中醫(yī)藥治療抑郁癥的研究進(jìn)展

中醫(yī)藥治療抑郁癥的研究進(jìn)展

抑郁是精神障礙，是精神障礙，主要表現(xiàn)為胸悶。其臨床表現(xiàn)為情緒低落、思維遲鈍、言語(yǔ)動(dòng)作減少,對(duì)生活和工作失去興趣等。抑郁癥迄今已成為全球性的主要精神衛(wèi)生問題,其發(fā)病率僅次于精神分裂癥,是危害全人類的常見病、多發(fā)病,給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大的損失。近年來(lái),許多學(xué)者對(duì)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制及臨床藥物治療等進(jìn)行了的深入研究,本文就抑郁癥的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說和中醫(yī)藥治療抑郁癥的研究進(jìn)展綜述如下。1抑郁癥患者不同證型的合成及生物活性研究抑郁癥的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說堪稱抑郁癥的經(jīng)典學(xué)說,起源于上個(gè)世紀(jì)60年代,成熟在上個(gè)世紀(jì)90年代,單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要包括5-羥色胺(5-HT)和兒茶酚胺(CA),其中CA的測(cè)定主要是指對(duì)去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(AE)、多巴胺(DA)的測(cè)定,這3種神經(jīng)遞質(zhì)可反應(yīng)外周交感-腎上腺髓質(zhì)機(jī)能狀態(tài)。一直以來(lái),這方面國(guó)內(nèi)外廣泛研究最多的是NE/AE、5-HT、DA及它們的受體。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說認(rèn)為抑郁癥是由于腦中單胺遞質(zhì)去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)功能不足所致,Bunney等首先提出了抑郁癥NE功能降低的假說,1965年Coppen,Shaw等人發(fā)現(xiàn),中樞缺乏5-HT能引起抑郁,后來(lái)不少學(xué)者證實(shí)了這一結(jié)論。1975年Randrup首先提出,多巴胺(DA)可能參與抑郁癥的發(fā)病。Maj等通過一系列的實(shí)驗(yàn)證明,幾乎所有的長(zhǎng)期抗抑郁治療的患者都會(huì)增加多巴胺(DA)誘導(dǎo)的獎(jiǎng)賞反應(yīng)。近些年來(lái)的許多研究認(rèn)為,多巴胺(DA)能低下也是抑郁癥發(fā)病的原因之一。1.1去甲腎上腺素(NE)與抑郁癥的發(fā)病NE功能下降學(xué)說及SchildKraut的CA學(xué)說認(rèn)為抑郁癥的發(fā)生是由于腦中NE不足所致,中樞神經(jīng)系統(tǒng)中NE含量下降,則發(fā)生抑郁癥,反之則發(fā)生躁狂癥。通過研究NE的代謝產(chǎn)物3-甲氧基4-羥基苯乙二醇(MHPG)和受體的變化來(lái)研究抑郁癥患者腦內(nèi)NE的改變,得出的結(jié)論為NE的減少與抑郁癥相關(guān),推測(cè)由于NE系統(tǒng)慢性刺激所致的繼發(fā)性耗竭或內(nèi)源性的生成釋放異常導(dǎo)致NE的缺乏。藥理學(xué)的研究表明NE再攝取抑制劑可以改善許多病人的抑郁癥狀,說明NE可能參與了抑郁癥的形成過程。對(duì)于抑郁癥患者不同證型體內(nèi)CA含量不同,國(guó)內(nèi)學(xué)者也有實(shí)驗(yàn)研究。陳澤奇、金益強(qiáng)等采用高效液相色譜-電化學(xué)檢測(cè)法測(cè)定30例肝氣郁結(jié)證患者血漿NE和AE含量,結(jié)果表明肝氣郁結(jié)證患者血漿NE、AE平均含量與健康人相近,但肝氣郁結(jié)證偏煩躁型NE、AE含量顯著高于偏抑郁型和中間型,而偏抑郁型NE、AE含量顯著低于中間型及健康人。根據(jù)這一結(jié)果分析可提示抑郁癥肝氣郁結(jié)證不同情緒狀態(tài)血漿NE、AE含量有較大變化,同時(shí)這一結(jié)果也較客觀地反映了抑郁癥患者的不同臨床表現(xiàn)特征。1.25-羥色胺(5-HT)與抑郁癥的發(fā)病5-HT是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì),它與睡眠和覺醒、情緒生理反應(yīng)、丘腦下部?jī)?nèi)分泌調(diào)節(jié)等機(jī)能有關(guān),其變化反映了中樞活動(dòng)狀態(tài)。