18AE的來源19AE來源關(guān)注點患者主訴（含用藥）1.醫(yī)學術(shù)語，應(yīng)優(yōu)先使用醫(yī)學診斷，即，如果多項癥狀、本征和實驗室異常值可稱為或歸屬于一種疾病或者損害的表現(xiàn)，則將此作為一個不良事件；如無法明確診斷，則使用癥狀/體征，當后期診斷明確時，對記錄進行更新，以診斷取代之前的癥狀/體征；查閱NCICTCAE5.02.不良事件名稱應(yīng)確保每個不良事件名稱由單一的事件組成，一個診斷、體征/癥狀就是一個不良事件。上吐下瀉的癥狀，應(yīng)記錄為兩個不良事件(1)腹瀉和(2)嘔吐標準化問卷表/患者日志卡（含用藥）體格檢查、心電圖、影像學檢查等文字描述檢查生命體征、實驗室檢查等數(shù)值監(jiān)測結(jié)果開放式提問那些異常值標為CS?服藥后發(fā)現(xiàn)的或基線評估時存在，并在研究開始后加重的有臨床意義的異常實驗室檢查結(jié)果伴隨有臨床癥狀使試驗藥物進行了調(diào)整需要改變伴隨用藥20AE起止時間的確認21AE來源AE起止時間的確認患者主訴（含用藥）研究者結(jié)合患者情況核實后記錄在病歷中，以病歷為準標準化問卷表/患者日志卡（含用藥）體格檢查、心電圖、影像學檢查等文字描述檢查生命體征、實驗室檢查等數(shù)值監(jiān)測結(jié)果以檢測時間為準開放式提問研究者經(jīng)提問核實后確認記錄在病歷中，以病歷為準不良事件嚴重程度分級標準CTCAE5.0是基于MedDRA術(shù)語而來。22指標肯定很可能可能可疑不可能與用藥有合理的時間順序++++-已知的藥物反應(yīng)類型++++-停藥后反應(yīng)減輕或消失++±±-再次給藥后反應(yīng)反復(fù)出現(xiàn)+？？？-無法用疾病、合用藥等解釋++-±-CFDA推薦的不良反應(yīng)分析方法注：＋表示肯定；－表示否定；±表示難以肯定或否定；？表示不明AE相關(guān)性判斷2324AE記錄方法2526篩查階段藥物治療階段隨訪期簽署知情同意治療開始治療結(jié)束篩查訪視結(jié)束收集安全信息收集期試驗方案必須對收集起點和跟蹤期作出規(guī)定不良事件收集期AE/SAE收集時限研究者上報SAE恒瑞藥物安全倫理委員會國家局衛(wèi)計委醫(yī)政醫(yī)管局省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門及時24h24h24h24hQueryCRA/CRC7,15天7,15天研究者通知備注：妊娠事件只需要上報申辦方SAE上報流程2728

SAE隨訪報告上報

質(zhì)疑表回復(fù)降級/撤銷SAE√

受試者信息（編號/縮寫/出生日期）

√

SAE名稱

√

SAE發(fā)生日期

√

對研究藥物的措施

√

SAE轉(zhuǎn)歸，相關(guān)實驗室檢查結(jié)果√

CTCAE分級

√

SAE與研究藥物的關(guān)系

√

報告人信息

√

澄清表述上的不清楚

√澄清非關(guān)鍵性筆誤

√合并用藥信息

√補充痊愈日期、出院日期

√SAE隨訪報告及質(zhì)疑回復(fù)28主要內(nèi)容臨床試驗的安全性保障（why）重要概念（what）AE/SAE處理/記錄/報告/隨訪（how）CRA核查要點常見問題29CRA核查要點30合規(guī)性核查：核查原始文件中判定臨床意義的研究者是否有相應(yīng)資質(zhì)、被授權(quán)、參加的培訓(xùn)；完整性核查：原始文件中記錄的受試者不適主訴、癥狀、體征及相關(guān)檢查結(jié)果異常情況研究者是否已進行安全性評估并記錄臨床意義；一致性核查：EDC中錄入的數(shù)據(jù)與原始文件保持一致；邏輯性核查：研究者對于始文件中記錄的受試者不適主訴、癥狀、體征及相關(guān)檢查結(jié)果異常情況的臨床意義判定結(jié)果是否規(guī)范（CS/NCS判定標準是否統(tǒng)一、顯著或持續(xù)異常研究者仍判定為NCS未記錄判斷理由)研究者對于原始文件中記錄的受試者不適主訴、癥狀、體征及相關(guān)檢查結(jié)果異常情況的臨床意義判定結(jié)果的回顧性修改是否己錄修改原因(需注意EDC中修改軌跡，是否符合原始文件修改的時間邏輯關(guān)系)稽查文件住院/門診病歷、研究病歷、護理記錄、受試者日志、評分量表等主要內(nèi)容臨床試驗的安全性保障（why）重要概念（what）AE/SAE處理/記錄/報告/隨訪（how）CRA核查要點常見問題31常見問題評價標準不統(tǒng)一-評價不準確：

4.03VS5.0Eg：①ECOG評分，可以參照量表評估

②低鈉血癥：4.03中無II級，5.0中有II級發(fā)生毒性反應(yīng)后未持續(xù)追蹤：評價不系統(tǒng)

Eg：大便潛血陽性，研究者囑續(xù)觀，未見復(fù)查，后續(xù)訪視中未見相關(guān)關(guān)注；

Eg：

患者惡心，囑服用甲氧氯普胺片，后續(xù)訪視中未記錄CM的開始時間；

長時間持續(xù)狀況下是否需要進一步檢查確認病因？臨床試驗中毒性反應(yīng)記錄不詳細，評價不及時，導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)問題時無法確認部分要素:Eg：C3D1訪視發(fā)現(xiàn)患者日志卡記錄腹瀉，無其他信息，C4D1訪視咨詢患者無法明確具體次數(shù)，級別無法判定。32其他SAE的上報：《藥品注冊管理法》（局令第28號）第四十一條：臨床試驗過程中發(fā)生嚴重不良事件的，研究者應(yīng)當在24小時內(nèi)報告有關(guān)省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門和國家食品藥品監(jiān)督管理局，通知申請人，并及時向倫理委員會報告；如有SAE重要信息更新，研究者也應(yīng)在獲知的24小時內(nèi)如上上報?；颊咭缽男怨芾恚喝缁颊呗┓?、多服、擅自停藥，需加強對患者依從性教育：應(yīng)遵醫(yī)囑按時服藥，服藥后如實、及時記錄日志卡。33受試者出現(xiàn)了一個實驗室異常值思考1：異常程度？合理嗎？需要復(fù)查嗎？思考2：是否有臨床意義？是否應(yīng)該算AE？（熟悉有無臨床意義的判定標準）思考3：是否有臨床意義是誰判斷的？是住院醫(yī)師，高年資主治醫(yī)師，教授？新入院的住院醫(yī)師能否有足夠的臨床經(jīng)驗判定是否有臨床意義？PI，Sub-I有無審核？思考4：如果判定為AE，那么AE的記錄是否完整？如果是SAE，SAE的處理和報告是否符合要求？一個AE引發(fā)的連串思考~~~~34受試者出現(xiàn)了一