鐘南山臨床醫(yī)生的科研思考

——

挑戰(zhàn)與對策廣州呼吸疾病研究所鐘南山臨床醫(yī)師與臨床科研臨床醫(yī)生→臨床醫(yī)學家科學研究提高醫(yī)療水平的核心保證教學質(zhì)量的關鍵學科梯隊建設的基礎人才、成果造就的途徑（醫(yī)科院：劉德培2006）

—有高精尖技術（基因組學、蛋白組學高水平儀器）才有高質(zhì)量科研？一般臨床醫(yī)生能開展科研嗎？世界杯足球賽期間的心血管事件觀察

N=42792003、2005、2006年5月1日-7月31日各天的心血管事件數(shù)量賽事開始前后心臟癥狀情況與心血管事件數(shù)量的關系

觀看扣人心弦的世界杯足球賽時急性心血管事件較平時高一倍多.由于這種高危險性，對于有冠心病患者，預防性措施極為需要結(jié)論轉(zhuǎn)化醫(yī)學循證經(jīng)驗臨床基礎中國臨床研究的優(yōu)勢經(jīng)驗醫(yī)學循證醫(yī)學流行病學早期干預臨床與基礎結(jié)合－基礎研究來自臨床啟發(fā)個體化防治—首先注意種族差異提供“安全、有效、方便、價廉“的醫(yī)藥衛(wèi)生服務青蒿的最早記載

《五十二病方》長沙馬王堆出土文物（公元前六百多年）

《神農(nóng)本草經(jīng)》（公元前）但均未記載其治瘧作用青蒿治瘧的首次記載

《肘后備急方》東晉（公元

341年）·葛洪“治寒熱諸瘧方第十六：青蒿

一握，以水二升漬，絞取汁

盡服之。”青蒿的文獻記載MalariaParasite雙氫青蒿素青蒿素瘧原蟲青蒿琥酯蒿甲醚蒿乙醚

CV8（雙氫青蒿素復方）于1997年在越南注冊生產(chǎn)，作為第一線抗瘧藥，這是全球首先作為一線藥的第一個復方。WHO在2001年提出：“今后任何國家修改其抗瘧藥政策時，應該采用一種含青蒿素類藥的復方”。InApril2001RollBackMalariaTechnicalConsultationconcludedthat,fromnowon,anycountrychangingantimalarialdrugpolicyshouldchangetoanartemisinincombination青蒿素制劑治療瘧疾2003柬埔寨全民服藥的快速滅源滅瘧法（FastEliminationofMalariabySourceEradicationFEMSE）兒童惡性瘧帶蟲率37%→2.3%科摩羅群島瘧疾患者占門診人數(shù)38+%

占住院人數(shù)60+%2007年采用FEMSE方法預防瘧疾青蒿素復方（Artiquick+Primaquine,#2qd共兩2天）Moheli島主動清除傳染源快速控制瘧疾試驗

（李國僑等2009）2007.11科摩羅2007.11科摩羅ComorosNationalAnti-MalariaConference（MohelilslandonOct.19th2007）

結(jié)果Moheli島25個自然村，10個自然村的兒童帶蟲率在30%以上，其中5個村超過50%，表明該島是一個高度瘧疾流行區(qū)。經(jīng)過采取清除傳染源措施后2個月，帶蟲率就下降至1.41%；蚊媒陽性率也從第4個月起降至0；瘧疾病人數(shù)于1個月后就呈85%幅度下降，以后18個月內(nèi)下降幅度多數(shù)保持在90%以上，而且一直未再發(fā)生瘧疾死亡。中國臨床研究的優(yōu)勢經(jīng)驗醫(yī)學循證醫(yī)學流行病學早期干預臨床與基礎結(jié)合－基礎研究來自臨床啟發(fā)個體化防治—首先注意種族差異提供“安全、有效、方便、價廉“的醫(yī)藥衛(wèi)生服務

戶內(nèi)燃燒生物燃料－COPD發(fā)病的危險因素？韶關廣州選擇粵北韶關農(nóng)村地區(qū)和廣東省會廣州城區(qū)作為研究地點。共調(diào)查3449人，回應率81.3%.COPD與吸煙的關系(2005年)

