3 2015非小細(xì)胞肺癌NCCN指南更新- 課件2

晚期非小細(xì)胞肺癌

2015年NCCN指南更新NP-TAR-2015.01-001ValidUntil2017.01專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥專業(yè)人士參考晚期非小細(xì)胞肺癌

2015年NCCN指南更新NP-TAR-本套幻燈僅以學(xué)術(shù)交流為目的。內(nèi)容中可能涉及厄洛替尼未在中國(guó)批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥。如需處方，請(qǐng)參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書；厄洛替尼在中國(guó)的適應(yīng)癥為1：厄洛替尼單藥適用于既往接受過(guò)至少一個(gè)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。厄洛替尼單藥可用于經(jīng)4個(gè)周期以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療后處于疾病穩(wěn)定的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療。貝伐珠單抗在中國(guó)的適應(yīng)癥為2：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌貝伐珠單抗聯(lián)合以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療。聲明1鹽酸厄洛替尼片說(shuō)明書.上海羅氏制藥有限公司2013-12-05.2貝伐珠單抗注射液說(shuō)明書.上海羅氏制藥有限公司2013-01-21.本套幻燈僅以學(xué)術(shù)交流為目的。內(nèi)容中可能涉及厄洛替尼未在中國(guó)批NCCN指南推薦級(jí)別1級(jí)：基于高水平證據(jù)，專家組達(dá)成共識(shí)一致推薦。2A級(jí)：基于低水平證據(jù)，專家組一致推薦。2B級(jí)：基于低水平證據(jù)，專家組推薦但尚存爭(zhēng)議。3級(jí)：基于各種水平證據(jù)，專家組存在較大爭(zhēng)議。除特別標(biāo)注外，所有推薦級(jí)別默認(rèn)為2A。NCCN指南推薦級(jí)別1級(jí)：基于高水平證據(jù)，專家組達(dá)成共識(shí)一致晚期NSCLC

2015NCCN指南更新要點(diǎn)一線治療：克唑替尼一線證據(jù)級(jí)別提高(2A→1)

刪除西妥昔單抗/長(zhǎng)春瑞濱/順鉑方案(2B)二線治療：二線EGFR野生或突變狀態(tài)不明推薦蛋白組學(xué)檢測(cè)(2A)Ceritinib用于克唑替尼進(jìn)展后治療(2A)Ramucirumab+多西他賽用于NSCLC后續(xù)治療(2A)維持治療：

刪除“4-6周期順鉑、長(zhǎng)春瑞濱和西妥昔單抗后西妥昔

單抗繼續(xù)(1類).”晚期NSCLC

2015NCCN指南更新要點(diǎn)一線治療：晚期NSCLC

2015NCCN指南更新要點(diǎn)一線治療：克唑替尼一線證據(jù)級(jí)別提高(2A→1)

刪除西妥昔單抗/長(zhǎng)春瑞濱/順鉑方案(2B)二線治療：二線EGFR野生或突變狀態(tài)不明推薦蛋白組學(xué)檢測(cè)(2A)Ceritinib用于克唑替尼進(jìn)展后治療(2A)Ramucirumab+多西他賽用于NSCLC后續(xù)治療(2A)維持治療：

刪除“4-6周期順鉑、長(zhǎng)春瑞濱和西妥昔單抗后西妥昔

單抗繼續(xù)(1類).”晚期NSCLC

2015NCCN指南更新要點(diǎn)一線治療：32015非小細(xì)胞肺癌NCCN指南更新-課件232015非小細(xì)胞肺癌NCCN指南更新-課件2PROFILE1014：研究設(shè)計(jì)主要入選標(biāo)準(zhǔn)FISH法測(cè)定ALK陽(yáng)性a局部晚期，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移非鱗NSCLC無(wú)既往治療的晚期患者ECOGPS0?2病灶可測(cè)量經(jīng)治穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者可入組N=343克唑替尼

250mgBIDPO,

連續(xù)用藥(N=172)培美曲塞

500mg/m2

+

順鉑75mg/m2

或卡鉑AUC5–6q3周方案治療≤6個(gè)周期

(N=171)PROFILE1014:NCT01154140研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)PFS(RECISTv1.1,獨(dú)立放射學(xué)評(píng)審)次要終點(diǎn)ORROS安全性

