化學(xué)制藥工藝學(xué)卡托普利生產(chǎn)工藝原理

2023/9/2化學(xué)制藥工藝第12章卡托普利的生產(chǎn)工藝原理2023/9/2化學(xué)制藥工藝第1節(jié)概述14第4節(jié)原輔材料與三廢治理3第3節(jié)生產(chǎn)工藝原理及其過程2第2節(jié)合成工藝路線及其選擇內(nèi)容2023/9/2化學(xué)制藥工藝第一節(jié)概述一、簡介卡托普利卡托普利是美國Squibb公司研制開發(fā)的第一個(gè)口服有效的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類抗高血壓藥物。（ACEI）是人類使用合理藥物設(shè)計(jì)方法研制成功的第一個(gè)新藥，在藥物化學(xué)發(fā)展史上具有特殊地位！是2000年世界上銷售額最高的10個(gè)藥物之一。2023/9/2化學(xué)制藥工藝Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管緊張素原AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管緊張素IAngiotensinIAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管緊張素IIAngiotensinII血管收縮血壓升高醛固酮Aldosterone血容量增加腎素Renin血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACEAngiotensin-convertingenzymeArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg緩激肽BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血壓下降A(chǔ)CE血管舒張腎上腺皮質(zhì)釋放2023/9/2化學(xué)制藥工藝HypotheticalbindingofinhibitorstoACE2023/9/2化學(xué)制藥工藝二、含巰基的ACEI2023/9/2化學(xué)制藥工藝第二節(jié)合成工藝路線及其選擇一、先形成酰胺C-N鍵，后完成2S和2R構(gòu)型化合物分離的路線評價(jià)：反應(yīng)中引入了保護(hù)基，減少副反應(yīng)發(fā)生的可能性，有利于得到高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。但同時(shí)增加了反應(yīng)的步驟，使總收率降低。該法適用于新藥開發(fā)的基礎(chǔ)性研究！路線1：2023/9/2化學(xué)制藥工藝路線2：評價(jià)：此路線反應(yīng)收率不理想，還未見實(shí)際應(yīng)用的報(bào)道。2023/9/2化學(xué)制藥工藝路線3：優(yōu)點(diǎn)：原料價(jià)廉易得，反應(yīng)收率較高及2S和2R差向異構(gòu)體成鹽分離效果良好。在工業(yè)生產(chǎn)中已得到廣泛應(yīng)用。缺點(diǎn)：原料12-4需要硫化氫來制備，對環(huán)境造成一定的污染；需要對12-7和12-8分離，才能繼續(xù)下一步反應(yīng)，而副產(chǎn)物12-8只能水解回收L-脯氨酸。2023/9/2化學(xué)制藥工藝路線4：評價(jià)：路線中使用硫代乙酸，會產(chǎn)生2R異構(gòu)體。同時(shí)，加成反應(yīng)的收率并不理想，和路線3相比無優(yōu)勢可言，工業(yè)化價(jià)值不大。2023/9/2化學(xué)制藥工藝路線5：評價(jià)：該路線經(jīng)氯代和硫氫酸氨取代引入巰基，無需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生產(chǎn)過程中硫化氫對環(huán)境的污染，具有一定的使用價(jià)值。但是，2R異構(gòu)體仍然存在。2023/9/2化學(xué)制藥工藝路線6：評價(jià)：此路線是工業(yè)生產(chǎn)中廣泛采用的方法之一。通過吡咯烷與二硫化碳對雙鍵的加成導(dǎo)入巰基，避免了硫代乙酸的使用（環(huán)保）。2S和2R差向異構(gòu)體的混合物，不需要與有機(jī)堿成鹽，直接通過重結(jié)晶便可得到2S體的純品，大幅度地簡化了操作，總收率也有一定的提高。2023/9/2化學(xué)制藥工藝二、先制備2S構(gòu)型的側(cè)鏈，后形成酰胺碳-氮鍵的路線評價(jià)：此路線的原料甲基羥基丙酸可由異丁醇通過微生物發(fā)酵法制備。該方法選用手性化合物為原料，在構(gòu)建化合物分子骨架之前就已經(jīng)獲得了2S異構(gòu)體，從而大幅度降低了L-脯氨酸的消耗；巰基的引入在整個(gè)路線的最后一步進(jìn)行，所用的試劑為硫氫化鈉，無需使用硫化氫，減少了對環(huán)境的污染。是工業(yè)生產(chǎn)卡托普利的重要方法之一。路線1：2023/9/2化學(xué)制藥工藝路線2：評價(jià)：避免了L-脯氨酸單耗過大，同時(shí)所選用的手性有機(jī)堿拆分試劑比較廉價(jià)而且可回收套用，因而具有良好的經(jīng)濟(jì)效益，在工業(yè)生產(chǎn)中得到了實(shí)際應(yīng)用。此法仍然無法避免對環(huán)境帶來的污染。