立思丁治療金黃色葡萄球菌感染的研究進(jìn)展

立思丁治療金黃色葡萄球菌感染的研究進(jìn)展

富西酸鈉（富西酸鈉，棕櫚酸，商品名）是富西酸鈉（富西酸鈉），屬于梭鏈類(lèi)抗生素。夫西地酸由丹麥利奧制藥公司于1962年首次從脂球真菌(Fusidiumcoccineumfungus)中提取出來(lái)?？咕鷻C(jī)理是通過(guò)抑制核糖體的易位來(lái)干擾延長(zhǎng)因子G,從而阻礙細(xì)菌蛋白的合成。這種獨(dú)特的作用機(jī)理避免了與其他抗菌藥物的交叉耐藥性。某些細(xì)菌的MIC非常低,如金葡菌、表皮葡萄球菌的MIC值分別為0.03mg/L和0.25mg/L。一般1~2mg/L的夫西地酸就可殺滅敏感菌,而這個(gè)血藥濃度很容易達(dá)到并通過(guò)常規(guī)用量即可維持。夫西地酸鈉對(duì)G+菌活性強(qiáng),也可抗多種厭氧菌和幾種其他菌。對(duì)金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、梭狀芽孢菌屬、棒狀桿菌非常敏感。大多數(shù)G-菌不敏感,只有奈瑟球菌敏感。另外對(duì)分支桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、奴卡氏菌中度敏感。夫西地酸鈉在國(guó)外臨床廣泛應(yīng)用近40年,積累了大量的臨床資料,綜述如下。1皮膚和關(guān)節(jié)感染大量的研究表明立思丁能有效治療嚴(yán)重的金黃色葡萄球菌感染,例如敗血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎等。對(duì)治療皮膚和軟組織葡萄球菌感染、骨與關(guān)節(jié)感染、凝固酶陰性葡萄球菌感染、耐甲氧西林金葡菌(MRSA)感染等療效顯著。臨床應(yīng)用證實(shí)立思丁抗金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和淋病奈瑟球菌作用較強(qiáng),在控制耐藥金黃色葡萄球菌感染方面起了重要的作用。2效果2.1合并用藥和療效法國(guó)一項(xiàng)多中心研究證明每8個(gè)小時(shí)靜滴500mg夫西地酸鈉能有效治療嚴(yán)重的葡萄球菌感染。主要包括敗血癥、心內(nèi)膜道炎、骨與關(guān)節(jié)感染、呼吸道感染和軟組織感染。49例確診為葡萄球菌感染的病人中金黃色葡萄球菌感染的占74%,其它26%為凝固酶陰性的葡萄球菌。49例病人均對(duì)立思丁敏感。46例聯(lián)合用藥,3例單用立思丁,療程為2~66天,大約1/3治療15天以上。治療至少5天的47例病人被分析為有效(表1)。如表1分析所示,立思丁單用或聯(lián)合其它抗菌藥物治療嚴(yán)重葡萄球菌感染的治愈率達(dá)70%,33例病人治愈,5(11%)例失敗,5(11%)例在接受治療時(shí)死亡,4例發(fā)生二重感染。30例耐甲氧西林菌株的病人中,20例(67%)治愈。作者認(rèn)為夫西地酸能有效治療危重病人(見(jiàn)表1)。Menday用夫西地酸靜滴治療46例葡萄球菌嚴(yán)重感染的病人。在用夫西地酸前,39例病人接受了其它抗菌藥物治療,效果不佳。如表2所示,臨床診斷包括敗血癥、肺炎、腹膜炎和心內(nèi)膜炎。結(jié)果22例(48%)病人存活,其中10例是在用夫西地酸治療的24小時(shí)內(nèi)死亡。作者認(rèn)為36例接受夫西地酸治療的時(shí)間大于24小時(shí)的病人生存率為61%,是一個(gè)好的結(jié)果。因?yàn)檫@是嚴(yán)重的感染,且其它抗菌藥物均無(wú)效(見(jiàn)表2)。2.1.1療效判定標(biāo)準(zhǔn)3項(xiàng)研究結(jié)果統(tǒng)計(jì)如表3,顯示立思丁治療敗血癥的有效率為65%。立思丁治療前感染期較長(zhǎng)、先前有不成功抗菌藥物治療、年齡大于60歲及有糖尿病史等是影響治療結(jié)果的因素(Jensen,1969)。