患者生活質(zhì)量報(bào)告(EORTCQLQ-C30,LC13)隨機(jī)分組

疾病進(jìn)展后交叉至克唑替尼組c

a

FISH法測(cè)定ALK狀態(tài)

b分層因素:ECOGPS(0/1vs.2),亞洲人

vs.非亞洲人,腦轉(zhuǎn)移

c獨(dú)立放射學(xué)評(píng)審評(píng)估bJanuary2011toJuly2013PROFILE1014：研究設(shè)計(jì)主要入選標(biāo)準(zhǔn)N=343克唑獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估的PFS

(全體分析人群)a1-sidedstratifiedlog-ranktest

克唑替尼(N=172)化療(N=171)事件,n(%)100(58)137(80)中位,月10.97.0風(fēng)險(xiǎn)比率

(95%CI)0.45(0.35?0.60)Pa<0.0001PFSprobability(%)100806040200 0 5 10 15 20 25 30 35時(shí)間

(月) 172 120 65 38 19 7 1 0 171 105 36 12 2 1 0 0風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)克唑替尼

化療MokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估的PFS

(全體分析人群)a1-sideds亞組 na

HR(95%CI)患者總體3430.45(0.35–0.60)年齡≥65歲550.37(0.17–0.77)年齡<65歲2880.51(0.38–0.68)男性1310.54(0.36–0.82)女性2120.45(0.32–0.63)非亞洲人1860.53(0.36–0.76)亞洲人1570.44(0.30–0.65)吸煙或戒煙1250.64(0.42–0.97)無(wú)吸煙史2180.41(0.29–0.58)診斷>1年350.14(0.04–0.51)診斷

1年3080.52(0.40–0.68)ECOGPS2180.19(0.05–0.76)ECOGPS0/13240.47(0.36–0.62)腺癌3220.49(0.37–0.64)非腺癌210.37(0.12–1.10)轉(zhuǎn)移性疾病3360.48(0.37–0.63)局部晚期70.54(0.07–3.91)腦轉(zhuǎn)移920.57(0.35–0.93)無(wú)腦轉(zhuǎn)移2510.46(0.34–0.63)PFS亞組分析

(全體分析人群)0 1 2HR支持化療支持克唑替尼aDatamissingforECOGPS(n=1)MokT,etal.ASCO2014(Abstract8002)亞組 naHR(95%CI)患者總體3獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估的ORR

克唑替尼

(N=172)化療a

(N=171)ORR,%(n)74(128)45(77) ORR95%置信區(qū)間

CI67–8137–53治療差異,%

95%Cib29

20?39 Pb

<0.0001到達(dá)緩解的中位時(shí)間,c

周

6.112.1

數(shù)值范圍2.7?41.45.1?36.7緩解持續(xù)中位時(shí)間,c,d

周49.022.9 95%CIe35.1?60.018.0?25.1ORR(95%exactCI;%)克唑替尼化療A交叉至克唑替尼組之前

bPearsonχ2testC客觀緩解的患者

dKaplan?MeiermethodeBrookmeyer?CrowleymethodMokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估的ORR

克唑替尼

(N=172)化療a

(N靶病灶相對(duì)于基線的最佳百分比變化

(全體分析人群)a不包括早期死亡，緩解不能確認(rèn)，或病灶不可測(cè)量的患者b按照

RECISTv1.1,當(dāng)淋巴結(jié)計(jì)為靶病灶時(shí)，完全緩解可以表現(xiàn)為相對(duì)基線變化小于100%100806040200–20–40–60–80–100100806040200–20–40–60–80–100Changefrombaseline(%)Changefrombaseline(%)克唑替尼

(n=152)a化療

(n=147)a最佳總體緩解評(píng)估(RECISTv1.1)完全緩解部分緩解病情穩(wěn)定疾病進(jìn)展bbMokT,etal.Poster

presentedatASCO2014(Abstract8002)靶病灶相對(duì)于基線的最佳百分比變化

(全體分析人群)a不包括早OS分析兩個(gè)治療組的總生存期的中位隨訪時(shí)間都接近17個(gè)月68%的患者仍處于隨訪中,沒(méi)有一組達(dá)到中位總生存期克唑替尼組的OS數(shù)值增加