荔灣(廣州)云巖(韶關)(n=1818)(n=1468)M(n=730)F(n=1088)M(n=640)F(n=828)COPD患病13.8%3.0%18.3%7.1%總計7.4%12.0%吸煙率73.4%9.5%87.5%0.5%總計35.1%38.4%LiuSM,ZhongNS,etal.Thorax2007,不同燃料在近二十年來的使用率荔灣(廣州)鄖陽(韶關)煤氣95.5%0.1%電2.8%－煤0.7%10.9%生物燃料0.7%69.3%生物燃料+煤－18.1%LiuSM,ZhongNS,etal.Thorax2007生物燃料和吸煙的協(xié)同作用+：有暴露；–：無暴露▼與(4)比較p＝0.017,▲

與

(4)比較p＝0.000，**與

(3)比較p＝0.003,*

與

(4)比較p＝0.000，◆

與

(3)比較P＝0.000,★

與

(2)比較P＝0.001（1）（2）（3）（4）

結(jié)論戶內(nèi)燃燒生物燃料是農(nóng)村婦女COPD發(fā)病的重要危險因素。生物燃料（或職業(yè)暴露）與吸煙對COPD發(fā)病具有協(xié)同作用。

BiomassFuelsCOPDinWomenThorax2007;62inpress碘攝入量對中國居民甲狀腺疾病的影響中國碘攝入對甲狀腺疾病的影響三個縣城居民攝取不同劑量的碘：884mg/L(低劑量，Panshan)243mg/L(超過平均劑量，Zhangwu)651mg/L(高劑量，Huanghua)隨訪五年（1999年開始）觀察指標：甲狀腺素、甲狀腺自身抗體、尿碘、甲狀腺B超發(fā)病率：隱匿性甲狀腺功能低下、亞臨床型甲狀腺功能低下、自身免疫性甲狀腺炎

盤山低碘彰武稍高黃驊太高三縣甲狀腺疾病的患病率和累計發(fā)病率隱匿性甲狀腺功能低下亞臨床性甲狀腺功能亢進自身免疫性甲狀腺炎隱匿性甲狀腺功能亢進甲狀腺功能亢進

甲狀腺功能正常合并甲狀腺過氧化物酶或球蛋白自身抗體增高的研究對象出現(xiàn)促甲狀腺激素水平升高的累計發(fā)生率甲狀腺過氧化物酶自身抗體增高甲狀腺球蛋白自身抗體增高結(jié)論

超過適當劑量或更高劑量的碘攝入可能導致甲狀腺功能低下或自身免疫性甲狀腺炎高血壓亞型與心血管事件結(jié)局的風險關系

歐美人群:ISH發(fā)生心血管病的風險最高;我們資料：中國人群：SDH發(fā)生心血管病風險最高；強調(diào)了高血壓防治的種族和人群特異性

普遍主張主要以收縮期為治療依據(jù)Circulation2008;118

評價心血管病風險僅采用收縮壓？Circulation2009;119:210-2

編者按在高血壓治療方面，國際上有人主張以收縮壓為單純治療依據(jù)；評價心血管病風險可以不需要舒張壓權(quán)威Circulation雜志編者按肯定和支持我們的主張

Lancet2008Circulation2009中國臨床研究的優(yōu)勢經(jīng)驗醫(yī)學循證醫(yī)學流行病學早期干預臨床與基礎結(jié)合－基礎研究來自臨床啟發(fā)個體化防治—首先注意種族差異提供“安全、有效、方便、價廉“的醫(yī)藥衛(wèi)生服務醫(yī)學發(fā)展的方向

——早期預防、早期干預

3P模式

Predictive預測性

Preventive預防性

Personalized個體化

早期預防早期治療出現(xiàn)癥狀治療搶救早期預防早期治療出現(xiàn)癥狀治療搶救醫(yī)療費用醫(yī)療費用PercentChangeinAge-Adjusted

USDeathRates3.02.52.01.51.00.501965-19981965-19981965-19981965-19981965-1998Coronary

Heart

DiseaseStrokeOtherCVDAllOtherCauses-64%-59%-35%-7%COPD+163%GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease.NHLBI/WHOworkshopreport.