人體中的5-HT首先在血清中被發(fā)現(xiàn),它由血小板破壞而釋放出來(lái),機(jī)體內(nèi)5-HT有99%存在于外周,只有1%存在于中樞神經(jīng)細(xì)胞內(nèi),與抑郁癥相關(guān)的是中樞系統(tǒng)5-HT含量改變。血中色氨酸通過血腦屏障進(jìn)入腦后,首先在色氨酸羥化酶作用下生成5-羥色氨酸,然后在5-羥色氨酸脫羧酶的作用下脫羧生成5-HT。5-HT功能活動(dòng)降低與抑郁癥患者的心境、食欲、活動(dòng)等改變密切相關(guān)。自從20世紀(jì)70年代以來(lái)的研究,主要依據(jù)血小板對(duì)5-HT的攝取狀態(tài),發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人血小板攝取5-HT的最大速度明顯降低,所得出抑郁癥時(shí)腦中5-HT功能活性增高的結(jié)論。5-HT學(xué)說曾通過檢測(cè)抑郁癥動(dòng)物模型或是臨床抑郁癥患者血清中和腦脊液中5-HT及其受體變化被驗(yàn)證。有研究者提出臨床應(yīng)用的抗抑郁癥藥氟西汀是通過神經(jīng)保護(hù)來(lái)實(shí)現(xiàn)其對(duì)抑郁癥的治療作用,主要通過抑制5-HT和NE再攝取而發(fā)揮抗抑郁作用。大量的臨床研究也顯示,5-HT功能活動(dòng)降低與抑郁癥患者的抑郁心境、食欲減退、失眠、晝夜節(jié)律紊亂、性功能障礙、焦慮不安、不能應(yīng)付應(yīng)激、活動(dòng)減少等密切相關(guān)。部分三環(huán)類抗抑郁藥、5-HT重?cái)z取抑制劑可阻礙5-HT的回收,有抗抑郁作用;而5-HT的前體色氨酸、5-羥色氨酸可以治療抑郁癥;選擇性5-HT耗竭劑可逆轉(zhuǎn)三環(huán)類和單胺氧化酶抑制劑的抗抑郁效應(yīng);利血平可耗竭5-HT,導(dǎo)致抑郁;有研究自殺者和一些抑郁癥患者腦脊液中5-HT的代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸(5-HIAA),而且5-HIAA水平降低與沖動(dòng)行為有關(guān)。但有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠腦內(nèi)單胺神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物未見明顯改變,而皮層5-HT/5-HIAA的比值降低,提示慢性應(yīng)激抑郁模型腦皮層5-HT代謝增加,因而使5-HT能神經(jīng)活性降低。也有報(bào)道通過微量離子滲透技術(shù)測(cè)量強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中大鼠紋狀體、額葉、海馬區(qū)、杏仁核和外側(cè)中隔核的細(xì)胞外5-HT含量發(fā)現(xiàn),紋狀體中5-HT含量增多,杏仁核和中隔核的5-HT含量下降,而額葉和海馬區(qū)的5-HT含量無(wú)明顯變化,但這五個(gè)區(qū)域的5-HIAA含量均減少;這提示抑郁癥的發(fā)病可能與這些核團(tuán)的5-HT功能狀態(tài)有關(guān)。有人在杏仁核注射5-HTP(5-羥色胺酸脫羧酶,5-HT合成的催化酶),可使覺醒狀態(tài)下的大鼠的自發(fā)活動(dòng)增多(踩格數(shù)和修飾次數(shù)均增多),以及游泳不動(dòng)時(shí)間縮短,其效應(yīng)可被5-HT受體阻斷劑二甲麥角新堿所阻斷,提示杏仁核的5-HT含量增加可提高覺醒狀態(tài)時(shí)大腦皮層的興奮,具有明顯的抗抑郁作用;而在大鼠杏仁核注射二甲麥角新堿可使自發(fā)活動(dòng)減少,游泳不動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng),類似于抑郁癥患者行為異常,提示杏仁核的5-HT功能低下與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。有研究顯示,抑郁患者的5-HT能活動(dòng)在幾個(gè)傳遞環(huán)節(jié)中都有異常,如L-色氨酸生物利用度降低、5-HT合成、釋放、再攝取或代謝障礙、或突觸后5-HT受體功能異常。