(HR:0.82;95%CI:0.54–1.26;P=0.180)1年生存期率克唑替尼:84%(95%CI:77–89)化療:79%(95%CI:71–84)這些分析并沒(méi)有校正化療組交叉至克唑替尼組，或是在隨訪中接受其他的全身治療所帶來(lái)的潛在混雜效應(yīng)120/171例化療組患者(70%)后續(xù)接受了克唑替尼治療MokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)OS分析兩個(gè)治療組的總生存期的中位隨訪時(shí)間都接近17個(gè)月Mo≥25%患者存在的組間差異a≥5%的任何原因引起的

不良反應(yīng)克唑替尼

(n=171),n(%)化療

(n=169),n(%)b不良反應(yīng)任何分級(jí)?級(jí)任何分級(jí)?級(jí)克唑替尼組頻率更高

(絕對(duì)差異≥5%)

視覺(jué)障礙c122(71)1(1)24(14)0

腹瀉105(61)4(2)29(17)1(1)

水腫c83(49)1(1)22(13)1(1)

嘔吐78(46)3(2)68(40)6(4)

便秘74(43)3(2)53(31)0

肝酶升高c61(36)24(14)22(13)4(2)

上呼吸道感染c55(32)021(12)1(1)

腹痛c45(26)020(12)0

味覺(jué)障礙45(26)011(7)0化療組頻率更高

(絕對(duì)差異≥5%)

惡心95(56)2(1)103(61)3(2)

食欲下降51(30)4(2)59(35)1(1)

疲勞49(29)5(3)65(38)4(2)

中性粒細(xì)胞下降c36(21)19(11)51(30)26(15)

乏力22(13)042(25)2(1)

貧血c15(9)054(32)15(9)a未校正組間治療時(shí)間差異

b交叉至克唑替尼治療前C包含具有相似臨床癥狀的不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集合MokT,etal.Posterpresentedat

ASCO2014(Abstract8002)≥25%患者存在的組間差異a≥5%的任何原因引起的

不良反任何原因引起的5級(jí)不良反應(yīng)a和不良反應(yīng)導(dǎo)致的

永久停藥未報(bào)告與治療相關(guān)的5級(jí)不良反應(yīng)

1名化療組患者在交叉至克唑替尼組后出現(xiàn)5級(jí)肺炎，考慮與克唑替尼相關(guān)a在最后研究給藥28天內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)導(dǎo)致的死亡

b交叉至克唑替尼組之前

c2例患者5級(jí)不良反應(yīng)盡管出現(xiàn)在最后一次服用克唑替尼28天以外，仍被收錄在內(nèi)n(%)不良反應(yīng)克唑替尼

(n=171)化療(n=169)b任何5級(jí)不良反應(yīng)20(12)4(2)

疾病進(jìn)展16(9)c1(1)

感染性休克2(1)0

急性呼吸衰竭1(1)0

糖尿病酮癥酸中毒1(1)0

心跳驟停01(1)

自殺死亡01(1)

咯血01(1)永久停藥21(12)24(14)

研究治療相關(guān)8(5)14(8)MokT,etal.Posterpresentedat

ASCO2014(Abstract8002)任何原因引起的5級(jí)不良反應(yīng)a和不良反應(yīng)導(dǎo)致的

永久停藥未報(bào)結(jié)論P(yáng)ROFILE1014達(dá)到了它的主要目標(biāo)，在ALK陽(yáng)性的NSCLC患者中，一線克唑替尼治療與培美曲塞為基礎(chǔ)的化療相比，得到更長(zhǎng)的PFS一線克唑替尼治療與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，腫瘤緩解率明顯增加中位總生存期數(shù)據(jù)還不成熟(OS無(wú)顯著差別)一線克唑替尼治療的安全性是可接受的，并與之前報(bào)告相一致這些發(fā)現(xiàn)支持克唑替尼作為既往未治療的晚期ALK陽(yáng)性的非鱗NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療MokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)結(jié)論P(yáng)ROFILE1014達(dá)到了它的主要目標(biāo)，在ALK陽(yáng)克唑替尼四大臨床研究有效性參數(shù)PROFILE1001(N=149)PROFILE1005(N=261)PROFILE1007(N=1350)PROFILE1014(N=343)ORR(%)60.8%59.8%65.0%74%中位PFS(月)9.78.17.710.9中位OS(月)29.6未達(dá)到20.3(未成熟)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異克唑替尼四大臨床研究有效性參數(shù)PROFILEPROFILE晚期NSCLC