2.1.2耐甲氧林病原菌的作用立思丁治療心內(nèi)膜炎的有效率為57%。由于病例數(shù)少,難以得出有意義的結(jié)論。但隨著耐甲氧西林病原菌引起的心內(nèi)膜炎發(fā)病率的增加,夫西地酸的作用越來(lái)越重要,因?yàn)榉蛭鞯厮釋?duì)這些病原菌有效。這方面尚需進(jìn)一步的研究(見(jiàn)表4)。2.1.3患者結(jié)果較差Jensen研究的86例肺炎病人中,大于60歲和有糖尿病史的患者結(jié)果較差(表5),但值得充分注意的是病死率不受諸如膿胸和膿腫等復(fù)雜因素影響。因此,當(dāng)其它抗菌藥物無(wú)效或?yàn)镸RSA感染時(shí),夫西地酸是治療葡萄球菌性肺炎的有效藥物(見(jiàn)表5)。2.2骨關(guān)節(jié)炎2.2.1聯(lián)合用藥組許多報(bào)告證實(shí)夫西地酸能有效治療急性骨髓炎,它可以單獨(dú)或聯(lián)合使用,口服或靜脈給藥,療程數(shù)周至兩個(gè)月,有無(wú)外科治療均可。成功率最高可達(dá)98%(見(jiàn)表6)。2.2.2抗菌藥物的應(yīng)用慢性骨髓炎的治療包括外科手術(shù)去除感染的假體材料、死骨和適當(dāng)應(yīng)用抗菌藥物。在一篇發(fā)表的文獻(xiàn)中,立思丁和外科治療產(chǎn)生約90%的臨床反應(yīng)率(Coombs1990)。2.2.3細(xì)菌耐藥試驗(yàn)經(jīng)細(xì)菌學(xué)檢查證實(shí)為凝固酶陰性葡萄球菌感染的20例矯形外科住院病人接受立思丁靜脈或口服給藥(Coombsetal.1985b)。20株細(xì)菌均對(duì)立思丁敏感,2株對(duì)甲氧西林耐藥。5例單用立思丁,15例立思丁與頭孢菌素或青霉素合用,平均療程20天。結(jié)果表明所有病人癥狀和體征明顯緩解。11例帶假體的病人有9例不需去除假體。治療后僅一例復(fù)發(fā)感染。作者認(rèn)為:立思丁能有效治療凝固酶陰性葡萄球菌引起的矯形外科感染,對(duì)耐甲氧西林細(xì)菌的感染有效。2.2.4患者術(shù)后48h內(nèi)抗菌藥物治療目前有益的方面是將立思丁摻入骨粘固粉以減少關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染的發(fā)病率。雖然粘接關(guān)節(jié)成形術(shù)后慢性感染的發(fā)生率很低,但這些感染一旦發(fā)生是非常嚴(yán)重的。在一項(xiàng)研究中,500個(gè)病人隨機(jī)分為2組,一組為580mg二乙醇胺夫西地酸和500mg慶大霉素混合摻入的骨粘固粉組,另一組為無(wú)抗菌藥物的骨粘固粉組(Coombsetal.1985a)。所有病人術(shù)前及術(shù)后48小時(shí)內(nèi)接受抗菌藥物。摻和抗菌藥物的骨粘固粉組250個(gè)病人無(wú)一例發(fā)生慢性感染,而不摻和抗菌藥物的骨粘固粉組有4例發(fā)生感染。2.3致病菌的種類(lèi)皮膚和軟組織感染如燒燙傷,創(chuàng)口感染,癤病等,是臨床常見(jiàn)疾病,最常見(jiàn)的致病菌是金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。Spelman綜合許多臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),夫西地酸治療皮膚軟組織金葡菌和表皮葡萄球菌的治愈率分別為91~99%、75~85%。2.4單劑量10.2在一個(gè)90例神經(jīng)外科病人的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中,治療組術(shù)前每個(gè)病人都給予單劑量立思丁500mg靜脈滴注。結(jié)果立思丁組的感染率是2.4%,安慰劑組的感染率是9.1%。術(shù)后感染的病原菌均是葡萄球菌(1例混合其它病原菌),并且均對(duì)夫西地酸敏感。未見(jiàn)副作用。