芳酸類藥物概述：分類和共性及分析方法

芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法1芳酸類藥物概述：分類與共性內(nèi)容：2芳酸類藥物分析方法簡(jiǎn)介3總結(jié)與練習(xí)芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法炎癥（inflammation）是具有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)外源性或內(nèi)源性損傷因子所發(fā)生的一種機(jī)體的防御性反應(yīng)。病理變化為局部組織的變質(zhì)（alteration）、滲出（exudation）和增生（proliferation），臨床表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙?？寡姿幬锿ㄟ^(guò)抑制炎癥因子產(chǎn)生或釋放，降低過(guò)于強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，減輕發(fā)熱疼痛癥狀，防止功能障礙等不良反應(yīng)的發(fā)生。芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法臨床常用的抗炎藥物分為兩大類：甾體類抗炎免疫藥（steroidanti-inflammatory-immunitydrugs，SAIDs）：

主要作用于皮質(zhì)激素受體（cortisolreceptors），但長(zhǎng)期使用可產(chǎn)生依賴性和嚴(yán)重的副作用。非甾體抗炎藥（nonsterodialanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）：

無(wú)皮質(zhì)激素樣副作用，是臨床上廣泛使用的治療各種急慢性炎癥的基礎(chǔ)用藥。其作用機(jī)理主要通過(guò)抑制環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）活性，阻斷花生四烯酸（arachidonicacid，AA）代謝形成前列腺素（PGs），抑制由前列腺素引起的炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用。芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法公元前400年，希波克拉底Hippcrates，描述了從柳樹干提取的某種物質(zhì)可以用來(lái)治療發(fā)熱、疼痛以及由于勞損引起的劇痛。公元前1500年，古埃及人便發(fā)現(xiàn)“柳樹皮可以止痛（風(fēng)濕，關(guān)節(jié)炎）”。芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法1897年，霍夫曼研制了高純度乙酰水楊酸，并為自己父親治好了多年的風(fēng)濕病。(艾興格林)

1899年，阿司匹林（aspirin）問(wèn)世。此后被廣泛用于解熱、鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕治療。芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法in是拜耳公司特有的在一種藥名上加的后綴，代表該公司為這個(gè)藥物的唯一生產(chǎn)商。ASPIRINA

SPIR

INAcetyl

Spiraea(繡線菊，水楊酸提取物）乙酰水楊酸芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法ASPIRINA

SPIR

IN乙酰水楊酸《藥物化學(xué)》《藥劑學(xué)》……全面質(zhì)量控制《藥物分析》芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法阿司匹林，1898年首次合成。阿司匹林類非甾體抗炎藥的作用機(jī)制，1971年Vane團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)。COX-1,1976年首次提純。COX-2,1991年被發(fā)現(xiàn)。根據(jù)作用機(jī)制分為傳統(tǒng)非甾體抗炎藥物（水楊酸類、吡唑酮類、芳基烷酸類、苯并噻嗪類）、選擇性COX-2抑制劑、新型非甾體抗炎藥三部分。芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法1.1水楊酸類1芳酸類藥物概述：分類與共性水楊酸SalicylicAcid阿司匹林Aspirin雙水楊酯Salsalate二氟尼柳Diflunisal羧基與COX的精氨酸120（Arg-120）的胍基形成離子對(duì)，是保持活性的必要結(jié)構(gòu)。羧基與羥基的位置若從鄰位移到間位或?qū)ξ?，活性則消失。芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法1.2芳基烷酸類芳基乙酸類吲哚乙酸類吲哚美辛Indometacin芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法芳基丙酸類布洛芬Ibuprofen酮洛芬Ketoprofen萘普生Naproxen芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法鄰氨基苯甲酸類（滅酸類）甲酚那酸MefenamicAcid雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium鄰氨基苯乙酸類芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法1.酸性：SA(PKa2.95)、ASA(PKa3.49)、雙水楊酯均有酸性。布