2015NCCN指南更新要點(diǎn)一線治療：克唑替尼一線證據(jù)級(jí)別提高(2A→1)

刪除西妥昔單抗/長(zhǎng)春瑞濱/順鉑方案(2B)二線治療：二線EGFR野生或突變狀態(tài)不明推薦蛋白組學(xué)檢測(cè)(2A)Ceritinib用于克唑替尼進(jìn)展后治療(2A)Ramucirumab+多西他賽用于NSCLC后續(xù)治療(2A)維持治療：

刪除“4-6周期順鉑、長(zhǎng)春瑞濱和西妥昔單抗后西妥昔

單抗繼續(xù)(1類).”晚期NSCLC

2015NCCN指南更新要點(diǎn)一線治療：32015非小細(xì)胞肺癌NCCN指南更新-課件232015非小細(xì)胞肺癌NCCN指南更新-課件2FLEX：研究設(shè)計(jì)IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌任何組織學(xué)分型免疫組化檢測(cè)的EGFR表達(dá)（>1陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞）n=1125CT+西妥昔單抗CT西妥昔單抗維持至PD

化療西妥昔單抗順鉑80mg/m2d1長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2d1，8每3W，6周期初始劑量400mg/m2后250mg/m2每周至PDCT,化療,PD,疾病進(jìn)展PirkerR,etal.Lancet,2009主要終點(diǎn)(OS)FLEX：研究設(shè)計(jì)IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌CT+西妥昔單FLEX：主要終點(diǎn)(OS)ITT:n=1125中位OS一年生存率CT+西妥昔單抗

（n=557）11.3月47%CT

（n=568）10.1月42%HR=0.871（95%CI0.762~0.996）P=0.044PirkerR,etal.Lancet,2009FLEX：主要終點(diǎn)(OS)ITT:n=1125晚期NSCLC

2015NCCN指南更新要點(diǎn)一線治療：克唑替尼一線證據(jù)級(jí)別提高(2A→1)

刪除西妥昔單抗/長(zhǎng)春瑞濱/順鉑方案(2B)二線治療：二線EGFR野生或突變狀態(tài)不明推薦蛋白組學(xué)檢測(cè)(2A)Ceritinib用于克唑替尼進(jìn)展后治療(2A)Ramucirumab+多西他賽用于NSCLC后續(xù)治療(2A)維持治療：

刪除“4-6周期順鉑、長(zhǎng)春瑞濱和西妥昔單抗后西妥昔

單抗繼續(xù)(1類).”晚期NSCLC

2015NCCN指南更新要點(diǎn)一線治療：32015非小細(xì)胞肺癌NCCN指南更新-課件232015非小細(xì)胞肺癌NCCN指南更新-課件2PROSE：厄洛替尼vs.化療二線治療不可手術(shù)NSCLC基于

蛋白組學(xué)分層的隨機(jī)III期研究——組織生物標(biāo)志物分析將患者血漿進(jìn)行MALDI質(zhì)譜分析，根據(jù)8個(gè)質(zhì)譜峰將患者分為VeriStartGood(VS-G)或VeriStratPoor(VS-P)組探討VeritStrat治療前分型與EGFR-TKI或化療的療效相關(guān)性PROSE研究是首項(xiàng)完整的前瞻性標(biāo)志物分層的研究，證實(shí)治療-標(biāo)志物交互作用NovelloS,etal.2013ESMOAbstract3421.VeriStrat預(yù)測(cè)化療及厄洛替尼治療的生存獲益

(i相關(guān)性

p=0.031).VeriStratPoor(30-35%)化療較厄洛替尼更有生存獲益

(HR1.72;CI1.08-2.74;p=0.02).VeriStratGood(65-70%)化療及厄洛替尼生存獲益相似

(HR1.06;CI0.77-1.46;p=0.71).