2001./workshop/toc.html.Accessed:14November2003.COPD的治療目標緩解癥狀提高運動耐力改善健康情況預防和治療急性加重近期目標GOLD2007修訂版遠期目標

預防和治療并發(fā)癥預防病情進展降低死亡率改善生活治療，延長壽命針對有癥狀的患者！病情大多數(shù)為中重度重度COPD（IV期）輕度COPD（I期）FEV1/FVC(%)=67.64%FEV1/FVC(%)=27.76%COPD的病程52歲72歲吸煙與COPD患者FEV1年下降值(ml)在假定年齡=60.06歲,基線FEV1=2.01L的情況下，經(jīng)社區(qū)、性別、BMI、教育程度、兒童時期呼吸道感染、職業(yè)粉塵暴露、有無呼吸癥狀、有無呼吸疾病家族史調(diào)整疾病無癥狀階段有癥狀階段嚴重事件高血壓↑BP頭痛中風糖尿病↑血糖饑渴，

尿量，體重下降酮癥酸中毒COPD運動或靜息狀態(tài)下氣促呼吸衰竭冠心病↑血膽固醇↑血甘油三酯↑血LDL心絞痛心肌梗塞更易防治？早期預防年FEV1下降COPD社區(qū)干預治療

（周玉民2007）廣州荔灣區(qū)確診40

歲以上COPD患者1410

例干預社區(qū)對照社區(qū)2002年9月727例683例2007年3月436例436例失訪率40.0%36.1%Χ2＝7.292P＝0.121社區(qū)干預衛(wèi)生宣教咨詢指導建檔管理常規(guī)治療勸阻吸煙防治知識減少室內(nèi)外空氣污染沙丁胺醇+異丙托溴胺吸入吸煙危害戒煙方法（尼古丁替代）協(xié)助裝修通風義診電視、廣播宣傳欄講課干預結(jié)果干預組對照組P值參加健康教育78.9%26.1%<0.001COPD知曉率77.1%21.8%<0.001吸煙危害知曉率92.3%82.2%<0.001室外環(huán)境改善率26.6%19.1%0.002工作條件改善率5.7%3.2%0.019戒煙率21.8%8.3%0.003COPD病死率2.1%11.1%0.117社區(qū)干預的綜合結(jié)果

(FEV1)年月FEV1累計下降值(ml)P<0.001社區(qū)干預的綜合結(jié)果

(FVC)年月FVC累計下降值(ml)P=0.017社區(qū)干預的綜合結(jié)果(FEV1/FVC)年月FEV1/FVC累計下降值(%)P<0.001結(jié)論社區(qū)干預可以有效減少COPD的危險因素社區(qū)干預可以顯著降低通氣功能的下降率ClinicalCourseofCOPDStoppedSmoking+Tiotropium+?COPDNormal