洛芬等由于羧基并未與苯環(huán)相連，結(jié)構(gòu)上屬于芳環(huán)取代

的脂肪酸，酸性較弱。多數(shù)有游離的羧基，可用NaOH

直接滴定測(cè)定其含量。2.溶解性:均為白色結(jié)晶粉末。除鈉鹽略溶于水，其余幾乎不

溶或微溶。3.UV和IR光譜特性：分子結(jié)構(gòu)中具有苯環(huán),有UV和IR特征吸收。4.鄰羥基苯甲酸特性：與FeCl3生成紫色配合物。5.水解特性：酯鍵易水解。ASA、雙水楊酯及其制劑應(yīng)檢查游離

水楊酸。

6.基團(tuán)或元素特征：雙氯芬酸鈉含有Cl，可用于鑒別反應(yīng)。酮

洛芬的二苯甲酮結(jié)構(gòu)可與苯肼縮合顯色。主要理化性質(zhì)芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法1.3苯并噻嗪甲酸類（昔康類）吡羅昔康Piroxicam美洛昔康Meloxicam芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法對(duì)乙酰氨基酚Paracetamol其他類尼美舒利Nimesulide磺酰苯胺類（選擇性COX-2抑制劑）芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法主要理化性質(zhì)1.酸性：具有酰胺結(jié)構(gòu)，無(wú)明顯酸性。

2.溶解性:均為結(jié)晶粉末。除對(duì)乙氨基酚略溶于水，

其余幾乎不溶。酚羥基特性：與FeCl3生成顯色配合物。吡羅昔康與美洛昔康的烯醇式羥基

也具有酚羥基性質(zhì)。水解特性：酰胺鍵可發(fā)生水解反應(yīng)，用于鑒別與含量測(cè)定。

基團(tuán)或元素特征：對(duì)乙氨基酚具有潛在芳伯胺基，可發(fā)生重氮偶合反應(yīng)顯色。美洛昔康含有二價(jià)硫，經(jīng)高溫生成硫化氫使醋酸鉛試紙顯黑色。

芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法

一、與三氯化鐵反應(yīng)

含有酚羥基藥物可與FeCl3反應(yīng)；能與FeCl3反應(yīng)不一定含酚羥基.第二節(jié)鑒別試驗(yàn)Ar-OH+FeCl3紫堇色鐵配位化合物pH4~6芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法直接反應(yīng)

水楊酸在中性或弱酸性條件下，與FeCl3生成紫堇色配位化合物，強(qiáng)酸條件下配合物可分解。二氟尼柳溶于乙醇后，與FeCl3反應(yīng)呈深紫色。芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法雙水楊酯在NaOH中煮沸后FeCl3

反應(yīng)，成紫色。2.水解或分解后與三氯化鐵反應(yīng)ASA水解成SA后與FeCl3

反應(yīng)，成紫堇色。對(duì)乙酰氨基酚水溶液與FeCl3生成藍(lán)紫色配位化合物，吡羅昔康顯玫瑰紅色，美洛昔康顯淡紫紅色。芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法二、縮合反應(yīng)酮洛芬具有二苯甲酮結(jié)構(gòu)，在酸性條件下可與二硝基苯肼縮合生成橙色偶氮化合物。芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法三、重氮化-偶合反應(yīng)凡是分子結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物均可反應(yīng)。芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法

1.直接反應(yīng)對(duì)氨基水楊酸鈉2.水解后反應(yīng)對(duì)乙酰氨基酚具有潛在芳伯氨基3.甲芬那酸與對(duì)-硝基苯重氮鹽在NaOH介質(zhì)中偶合產(chǎn)生橙紅色。芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法+K2Cr2O7

深藍(lán)色棕綠色甲芬那酸+H2SO4

黃色綠色熒光△四、氧化反應(yīng)+H2SO4+K2Cr2O7

紫色吲哚美辛

+HCl+NaNO2

綠色黃色芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法

雙水楊酯在NaOH下煮沸水解后，加HCl生成SA沉淀，沉淀在醋酸銨試液中可溶解。五、水解反應(yīng)芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法1.測(cè)定λmax；λmin。（布洛芬及美洛昔康制劑）