134例厄洛替尼150mg/d129例培美曲塞500mg/m2

或多西他賽75mg/m21:1隨機(jī)化分層:VeriStratECOGPS吸煙VeriStrat?檢測(cè)患者和研究者對(duì)

VeriStrat狀態(tài)未知184例VeriStratgood(VSG)79ptsVeriStratpoor

(VSP)285例患者263例入組主要分析細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診晚期IIIB-IVNSCLC既往含鉑類一線治療未接受過(guò)EGFR-TKIsECOGPS0-2PROSE：厄洛替尼vs.化療二線治療不可手術(shù)NSCLCPROSE主要終點(diǎn)：

OS(治療組與Veristrat分層的交互影響)在EGFR野生型或突變狀態(tài)未知亞組，同樣觀察到相似的交互作用(P=0.024)1.00.80.60.40.20.006121824OSVeriStrat良好CT(n=68)：中位10.92個(gè)月VeriStrar良好ERL(n=72)：中位10.95個(gè)月VeriStrat不良CT(n=32)：中位6.38個(gè)月VeriStrat不良ERL(n28)：中位2.98個(gè)月主要分析終點(diǎn)(ITT人群)HR=1.85;95%CI=1.06-3.24;P=0.031時(shí)間(月)GregorcV,etal.2013ASCOAbstractLBA8005.PROSE主要終點(diǎn)：

OS(治療組與Veristrat分層PROSE：OS(治療組與Veristrat分層的交互影響)

(EGFR突變狀態(tài)未知或野生型亞組)GregorcV,etal.2013ASCOAbstractLBA8005.03018612240501000301861224050100時(shí)間(月)時(shí)間(月)OS(%)化療(n=82)厄洛替尼(n=90)化療(n=41)厄洛替尼(n=36)交互檢驗(yàn)HR=1.96;95%CI=1.09-3.43;P=0.024VeriStrat良好VeriStrat不良推薦EGFR野生型或EGFR狀態(tài)未明的NSCLC患者行蛋白質(zhì)組學(xué)檢測(cè)。對(duì)于分類‘不良’的患者二線治療中不應(yīng)采用厄羅替尼PROSE：OS(治療組與Veristrat分層的交互影響EGFR野生型亞組中，VeriStrat具有預(yù)后意義NovelloS,etal.2013ESMOAbstract3421.1.000.750.500.250.00480241220161.000.750.500.250.00240126108存活患者比例無(wú)進(jìn)展患者比例隨機(jī)分組后時(shí)間(月)隨機(jī)分組后時(shí)間(月)PoorGoodPoorGoodPoor5126137541Good112947454362117風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)Poor51271711222Good11279503217117HRPoorvsGood:2.43(1.70-3.47)P=0.001HRPoorvsGood:1.46(1.04-2.05)P=0.027OSPFS風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)EGFR野生型亞組中，VeriStrat具有預(yù)后意義NoveVeriStrat對(duì)治療無(wú)預(yù)測(cè)作用(EGFR野生型)NovelloS,etal.2013ESMOAbstract3421.Good-CHT514434251787Good-Erl61504029191310Poor-CHT3117106431Poor-Erl20931110風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)Good-CHT513930191164Good-Erl61402013653Poor-CHT3118128111Poor-Erl20953111Good:HRErlvsCHT=1.09(0.71-1.61)p=0.693Poor:HRErlvsCHT=1.48(0.82-2.67)p=0.445VeriStrat與治療交互作用

：

p=0.245Good:HRErlvsCHT=1.40(0.96-2.06)p=0.083Poor:HRErlvsCHT=1.26(0.71-2.26)p=0.445VeriStrat與治療交互作用:p=0.8311.000.750.500.250.00480241220162401261081.000.750.500.250.00隨機(jī)分組后時(shí)間(月)隨機(jī)分組后時(shí)間(月)存活患者比例無(wú)進(jìn)展患者比例Good-CHTPoor-CHTGood-ErlPoor-ErlGood-CHTPoor-CHTPoor-ErlGood-ErlOSPFS風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)VeriStrat對(duì)治療無(wú)預(yù)測(cè)作用(EGFR野生型)NovEGFR野生型/狀態(tài)未知患者中