硫代乙酸2023/9/2化學(xué)制藥工藝路線3：酶法拆分評價(jià)：酶法拆分技術(shù)，具有立體專一性強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，化學(xué)收率較高產(chǎn)物光學(xué)純度好，對環(huán)境的污染小等優(yōu)點(diǎn)，是一個(gè)具有良好應(yīng)用前景的卡托普利的制備途徑。2023/9/2化學(xué)制藥工藝路線4：評價(jià)：此路線是近年報(bào)道的合成卡托普利的一個(gè)重要方法，具有原料廉價(jià)、操作簡便、收率高等優(yōu)點(diǎn)，是工業(yè)化生產(chǎn)的可行途徑之一。2023/9/2化學(xué)制藥工藝第三節(jié)生產(chǎn)工藝原理及其過程一、3-乙酰巰基-2-甲基丙酸（12-5）的制備1、工藝原理2、反應(yīng)條件及其影響因素（1）嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度，防止副反應(yīng)的發(fā)生。2023/9/2化學(xué)制藥工藝（2）反應(yīng)物的配料比：2-甲基丙烯酸：硫代乙酸=1:1.3(摩爾比)2023/9/2化學(xué)制藥工藝二、3-乙酰巰基-2-甲基丙酰氯（12-6）的制備1、工藝原理2、反應(yīng)條件及其影響因素（1）氯化劑的種類對反應(yīng)效果有一定的影響選用SOCl2作氯化劑反應(yīng)收率較高，其沸點(diǎn)低，回收方便，反應(yīng)中所產(chǎn)生的二氧化硫和氯化氫均為氣體，易于除去。2023/9/2化學(xué)制藥工藝（2）該反應(yīng)需控制溫度在20-30度之間，攪拌反應(yīng)36h，收率可達(dá)到90%以上。反應(yīng)溫度過高，可導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生。討論：可能會產(chǎn)生哪些副產(chǎn)物呢？？？（3）整個(gè)操作需在無水條件下進(jìn)行，避免原料和產(chǎn)物的分解。2023/9/2化學(xué)制藥工藝三、12-7和12-8的制備2023/9/2化學(xué)制藥工藝2、反應(yīng)條件及其影響因素（1）反應(yīng)溫度控制在2-5℃，pH值為7-7.5.如果溫度和pH控制不當(dāng)，12-6中酰氯會水解成羧酸鈉乙酰巰基也可能水解成巰基和乙酸鈉。產(chǎn)物12-7和12-8在較高溫度及氫氧化鈉水溶液中也不穩(wěn)定。（2）用三乙胺來代替氫氧化鈉，可以防止產(chǎn)物和反應(yīng)物的水解。原料成本上升，后處理復(fù)雜，工業(yè)化價(jià)值不大。2023/9/2化學(xué)制藥工藝四、12-9的制備兩種差向異構(gòu)體的銨鹽在無水乙腈中的溶解度有明顯的差別。2R異構(gòu)體的銨鹽溶解度遠(yuǎn)高于2S異構(gòu)體銨鹽的溶解度。2023/9/2化學(xué)制藥工藝2、反應(yīng)條件及其影響因素（1）兩種異構(gòu)體銨鹽的分離條件：乙腈用量適當(dāng)，且溫度低于10度。在冷凍降溫過程中，降溫速度不宜過快，且應(yīng)避免過多攪拌，以防止結(jié)晶細(xì)小或吸附雜質(zhì)，造成產(chǎn)品質(zhì)量的下降。（2）如何評價(jià)和確保產(chǎn)品的純度？測定樣品的比旋光度和熔點(diǎn)。反復(fù)重結(jié)晶，精制2023/9/2化學(xué)制藥工藝五、12-10的制備討論：1.反應(yīng)中為何不使用強(qiáng)酸（HCl,H3PO4等），而使用硫酸氫鉀？？2.產(chǎn)品12-10在水中有一定的溶解度，如何提高其收率？？(乙酸乙酯反復(fù)萃取)2023/9/2化學(xué)制藥工藝六、卡托普利的制備1、工藝原理2023/9/2化學(xué)制藥工藝2、反應(yīng)條件及其影響因素（1）反應(yīng)中以5mol/L的氨水代替強(qiáng)堿，為什么？？強(qiáng)堿能導(dǎo)致酰胺鍵的斷裂，而氨水能選擇性地打開C-S鍵而不影響C-N鍵。（2）反應(yīng)中不斷有巰基生成，易被空氣氧化，如何避免？？由于巰基在空氣中易被氧化成二硫鍵化合物，應(yīng)與空氣隔絕。同時(shí)，在反應(yīng)體系中加入鋅粉作為還原劑以防止氧化的發(fā)生。（3）最后一步使用濃鹽酸中和，鹽酸滴加速度不能太快，為什么？？滴加過快，易造成局部濃鹽酸濃度過高，發(fā)生水解等副反應(yīng)。2023/9/2化學(xué)制藥工藝第四節(jié)原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理一、原料硫代乙酸的制備1、工藝原理討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？？？2023/9/2化學(xué)制藥工藝2、反應(yīng)條件及其影響因素（1）反應(yīng)中鹽酸要求過量？？HCl過量，由于同離子效應(yīng)，使硫化氫更易逸出。（2）在通入硫化反應(yīng)罐之前，硫化氫必需經(jīng)嚴(yán)格干燥，為什么？？醋酸酐容易分解。（3）在上述硫化反應(yīng)中，加入吡啶做催化劑，可以縮短反應(yīng)時(shí)間并提高收率，為什么？？吡啶與乙酸酐形成鎓離子，降低了羰基碳的電荷密度，使它更容易受到HS-的進(jìn)攻。202