例如：布洛芬用0.4%NaOH溶液制備0.25mg/ml；λmax：265nm,273nm;λmin：245nm,271nm。2.測(cè)定λmax。

例如：雙氯芬酸鈉，20μg/mlλmax=276nm；

吡羅昔康片，λmax=243nm，334nm。3.在λmax處測(cè)定一定濃度供試液的吸收度A。例如：甲酚那酸，20μg/ml在λmax=279nm，350nm;A=0.69~0.74與0.56~0.60。

六、紫外吸收光譜法芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法

4.在規(guī)定的波長(zhǎng)測(cè)定吸收度比值（即雙波長(zhǎng)吸收度比值法）例如：二氟尼柳20μg/ml;A251/A315=4.2~4.6

再例如：甲芬那酸14μg/ml;A278~280/A348~352=1.15~1.30

芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法七、紅外吸收光譜法水楊酸的紅外吸收?qǐng)D譜3700~2900cm-1

N-H、

O-H1660cm-1

C=O1610,15701480,1440

C=C775cm-1

Ar-H芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法3300~2300cm-1

O-H1760,1690cm-1

Ar-H1610,1570,1480,1460cm-1

C=C775cm-11310,1230,1180cm-1

C-O阿司匹林的紅外吸收?qǐng)D譜

C=O芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法二氟尼柳膠囊的鑒別：以GF254為固定相，正己烷-二氧六環(huán)-冰醋酸（85:10:5）為展開劑，254nm檢視。美洛昔康制劑：以三氯甲烷-甲醇-二乙胺（60:5:7.5）為展開劑。七、薄層色譜法八、HPLC法芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法離子對(duì)色譜法（pairedionchromatography，PIC）RPIC是把離子對(duì)試劑加至極性流動(dòng)相中，被分析的樣品離子在流動(dòng)相中與離子對(duì)試劑生成不荷電的中性離子對(duì)，從而增加了樣品離子在非極性固定相中的溶解度，使分配系數(shù)增加，改善分離效果。分配系數(shù)與離子對(duì)試劑的碳鏈長(zhǎng)度及被分離組分的極性有關(guān)。分配系數(shù)越大，保留時(shí)間越長(zhǎng)。芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法

流動(dòng)相固定相B+HBH+

+RSO3NaRSO3-+Na+(PICB)

中性離子對(duì)

[BH+.RSO3-][BH+.RSO3-]芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法常用離子對(duì)試劑通常所選用離子對(duì)試劑的電荷應(yīng)與被分離樣品的電荷相反。PICB：用于分離堿類或帶正電荷的物質(zhì)，常用帶負(fù)電荷的烷基磺酸鈉，如庚烷磺酸鈉（PICB7）。PICA：用于分離酸類或帶負(fù)電荷的物質(zhì)，常用帶正電荷的季銨鹽，如四丁基氫氧化銨、十六烷基三甲基溴化銨。芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法離子抑制色譜（ionsuppressionchromatography，ISC）在反相色譜中，通過(guò)調(diào)節(jié)流動(dòng)相的PH或利用同離子效應(yīng)，抑制樣品組分的解離，增加它在固定相中的溶解度，以達(dá)到分離有機(jī)弱酸、弱堿的目的的技術(shù)。適用于3.0-7.0的弱酸及7.0-8.0的弱堿，對(duì)于小于3.0的酸及大于8.0的堿，應(yīng)采用離子對(duì)色譜或離子交換色譜。常用抑制劑：弱酸（乙酸）、弱堿（氨水）、緩沖鹽（磷酸鹽、乙酸鹽）芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法PIC與ISC區(qū)別分離機(jī)制不同

ISC使組分保持分子狀態(tài)，抑制離子是組分自身離子；PIC是形成不荷電離子對(duì)，抑制離子是外來(lái)的。分離對(duì)象范圍不同ISC適用有機(jī)弱酸、弱堿、兩性化合物；PIC適用更廣泛些。ISC簡(jiǎn)便，比PIC經(jīng)濟(jì)，但重復(fù)性較差。

芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查阿司匹林及水楊酯合成路線芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法一、ASA中特殊雜質(zhì)的檢查