根據(jù)VS狀態(tài)評(píng)估的PFS/OSGregorcV,etal.2013WCLCO01.07.總?cè)巳号c亞組人群有相似趨勢(shì)EGFR野生型/狀態(tài)未知患者中

根據(jù)VS狀態(tài)評(píng)估的PFS/O晚期NSCLC

2015NCCN指南更新要點(diǎn)一線治療：克唑替尼一線證據(jù)級(jí)別提高(2A→1)

刪除西妥昔單抗/長(zhǎng)春瑞濱/順鉑方案(2B)二線治療：二線EGFR野生或突變狀態(tài)不明推薦蛋白組學(xué)檢測(cè)(2A)

Ceritinib用于克唑替尼進(jìn)展后治療(2A)Ramucirumab+多西他賽用于NSCLC后續(xù)治療(2A)維持治療：

刪除“4-6周期順鉑、長(zhǎng)春瑞濱和西妥昔單抗后西妥昔

單抗繼續(xù)(1類).”晚期NSCLC

2015NCCN指南更新要點(diǎn)一線治療：32015非小細(xì)胞肺癌NCCN指南更新-課件232015非小細(xì)胞肺癌NCCN指南更新-課件2ASCEND-1：研究設(shè)計(jì)開(kāi)放，多中心，劑量遞增性I期臨床研究，11個(gè)國(guó)家、20個(gè)中心參與主要終點(diǎn)：驗(yàn)證Ceritinib（LDK378）750mg/d劑量的療效和安全性Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003.ShawAT,etal.NEnglJMed.2014Mar27;370(13):1189-97.*ALK重排陽(yáng)性結(jié)果由FISH判定；**除5例接受Alectinib外，其余均接受克唑替尼治療ALK重排陽(yáng)性*病理確診腫瘤IIIB/IV期ECOGPS0-2允許無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者入組(N=255)既往接受過(guò)ALK抑制劑治療**

（n=163）從未接受過(guò)ALK抑制劑治療（n=83）Ceritinib(LDK378)750mg/dNSCLC以外的惡性腫瘤

（n=9）ASCEND-1：研究設(shè)計(jì)開(kāi)放，多中心，劑量遞增性I期臨ASCEND-1：ORR療效總體（n=246）n（%）接受過(guò)ALKi治療(n=163)n(%)未接受過(guò)ALKi治療(n=83)n(%)ORR(%)144（58.5%）89（54.6%）55（66.3%）[95%CI][52.1，64.8][46.6，62.4][55.1，76.3]CR，n（%）3（1.2%）2（1.2%）1（1.2%）PR，n（%）141（57.3%）87（53.4%）54（65.1%）SD，n（%）51（20.7%）32（19.6%）19（22.9%）PD，n（%）16（6.5%）16（9.8%）0未知*，n（%）35（14.2%）26（16.0%）9（10.8%）Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003.ORR:客觀緩解率;CR:完全緩解;PR:部分緩解;SD:疾病穩(wěn)定;PD:疾病進(jìn)展;ALKi:ALK抑制劑*基線后未完成療效評(píng)估，或基線后整體療效評(píng)估不是CR，PR，SD，PDASCEND-1：ORR療效總體（n=246）接受過(guò)ALKiASCEND1：腫瘤最佳緩解情況

Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003?.N=246，228例可評(píng)估療效，128例仍在接受治療患者中位年齡53歲，62.2%患者不吸煙，66.2%接受過(guò)ALK抑制劑治療*基線時(shí)評(píng)估或基線后至少1次評(píng)估時(shí)沒(méi)有未知緩解反應(yīng)的靶病灶或整體緩解ASCEND1：腫瘤最佳緩解情況Dong-WanASCEND-1：主要研究結(jié)果終點(diǎn)總體（n=246）既往ALKi治療(n=163)未接受過(guò)ALKi治療(n=83)中位DOR，月9.7月（n=180）7.4月（n=121）NE（n=59）12個(gè)月DOR率33.0%（n=144）17.9%（n=89）65.2%（n=55）中位至首次應(yīng)答時(shí)間6.1周（n=180）6.1周（n=121）6.1周（n=59）中位PFS7.0月（n=180）6.9月（n=121）NE（n=59）12個(gè)月PFS率39.1%28.4%61.3%Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003?.ORR:客觀緩解率;DOR:緩解持續(xù)時(shí)間;PFS:無(wú)進(jìn)展生存期;CI:置信區(qū)間;ALKi:ALK抑制劑;NE:無(wú)法評(píng)估ASCEND-1：主要研究結(jié)果終點(diǎn)總體（n=246）既往AL持續(xù)緩解并確認(rèn)為CR或PR的ALK+NSCLC患者