因此作者推薦單劑量500mg立思丁可作為穿顱術(shù)、后窩手術(shù)、暫時(shí)或永久的異體植入術(shù)以及跨蝶竇探測(cè)術(shù)感染的預(yù)防。(Mindermann,1993b)。3結(jié)合型麻黃臨床應(yīng)用表明,病人對(duì)立思丁耐受性良好,主要的副作用有:3.1胃腸道副作用可能有惡心、消化不良、上腹痛、嘔吐、厭食和腹瀉,(MIMSAnnual1996)。靜脈給藥時(shí)一般不發(fā)生胃腸道副反應(yīng)(見(jiàn)表7)。3.2肝酶水平升高及黃疸使用立思丁的過(guò)程中可能會(huì)有肝酶水平升高及黃疸發(fā)生。黃疸的發(fā)生可能與結(jié)合型膽紅素升高有關(guān),但確切機(jī)制不明。停藥后黃疸消失(Eykyn1990)。有關(guān)黃疸的報(bào)道結(jié)果不一。在Portie的研究中54例嚴(yán)重葡萄球菌感染的病人采用靜脈給予立思丁,結(jié)果有4例病人發(fā)生黃疸,發(fā)生率為7.4%,15例出現(xiàn)肝功能異常(27.8%),其中11例早在使用立思丁之前即已有肝功能異常,常見(jiàn)血清膽紅素或堿性磷酸酶升高,有時(shí)二者同時(shí)升高,繼續(xù)治療至治療終止,肝功能可逐漸恢復(fù)正常。沒(méi)有病例因肝功能異常而中斷治療。另一項(xiàng)在英國(guó)進(jìn)行的包括145例住院病人的研究中,作者觀察到1980~1988年間使用立思丁的黃疸發(fā)生率為17%(Eykyn1990)。3.3靜脈痙攣和血栓性靜脈炎不同研究報(bào)道的血栓性靜脈炎發(fā)生率有差異為0~17%。Portier(1990)為減少這種副作用的發(fā)生,建議:1)持續(xù)幾小時(shí)緩慢輸入(Mendayetal.1976,Eykyn1990);2)使用大號(hào)針孔;3)選用管徑較大靜脈輸入。4細(xì)菌和細(xì)菌感染雖然全身和局部治療廣泛地應(yīng)用了近40年,用量一直在增加,但立思丁極少出現(xiàn)耐藥。據(jù)丹麥1987年統(tǒng)計(jì),應(yīng)用25年來(lái)總消耗量增加了3.5倍,局部用量增加了6倍,但并沒(méi)有出現(xiàn)廣泛的耐藥菌株。Faber等自1963~1987年共分離到8170株葡萄球菌,規(guī)定MIC≥2mg/L者為耐藥菌,僅發(fā)現(xiàn)59株耐藥,64%耐夫西地酸的細(xì)菌也耐青霉素,這些菌株中3/4是醫(yī)院獲得性感染,這些病人都患有其他疾病,最多見(jiàn)的是惡性腫瘤、糖尿病和肝硬化。普遍認(rèn)為抗菌藥物的應(yīng)用促進(jìn)了耐藥性的產(chǎn)生,不同菌株耐藥性不同。1994年國(guó)際抗生素耐藥調(diào)查組報(bào)告金葡菌對(duì)夫西地酸的敏感性在96.8%~100%之間,對(duì)MRSA的敏感性非常高。研究證明立思丁與其他抗菌藥物合用可減少耐藥性,短期(2周)內(nèi)單獨(dú)使用不會(huì)產(chǎn)生耐藥性,長(zhǎng)期應(yīng)用產(chǎn)生耐藥后,停用夫西地酸,耐藥性會(huì)消失,間隔一段時(shí)間再用夫西地酸可恢復(fù)敏感的殺菌作用。5立思丁的臨床研究立思丁對(duì)組織和體液的穿透力極強(qiáng)、血漿半衰期長(zhǎng)、患者耐受性好,其獨(dú)特的抗菌機(jī)制和低耐藥率使它的抗感染活力持久穩(wěn)定,是一個(gè)很理想的抗感染藥物。上述研究表明立思丁能對(duì)抗嚴(yán)重葡萄球菌感染性疾病,這些病人大多數(shù)病情嚴(yán)重,如果在感染的初期或病情不重時(shí)及時(shí)使用,將會(huì)有更好的結(jié)局。越來(lái)越多的證據(jù)表明,立思丁對(duì)葡萄球菌引起的骨和關(guān)節(jié)感染有顯著治療作用(Coombs1990)。立思丁單獨(dú)療法、摻入骨粘固粉以及在厭氧菌為主的感染(如感染性糖尿病足)中的應(yīng)用是值得進(jìn)一