1.游離水楊酸檢查利用SA可與FeCl3呈色，用比色法檢查。

Chp2010采用1%冰醋酸甲醇溶液制備供試品，防止阿司匹林水解，采用HPLC法，ODS反相色譜柱，以乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水（20:5:5:70）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為303nm，外標(biāo)法以峰面積計(jì)算SA不得過(guò)0.1%。藥典規(guī)定ASA片、腸溶片、腸溶膠囊、泡騰片及栓劑限度檢查SA，分別為0.3%、1.5%、1.0%、3.0%和3.0%。芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法一、ASA中特殊雜質(zhì)的檢查

1.有關(guān)物質(zhì)合成原料苯酚及其他合成副產(chǎn)物。芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法Chp采用HPLC法檢查。使用ODS色譜柱，以檢查游離水楊酸的流動(dòng)相為A，乙腈為B，梯度洗脫，波長(zhǎng)為276nm。芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法

甲芬那酸是以鄰-氯苯甲酸和2，3-二甲基苯胺在Cu的催化下縮合而成，因此成品藥物中要檢查銅鹽及有關(guān)物質(zhì)。分光光度法：利用Cu2+與Na-DDC呈色后測(cè)定A1.銅鹽檢查法原子吸收分光光度法：BP（2000）2.有關(guān)物質(zhì)的檢查主要檢查的是2,3-二甲基苯胺，Chp采用GC

法，限度為0.01%。二、甲芬那酸中特殊雜質(zhì)的檢查芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法三、二氟尼柳中有關(guān)物質(zhì)的檢查合成路線Chp分別采用TLC（正相）和（反相）HPLC法，以自身對(duì)照法檢查有關(guān)物質(zhì)A和B。芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法四、萘普生中有關(guān)物質(zhì)的檢查合成路線Chp采用HPLC法。采用雜質(zhì)對(duì)照品法。檢出雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照雜質(zhì)峰面積（0.1%），其他雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照雜質(zhì)I峰面積的2倍，雜質(zhì)總面積不得大于對(duì)照主成分面積（0.5%）。芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法五、對(duì)乙氨基酚中氨基酚和對(duì)氯苯乙酰胺的檢查

取對(duì)氨基酚適量，精密稱定，加溶劑甲醇-水4：6制成每1ml中含20mg的溶液，作為供試品溶液；另取對(duì)氨基酚對(duì)照品和對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照品適量，精密稱定，加上述溶劑溶解并制成每1ml中含對(duì)氨基酚1ug和對(duì)乙酰氨基酚20ug的混合溶液，作為對(duì)照品溶液。照HPLC法試驗(yàn)。用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖液（取磷酸氫二鈉8.95g，磷酸二氫鈉3.9g，加水溶解至1000ml，加10%四丁基氫氧化銨溶液12ml）-甲醇90：10為流動(dòng)相。檢測(cè)波長(zhǎng)為245nm，柱溫為40度，理論板數(shù)不低于2000，分離度應(yīng)符合要求。L=VC/S芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法

一、酸堿滴定法（一）直接滴定法基于本類藥物-COOH；可用堿直接滴定，如ASA的含量測(cè)定，其原理如下：第四節(jié)

含量測(cè)定1.原理：2.條件：在中性乙醇中，以酚酞作指示劑；摩爾比為1:1。3.應(yīng)用：多國(guó)藥典用于雙水楊酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬測(cè)定；USP和BP還用于甲芬那酸的測(cè)定。芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法（二）水解后剩余滴定法

ASA含量測(cè)定原理：條件：水溶液

注意事項(xiàng)：堿液在受熱時(shí)易吸收二氧化碳，生成碳酸鹽，使酸回滴體積減少，使結(jié)果偏高，故需在相同條件下進(jìn)行空白實(shí)驗(yàn)。芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法具體試驗(yàn)：I份NaOHI份NaOHVVOVo-V相當(dāng)于ASA消耗

硫酸的ml數(shù)ASA%=(Vo–V)×F×T/W×100%芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法（三）兩步滴定法