12個(gè)月DOR率Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003.處于風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)時(shí)間（月）0369121518總?cè)巳?441135329520接受過(guò)ALKi89692916210未接受過(guò)ALKi55442413310DOR:緩解持續(xù)時(shí)間;ALKi:ALK抑制劑總?cè)巳?n=144)：12個(gè)月DOR率33.0%未接受ALKi治療(n=55)：12個(gè)月DOR率65.2%接受過(guò)ALKi治療(n=89)：12個(gè)月DOR率17.9%持續(xù)緩解并確認(rèn)為CR或PR的ALK+NSCLC患者

12個(gè)ALK+NSCLC患者的12個(gè)月PFS率Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003?處于風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)時(shí)間（月）0369121518總?cè)巳?4616696512170接受過(guò)ALKi16310358291020未接受過(guò)ALKi836338221150PFS:無(wú)進(jìn)展生存期;ALKi:ALK抑制劑總?cè)巳?n=246)：12個(gè)月PFS率39.1%接受過(guò)ALKi治療(n=163)：12個(gè)月PFS率28.4%未接受ALKi治療(n=83)：12個(gè)月PFS率61.3%ALK+NSCLC患者的12個(gè)月PFS率Dong-WanASCEND-1：PFS總?cè)巳?n=180)：中位PFS7.0個(gè)月接受過(guò)ALKi治療(n=121)：中位PFS6.9個(gè)月未接受ALKi治療(n=59)：中位PFS未達(dá)到NSCLC：未接受ALKi治療NSCLC：接受過(guò)ALKi治療PFS月PFS:無(wú)進(jìn)展生存期;ALKi:ALK抑制劑Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003.ASCEND-1：PFS總?cè)巳?n=180)：中位PFSASCEND-1：最常見(jiàn)的治療相關(guān)性不良事件(n=246)發(fā)生率(%)所有級(jí)別3/4級(jí)最常見(jiàn)不良事件（AEs）腹瀉86%6%惡心80%4%嘔吐60%4%乏力52%5%腹痛54%2%便秘29%0%食欲下降34%1%間質(zhì)性肺病/肺炎4%3%主要實(shí)驗(yàn)室異常指標(biāo)血紅蛋白降低84%5%ALT升高80%27%AST升高75%13%肌酐升高58%2%血糖升高49%13%血磷降低36%7%脂肪酶升高28%10%Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003.3%患者QTc延長(zhǎng)＞60ms，1例接受700mg劑量的患者QTc延長(zhǎng)＞500msASCEND-1：最常見(jiàn)的治療相關(guān)性不良事件(n=246)發(fā)ASCEND-1：研究結(jié)論Ceritinib750mg/d劑量治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者具有快速，持久，高效的抗腫瘤活性不管對(duì)既往ALK抑制劑治療失敗的患者還是對(duì)未接受過(guò)ALK抑制劑治療的患者（PFS和DOR尚未達(dá)到）均具有顯著的療效劑量限制性毒性包括腹瀉，嘔吐，轉(zhuǎn)氨酶升高，大多為1-2級(jí)，其中3/4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶（特別是ALT）升高較顯著，安全性可控由于Ceritinib顯著的抗腫瘤活性已獲得FDA快速通道批準(zhǔn)用于克唑替尼治療失敗的ALK重排陽(yáng)性的晚期NSCLC(2014年4月已獲批)Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003.ShawAT,etal.NEnglJMed.2014Mar27;370(13):1189-97.PFS:無(wú)進(jìn)展生存期;DOR:緩解持續(xù)時(shí)間ASCEND-1：研究結(jié)論Ceritinib750mg/d劑晚期NSCLC

2015NCCN指南更新要點(diǎn)一線治療：克唑替尼一線證據(jù)級(jí)別提高(2A→1)