在社區(qū)醫(yī)療層面進行定期肺功能檢測（特別是高危人群）–和測血壓同等重要!生活方式干預對預防糖尿病的長期效應：中國大慶地區(qū)糖尿病預防研究20年追蹤Lancet2008;371:1783-1789研究設計我國東北33所醫(yī)院糖耐量異常患者577例積極干預生活方式：飲食、運動隨機分為4組：飲食干預組、運動干預組、飲食運動干預組、對照組干預期6年，觀察期20年（1986－2006）對照組干預組結(jié)果與意義健康生活方式組糖尿病發(fā)病率較對照組低51％（在6年干預期）和43％（在20年觀察期）二級預防可使近半數(shù)糖耐量損傷的病人不發(fā)展為糖尿病。中國臨床研究的優(yōu)勢經(jīng)驗醫(yī)學循證醫(yī)學流行病學早期干預臨床與基礎結(jié)合－基礎研究來自臨床啟發(fā)個體化防治—首先注意種族差異提供“安全、有效、方便、價廉“的醫(yī)藥衛(wèi)生服務中國臨床研究的優(yōu)勢經(jīng)驗醫(yī)學循證醫(yī)學流行病學早期干預臨床與基礎結(jié)合－基礎研究來自臨床啟發(fā)個體化防治—首先注意種族差異提供“安全、有效、方便、價廉“的醫(yī)藥衛(wèi)生服務轉(zhuǎn)化醫(yī)學循證經(jīng)驗臨床基礎急性髓系白血病的經(jīng)驗治療1971年3月，哈醫(yī)大藥劑師根據(jù)民間經(jīng)驗制成“癌靈一號”（又稱713），每毫升溶液含砒霜1mg、氯化亞汞0.01mg。用法：6~10ml肌注10ml加入200ml10%GS靜滴，每天一次，共用4周，休息1周后根據(jù)患者情況酌量重復一個療程。療效：緩解率86.30%，其中完全緩解率為26.27%，適合治療急性髓系白血病，尤其是急性早幼粒細胞白血病。

HanTY.AcademicJHarbinMedUniv.1974ZhangP,etal.ChinJHematol.1996,17(2):58砒霜雖然有毒，但在中西方醫(yī)學中也是最古老的藥物之一，文獻早有記錄。WangZY,etal.Blood.2008;111:2505-15

AML-M3約占所有急性髓系白血病10~25%WangZY,etal.Blood.2008;111:2505-15未經(jīng)治療1~2μMAs2O30.1~0.5μMAs2O3

90年代首次從分子水平闡明砒霜可誘導細胞凋亡和分化WangZY,etal.Blood.2008;111:2505-15

ATRA誘導緩解急性早幼粒細胞白血病完全緩解率:81.3-91.0%治療前ATRA治療2-3周后WangZY,etal.Blood.2008;111:2505-15八十年代，臨床上首次成功應用全順維甲酸逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞維甲酸受體PMLPMLPMLRARaRARaSUMO-1PML-RARaAPL細胞分化凋亡As2O3ATRAATRA/As2O3

針對APL的異常轉(zhuǎn)錄因子起作用Smallubiquitin-relatedmodifierproteinWangZY,etal.Blood.2008;111:2505-15P=0.00001Studygroup(n=85,MFU:70m)Historiccontrol(n=56,MFU:56m)The5yearrelapsedfreesurvivalreached94.8%,5yearoverallsurvival97.4%5-yOS:91.7%±3%5-yEFS:89.2%±3.4%5-yRFS:94.8%±2.5%5-yOS:97.4％±1.8%治療組(n=85,MFU:70m)歷史對照(n=56,MFU:56m)P=0.00001APL成為第一個可治愈的髓系白血病HuJ,etal.PNAS.2009;106(9):3342-7中國臨床研究的優(yōu)勢經(jīng)驗醫(yī)學循證醫(yī)學流行病學早期干預臨床與基礎結(jié)合－基礎研究來自臨床啟發(fā)個體化防治—首先注意種族差異提供“安全、有效、方便、價廉“的醫(yī)藥衛(wèi)生服務肺癌的靶向治療吉非替尼（易瑞沙）250mgQdX3~6個月

550元/片

49,500元/3個月

99,000元/6個月BiomarkeranalysesfromaphaseIII,

randomized,open-label,first-linestudy

ofgefitinibvscarboplatin

/paclitaxelin

clinicallyselectedpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer

inAsia(IPASS)MasahiroFukuoka,1Yi-LongWu,2SumitraThongprasert,3

Chih-HsinYang,4Da-TongChu,5NagahiroSaijo,6

ClaireWatkins,7Emma

Duffield,7AlisonArmour,7TonyMok8

NEJM2009

吉非替尼與卡鉑、紫杉醇治療進展期NSCLCIII期隨機開放對照研究的生物標記物分析研究設計*從未吸煙：吸煙數(shù)量少于100支;曾經(jīng)少量吸煙：戒煙至少15年，吸煙量