1.3多巴胺(DA)與抑郁癥的發(fā)病抑郁癥患者的腦脊液中DA代謝物含量發(fā)生改變已經(jīng)提示腦內(nèi)DA的代謝與抑郁癥有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),皮層下邊緣系統(tǒng)的DA亢進(jìn)與精神分裂癥的幻覺妄想癥狀有關(guān),而額葉皮層DA功能降低與陰性癥狀有關(guān)。與DA有關(guān)的抗抑郁癥藥物作用機(jī)理可能為:①DA激動(dòng)劑作用機(jī)理主要是阻斷DA的再攝取而起作用;②DA前體左旋多巴可以改善部分抑郁癥患者的癥狀;③抑制5-HT重吸收的抗抑郁癥藥同時(shí)也可以調(diào)節(jié)邊緣系統(tǒng)的DA傳遞。目前認(rèn)為DA在抑郁癥時(shí)不是單獨(dú)起作用的,而是與其他遞質(zhì)產(chǎn)生協(xié)同,共同作用于抑郁癥的過程中。抑郁癥發(fā)病過程中三種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)都可能出現(xiàn)含量與功能改變,并且都在不同程度上參與了情緒的調(diào)節(jié),但具體病人身上這些神經(jīng)遞質(zhì)的影響可能各有不同。故而認(rèn)為幾種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能失去平衡導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。形成抑郁癥的多種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙學(xué)說。1.4多種單胺類遞質(zhì)代謝障礙學(xué)說與抑郁癥的發(fā)病Ketz(1971)和Prange(1974)認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-HT和NE水平下降,就會(huì)導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生,5-HT降低,而NE水平升高則會(huì)出現(xiàn)躁狂癥。其理論依據(jù):鋰制劑不僅對(duì)躁狂有效,對(duì)于抑郁癥特別是抑郁雙向者也有效。原因主要是鋰鹽可使NE重吸收增多,降低突觸間隙中的NE水平,減輕躁狂癥狀,鋰制劑又能促進(jìn)L-色胺酸的吸收,增加5-HT的含量,故可改善抑郁狀態(tài);臨床部分抑郁癥患者使用既能提高NE又能升高5-HT的藥物才能獲得較好的療效。袁勇等觀察發(fā)現(xiàn),抑郁癥和焦慮癥患者的血漿NE濃度均顯著增高,抑郁癥組的血漿5-HT濃度顯著降低,說明存在血漿單胺類神經(jīng)遞質(zhì)異常。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,多種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能失去平衡是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的關(guān)鍵。去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)與抑郁癥的發(fā)生都有關(guān),但其與抑郁癥發(fā)生的具體機(jī)制尚未明確,仍須進(jìn)一步研究。2抗抑郁癥藥、焦慮抑郁癥屬于中醫(yī)“郁證”范疇。《黃帝內(nèi)經(jīng)》云:“愁憂者,氣閉塞而不行”,提出“木郁達(dá)之,火郁發(fā)之,土郁奪之,金郁瀉之,水郁折之”的治法,其中尤以“木郁達(dá)之”更具臨床意義,其情志內(nèi)郁致病的思想也對(duì)后世影響深遠(yuǎn)。東漢張仲景在《金匱要略》中對(duì)百合病、婦人臟躁等病證進(jìn)行了詳盡的描述,并以百合地黃湯、甘麥大棗湯治療;同時(shí)其創(chuàng)立的四逆散成為治療郁證的祖方,后世的逍遙散和柴胡疏肝散等方劑都由此方衍化而來(lái)。至金元時(shí)期朱丹溪提出“氣血沖和,萬(wàn)病不生,一有怫郁,諸病生焉。故人身諸病,多生于郁”的論點(diǎn),首倡“六郁”學(xué)說,并立越鞠丸。明代張景岳提出“郁由于心”的觀點(diǎn),認(rèn)為“凡氣血一有不調(diào)而致病者,皆得謂之郁”,立方柴胡疏肝散。趙獻(xiàn)可根據(jù)五郁相因而首重木郁的特點(diǎn),選用逍遙散一方治其木郁,肝膽之氣舒而諸癥自解,在病機(jī)和治療上都發(fā)展了朱丹溪的六郁學(xué)說。清代諸醫(yī)從臨床實(shí)際出發(fā),辨證分新久虛實(shí),在郁證的治療上漸趨成熟。祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥在防治抑郁癥方面已為我們積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。中醫(yī)認(rèn)為,抑郁癥的發(fā)生與情志所傷、肝郁氣滯、痰火內(nèi)郁有關(guān),臨床上通常采用疏肝理氣、清肝瀉火、養(yǎng)血寧心、解郁安神等治法來(lái)治療抑郁癥,取得滿意療效。故而近些年來(lái),由于西藥治療本病帶來(lái)的諸多不良反應(yīng),使許多研究者轉(zhuǎn)而從傳統(tǒng)中藥中尋找有效治療的藥物。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),具有抗抑郁作用的中藥有銀杏、貫葉金絲桃(貫葉連翹)、兒茶酚、柴胡、積雪草、佛手、人參、大麻、葡萄柚等。具有抗焦慮作用的中草藥有銀杏、纈草、卡瓦胡椒、人參、胡黃連、野菊花、馬齒莧、厚樸、苦楝子等。以上草藥,有一些已被研發(fā),但在研發(fā)的深度、廣度方面還有待進(jìn)一步提高。臨床上,柴胡舒肝散、逍遙散、越鞠丸、加味黃連溫膽湯、解郁合歡湯(合歡花、柴胡、郁金、丹參、沉香、當(dāng)歸、白芍、山梔、薄荷、柏子仁)等經(jīng)典方和一些民間驗(yàn)方正在用于治療抑郁癥患者,療效令人滿意。趙志升用抑慮康膠囊(沉香、木香、佛手、山藥、石菖蒲、牛黃、朱砂、琥珀、郁金、柴胡、酸棗仁、遠(yuǎn)志)臨床治療抑郁癥患者45例,治愈30例,顯效7例,好轉(zhuǎn)4例,無(wú)效4例,有效率91.11%,治愈率66.67%。金世建采用百合地黃湯加減(百合,生地,麥冬,五味子,甘草),對(duì)陰虛火旺伴口苦、小便赤者,加丹皮、滑石、知母;對(duì)氣陰兩虛伴體倦乏力、食欲下降、頭暈、脈細(xì)弱者,加黃芪、黨參、白芍。治療抑郁癥患者30例,其中顯效18例,有效8例,無(wú)效4例,有效率86.67%。徐國(guó)祥以黃連阿膠湯加減(黃連,黃芩,白芍,石菖蒲,柴胡,炙甘草,郁金,阿膠,浮小麥,炒酸棗仁,大棗),治療抑郁癥患者38例,治愈19例,好轉(zhuǎn)16例,無(wú)效3例,有效率92.11%。莊險(xiǎn)峰以解郁安神湯(柴胡、茯苓、當(dāng)歸、合歡皮、白芍、炒酸棗仁、五味子、知母、夜交藤)為主方,對(duì)氣郁者加枳實(shí)、香附;心神不安者加生龍骨、生牡蠣,治療抑郁癥患者138例,治愈102例,好轉(zhuǎn)30例,無(wú)效6例,有效率95.65%。王少華以越鞠丸(香附、川芎、山梔子、蒼術(shù)、神曲)為主方,對(duì)肝郁化火者加丹皮、柴胡;氣結(jié)痰阻者加半夏、厚樸;心脾兩虛者加黃芪、遠(yuǎn)志;陰虛火旺者加山萸肉、五味子治療抑郁癥患者28例,好轉(zhuǎn)24例,未愈4例,有效率92.86%。顧文元以枸杞柴胡湯(枸杞子、女貞子、旱蓮草、杜仲、柴胡、枳殼、佛手、生龍齒、百合)治療更年期抑郁癥32例病人,對(duì)食欲不振加神曲、陳皮、焦山楂;失眠者加合歡皮、茯神;心悸不安者加酸棗仁、柏子仁、茯神;月經(jīng)不調(diào)者加益母草、麥門冬。治療4周后SPS、HAMD評(píng)分明顯下降。與此同時(shí),中藥復(fù)方制劑的研究也在逐步開展。楊士友等等根據(jù)逍遙散研制成中藥新制劑解百憂口服液(白芍、白術(shù)、當(dāng)歸、柴胡、甘草、白芥子等),并應(yīng)用慢性應(yīng)激模型對(duì)該藥的抗抑郁作用進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)解百憂能使大鼠糖水消耗、水平活動(dòng)、垂直活動(dòng)增加,同時(shí)使腦內(nèi)NE、DA、5-HT、5-HIAA等含量增加,說明解百憂可以通過影響腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量達(dá)到抗抑郁作用。楊進(jìn)等觀察具有抗抑郁作用的中藥復(fù)方菖歡1號(hào)(由石菖蒲、合歡皮等藥物組成)對(duì)大鼠抑郁癥模型腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)的影響,證實(shí)其治療的作用機(jī)理可能與升高下丘腦、海馬、紋狀體、大腦皮層DA的含量并降低其代謝率有關(guān)。張有志等報(bào)道柴胡加龍骨牡蠣湯、甘麥大棗湯、百合地黃湯等在行為學(xué)上展示了抗抑郁活性。傅強(qiáng)和王業(yè)民報(bào)導(dǎo)半夏厚樸湯能縮短強(qiáng)迫游泳、懸尾模型小鼠不動(dòng)時(shí)間,增強(qiáng)育亨賓毒性作用,拮抗阿撲嗎啡降低體溫的作用,具有抗抑郁作用。目前已經(jīng)進(jìn)行了該方的