刪除西妥昔單抗/長(zhǎng)春瑞濱/順鉑方案(2B)二線治療：二線EGFR野生或突變狀態(tài)不明推薦蛋白組學(xué)檢測(cè)(2A)Ceritinib用于克唑替尼進(jìn)展后治療(2A)

Ramucirumab+多西他賽用于NSCLC后續(xù)治療(2A)維持治療：

刪除“4-6周期順鉑、長(zhǎng)春瑞濱和西妥昔單抗后西妥昔

單抗繼續(xù)(1類).”晚期NSCLC

2015NCCN指南更新要點(diǎn)一線治療：32015非小細(xì)胞肺癌NCCN指南更新-課件232015非小細(xì)胞肺癌NCCN指南更新-課件2Ramucirumab10mg/kg+多西他賽75mg/m2,q3wN=628治療直至疾病進(jìn)展或毒性不可耐受N=1253病理學(xué)證實(shí)的IV期NSCLC一線鉑類基礎(chǔ)化療+/-維持治療后ECOGPS0/1允許既往接受過(guò)貝伐珠單抗治療REVEL－研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：OS計(jì)劃目標(biāo)樣本量1242例，基于以下假設(shè)假設(shè)HR0.816(中位OS：9.2mvs.7.5m),85%的效力證明RAM+DOC較安慰劑+DOC的優(yōu)效性，雙側(cè)1類錯(cuò)誤的概率為0.05次要終點(diǎn)：PFS、ORR、安全性、患者報(bào)告結(jié)局R1:1安慰劑+多西他賽75mg/m2,q3wN=625分層因素：ECOGPS0VS1性別既往維持治療東亞人群vs其余地區(qū)MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.Ramucirumab10mg/kg治療直至疾病進(jìn)展或毒性O(shè)S(ITT人群)OS(%)時(shí)間(月)RAM+DOC(n=628)中位OS=10.5個(gè)月(9.5-11.2)PL+DOC(n=625)中位OS=9.1個(gè)月(8.4-10.0)分層HR=0.857(95%CI:0.751-0.979)分層P=0.0235002040608010061218243036MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.OS(ITT人群)OS(%)時(shí)間(月)RAM+DOC不同組織學(xué)的OSOS(%)時(shí)間(月)RAM+DOC(n=465)中位OS=11.1個(gè)月(9.9-12.3)PL+DOC(n=447)中位OS=9.7個(gè)月(8.5-10.6)分層HR=0.84(95%CI:0.71-0.98)RAM+DOC(n=157)中位OS=9.5個(gè)月(8.0-10.8)PL+DOC(n=171)中位OS=8.2個(gè)月(6.3-9.4)分層HR=0.89(95%CI:0.70-1.15)002040608010061218243036002040608010061218243036時(shí)間(月)OS(%)非鱗癌鱗癌MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.不同組織學(xué)的OSOS(%)時(shí)間(月)RAM+DOC(nPFS(ITT人群，研究者評(píng)估)MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.PFS(%)時(shí)間(月)RAM+DOC(n=628)中位PFS=4.5個(gè)月(4.2-5.4)PL+DOC(n=625)中位PFS=3.0個(gè)月(2.8-3.9)分層HR=0.762(95%CI:0.677-0.859)分層P<0.0001002040608010061218243036PFS(ITT人群，研究者評(píng)估)MauricePerol不同組織學(xué)類型與PFSPFS(%)時(shí)間(月)RAM+DOC(n=465)中位PFS=4.6個(gè)月(4.3-5.5)PL+DOC(n=447)中位PFS=3.7個(gè)月(2.8-4.1)分層HR=0.74(95%CI:0.64-0.86)RAM+DOC(n=157)中位PFS=4.2個(gè)月(3.6-5.4)PL+DOC(n=171)中位PFS=2.7個(gè)月(2.5-2.9)分層HR=0.76(95%CI:0.60-0.96)00204060801006121824300020406080100612182430PFS(%)時(shí)間(月)非鱗癌鱗癌MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.不同組織學(xué)類型與PFSPFS(%)時(shí)間(月)RAM+DO基于RECIST1.1的腫瘤評(píng)估

-ITT人群，研究者判斷RAM+DOC(n=628)PL+DOC(n=625)P值最佳總體療效CR3(0.5)