10包年;#以6個療程為限。吉非替尼治療者如果病情進展，予以添加卡鉑、紫杉醇治療。

WHO：世界衛(wèi)生組織；AUC：曲線下面積;EGFR,表皮生長因子受體卡鉑

(AUC5or6)

紫杉醇

(200mg/m2)

每周3次#1:1隨機分組

患者未經(jīng)化療年齡≥18歲

腺癌從未吸煙或曾經(jīng)少量吸煙*壽命預期≥12周WHOPS0-2分期明確，IIIB/IV主要終點

無進展生存率

（非劣效比較）次要終點

客觀反應率

總生存率

生活治療疾病相關癥狀

安全性、耐受性探索指標

生物標記物EGFR突變EGFR-基因拷貝數(shù)EGFR蛋白表達

觀察終點

中國、日本、泰國、臺灣、印尼、馬來西亞、菲律賓、香港、新加坡隨機分組時間：2006年3月–2007年10月Moketal2008吉非替尼

(250mg/天)無進展生存率（PFS）609453(74.4%)608497(81.7%)NEventsHR(95%CI)=0.74(0.65,0.85)p<0.0001Gefitinib吉非替尼組的PFS優(yōu)于卡鉑、紫杉醇組PrimaryCoxanalysiswithcovariates;HR<1impliesalowerriskofprogressionongefitinib;ITTpopulation

PFS,progression-freesurvival;ITT,intent-to-treat;HR,hazardratio;CI,confidenceinterval;C/P,carboplatin/paclitaxelCarboplatin/paclitaxelC/PGefitinibMedianPFS(months)

4monthsprogression-free

6monthsprogression-free

12monthsprogression-free5.7

61%

48%

25%5.8

74%

48%

7%6092127624506081182231036341204812162024Months0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSPatientsatrisk:Moketal2008生物標記物分析的剔除率1038人同意進行生物標記物分析(85%)683人取得標本(56%)118例細胞學標本565例組織學標本評估人數(shù)：EGFR突變:437(36%)EGFR基因拷貝數(shù):406(33%)EGFR表達:365(30%)1217人參加隨機分組(100%)剔除原因：無標本、標本量不夠、僅有細胞標本、采樣地點不在研究單位Moketal2008EGFR突變陽性和陰性患者的無進展生存率Coxanalysiswithcovariates;HR<1impliesalowerriskofprogressionongefitinib;ITTpopulationEGFR突變陽性EGFR突變陰性治療方案與EGFR突變情況的交互檢驗p<0.0001HR(95%CI)=0.48

(0.36,0.64)

p<0.0001No.eventsgefitinib,97(73.5%)

No.eventsC/P,111(86.0%)

MedianPFSG,9.5months

MedianPFSC/P,6.3monthsHR(95%CI)=2.85

(2.05,3.98)

p<0.0001No.eventsgefitinib,88(96.7%)

No.eventsC/P,70(82.4%)

MedianPFSG,1.5months

MedianPFSC/P,5.5months1327131113012937721010810304812162024GefitinibC/P0.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvivalPatientsatrisk:9142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvivalGefitinib(n=91)

Carboplatin/paclitaxel(n=85)

MonthsMonthsMoketal2008Gefitinib(n=132)

Carboplatin/paclitaxel(n=129)

生物標記物與無進展生產(chǎn)率的關系p<0.0001forEGFRmutation各組治療的交互檢驗p值已知突變情況EGFR突變陽性EGFR突變陰性0.51.02.04.0HR(gefitinibvscarboplatin/paclitaxel)and95%CI0.25EGFR基因拷貝數(shù)量低已知EGFR基因拷貝數(shù)量EGFR基因拷貝數(shù)量高p=0.0437forEGFR-gene-copynumber吉非替尼較優(yōu)卡鉑、紫杉醇較優(yōu)p=0.2135for

EGFRexpressionEGFR表達陽性已知蛋白表達情況EGFR表達陰性ITTpopulation;Coxanalysiswithcovariates;HR<1impliesalowerriskofprogressionongefitinib結(jié)論