ASA片的含量測(cè)定第一步為中和ASA+NaOHASA-Na+H2O水解產(chǎn)物SA+NaOHSA-Na+H2O酸性穩(wěn)定劑+NaOH中性鹽第二步為水解與測(cè)定2NaOH+H2SO4→Na2SO4+2H2O（剩余）芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法從阿司匹林結(jié)構(gòu)出發(fā)，試述其片劑的鑒別方法，特殊雜質(zhì)水楊酸的檢查方法以及其含量測(cè)定方法,包括原理、操作要點(diǎn)（限容量分析法，需寫出反應(yīng)方程式）。

芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法

取本品20片（1.4801g）標(biāo)示量25mg/片,每份12片（0.8908g），（約相當(dāng)于阿司匹林0.3g）研細(xì)，計(jì)算平均片重。置錐形瓶中，加中性乙醇（對(duì)酚酞指示液顯中性）20ml，振搖使阿司匹林溶解．加酚酞指示液3滴，滴加氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)至溶液顯粉紅色（約耗NaOH20mL），再精密加氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)40mL。置水浴上加熱15分鐘并時(shí)時(shí)振搖，迅速放冷（涼水沖冷）至室溫，用硫酸滴定液(0.05mol／L)滴定（約消耗18-19mL）至粉紅色消失，并將滴定結(jié)果用空白實(shí)驗(yàn)校正。每lml氫氧化鈉滴定液(0.1mol／L)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。CH2SO4=0.05716mol/L;Vs=18.86mL;V0=33.24mL中國(guó)藥典（2005）規(guī)定，本品含阿司匹林(C9H804)應(yīng)為標(biāo)示量的95．0％～105．0％。（三）兩步滴定法

標(biāo)示量%=（VO–VS)×F×T×W平/W/B×100%芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法注意事項(xiàng)：1.中和滴定速度稍快，注意旋搖，防止局部過(guò)濃2.本實(shí)驗(yàn)中，中性乙醇對(duì)酚酞指示液顯中性。3.阿司匹林在水中微溶，在乙醇中易溶，故選用乙醇為溶劑，且乙醇可抑制阿司匹林的水解。

芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法（四）、非水溶液滴定法吡羅昔康有吡啶環(huán)，顯堿性，可在冰醋酸中用高氯酸滴定液滴定。芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法（一）直接紫外分光光度法

Chp2010收載二氟尼柳、美洛昔康、尼美舒利制劑，對(duì)乙酰氨基酚及其部分制劑采用此法進(jìn)行測(cè)定。四、紫外分光光度法標(biāo)示量%=As×CR×D×WAR×W×B×100%芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法（二）柱分配色譜-紫外分光光度法USP(24)采用此法同時(shí)測(cè)定ASA膠囊中ASA和SA。

1.SA的限量測(cè)定色譜柱的制備；對(duì)照品溶液的制備；供試品溶液的制備。芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法2.ASA的含量測(cè)定色譜柱的制備；對(duì)照品溶液的制備；供試品溶液的制備。芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法供試品液：CHCl3液洗脫液1：CHCl3洗脫液2：HAC-

乙醚硅藻土，F(xiàn)eCl3-尿素玻璃棉硅藻土，Na2CO3供試品液：CHCl3-HCl液洗脫液1：HAC-CHCl3

(1:10)10ml洗脫液2：HAC-CHCl3(1:100)85ml

1-雜質(zhì)先洗脫2-SA后洗脫

max=306nmAu＜As1-雜質(zhì)先洗脫2-ASA后洗脫

max=280nmASA(mg)=C(Au/As)芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法

Ch.P(2010)收載的典型芳酸類非甾體抗炎藥物制劑大多采用離子抑制-反相HPLC法測(cè)定，以外標(biāo)法計(jì)算含量。

反相離子抑制色譜，在流動(dòng)相中加入冰醋酸，為了抑制ASA的解離，進(jìn)而消除因色譜柱的吸附而造成拖尾影響，可抑制ASA水解，增加溶液穩(wěn)定性。五、HPLC法芳酸類藥物概述：分類與共性及分析方法ASA栓劑的含量測(cè)定

本品含ASA應(yīng)為