在此項一線藥物治療的選擇病例研究中，EGFR突變情況在吉非替尼和卡鉑、紫杉醇的PFS、ORR比較中是具有顯著預測價值的標記物，提示吉非替尼一線治療最適合于明確存在分子突變的患者群體。

EnrichedPCRassaysfordetectionofthemutationsofexon19and21ofthegeneusingcirculatingnucleicacidsextractedfromplasmaandserum富集PCR法檢測周圍血漿血清提取核酸的19、21號外顯子突變XuJ,IntJCancer2009inpress血液檢驗——突變體富集PCR法檢測周圍血漿血清提取核酸的19、21號外顯子突變100bp85bp11098765432100bp85bp11098765432100bp85bpExon19Exon21Exon19Exon21Exon21Exon19Exon21Exon19Exon21Exon2119876543211098765432BCD198765432A11098765432D10130bp99bp10130bp99bpExon19(NE)Exon19(E)Exon21(NE)Exon21(E)非富集PCR、富集PCR對EGFR突變情況的檢測情況XuJ,IntJCancer2009inpressACCP指南推薦

rt-PA

溶栓方案的劑量為100mg提出50mg溶栓方案假說，并行RCT證實

50mg方案的有效性與傳統(tǒng)100mg方案相同出血副作用小，低體重組出血發(fā)生率顯著降低——明確50mg溶栓方案為臨床適用方案提出肺栓塞溶栓新方案：50mgrt-PA方案Pulmonaryarteryobstructionscorechangeon14-dayBMI(kg/m2)CHESTreviewer’smajorcomments:

“這項研究出色地報道與驗證了臨床上一個實用與重要的假說?！?/p>

“Thisisanexcellentlyreportedandexecutedtestofaclinicallyusefulandimportanthypothesis.

”

“該研究結(jié)論不僅對中國，而且對世界具有廣泛的指導意義,

可能會就此改變

﹙肺栓塞的﹚臨床治療實踐?！?/p>

“ThisinformationwouldbegeneralizableoutsideChinatotheworldandcouldchangepractice.

”該研究對于臨床具有重要的實際意義中國臨床研究的優(yōu)勢經(jīng)驗醫(yī)學循證醫(yī)學流行病學早期干預臨床與基礎結(jié)合－基礎研究來自臨床啟發(fā)個體化防治—首先注意種族差異提供“安全、有效、方便、價廉“的醫(yī)藥衛(wèi)生服務硫醇化合物（-SH）N-乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、N-acystelyn、谷胱甘肽酯類、硫氧還蛋白、丙半胱氨酸、厄多司坦、N-異丁?；?D-巰基丙氨酸痰液糖蛋白裂解多肽鏈↓痰粘稠度抗氧化2SH+H2O2

S-S+2H2O稀釋、驅(qū)除痰液（祛痰劑）抑制COPD的氧化應激？巰基化合物類的粘液溶解劑具有抗氧化和抗炎作用，在COPD的長期管理中，其意義大于粘液溶解作用。由于原來的研究設計水平不高，遠期療效的證據(jù)尚無定論，因此指南（GOLD）并未推薦將粘液溶解劑用于COPD的常規(guī)治療。

抗氧化機制直接滅活H2O2提高細胞內(nèi)GSH水平增強細胞內(nèi)GSH合成NAC乙酰半胱氨酸（carbocisteine）羧甲司坦COPD的自然進程肺功能時間(年)急性發(fā)作急性發(fā)作急性發(fā)作從不吸煙者吸煙者FletcherC.BrMedJ.1977;1:1645-1648

－PEACEstudyinChina羧甲司坦對COPD急性發(fā)作的預防作用（PEACE研究）1廣州呼吸研（鐘南山）2廣州省人民3廣州番愚區(qū)第一4廣州新海5廣州市紅會6廣州醫(yī)學院二院7佛山市第一8深圳市第二人民9海南省人民10中南湘雅二院11華西醫(yī)大付一12重慶新橋13上海瑞金14上海中山15上海長海16南京軍區(qū)總院17沈陽軍區(qū)總院18中國醫(yī)大（康健）19大連醫(yī)