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缺血性心臟病的基因治療南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科楊志健編輯課件缺血性心臟病的基因治療南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院編輯課件1現(xiàn)有治療藥物治療PCICABG
具有局限性!………無(wú)法血運(yùn)重建………細(xì)胞喪失編輯課件現(xiàn)有治療藥物治療具有局限性!編輯課件2生物學(xué)治療基因治療、細(xì)胞成形術(shù)優(yōu)化現(xiàn)有的治療為終末期患者提供新的治療途徑編輯課件生物學(xué)治療基因治療、細(xì)胞成形術(shù)編輯課件3基因治療的目的在于修復(fù)、替代體內(nèi)突變、缺失的基因或加強(qiáng)某些被不良抑制基因的功能,或抑制某些不當(dāng)過(guò)強(qiáng)表達(dá)基因的功能,以達(dá)到使機(jī)體異常的功能、代謝得以改善、恢復(fù)的目的。編輯課件基因治療的目的在于修復(fù)、替代體內(nèi)突變、缺失的基因或加強(qiáng)某些被4編輯課件編輯課件5編輯課件編輯課件6編輯課件編輯課件7AngiogenesisStatusSince1999–amassivewaveofangiogenesis-stimulatingdrugsinclinicaltrials:5drugsforcoronaryarterydisease;
6
5drugsforperipheralvasculardisease;
2drugsforstroke;10drugsforwoundhealing;LaserDopplerbloodflowinischemichindlimbmodel編輯課件AngiogenesisStatusSince19998血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF):形成最初的血管叢血管生成細(xì)小,有滲漏基因治療:編輯課件血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF):基因治療:編輯課件9VEGF-121進(jìn)行了人下肢缺血性治療的二期臨床試驗(yàn)(863)編輯課件VEGF-121進(jìn)行了人下肢缺血性治療的二期臨床試驗(yàn)(86310血管生成素(Ang):穩(wěn)定新生血管壁血管口徑增大編輯課件血管生成素(Ang):編輯課件11VEGF165和Ang1基因
促血管生成和抗缺血研究編輯課件VEGF165和Ang1基因
促血管生成和抗缺血研究12研究?jī)?nèi)容構(gòu)建Ad5-VEGF165和Ad5-Ang1聯(lián)合轉(zhuǎn)染促血管生成作用研究聯(lián)合轉(zhuǎn)染抗心肌缺血作用研究機(jī)制探討編輯課件研究?jī)?nèi)容構(gòu)建Ad5-VEGF165和Ad5-Ang1編輯課13研究結(jié)果編輯課件研究結(jié)果編輯課件14更強(qiáng)的促血管生成作用編輯課件更強(qiáng)的促血管生成作用編輯課件15進(jìn)一步減少心肌梗死面積編輯課件進(jìn)一步減少心肌梗死面積編輯課件16Ang1組和聯(lián)合組與對(duì)照組均有顯著性差異,但VEGF組無(wú)顯著性差異;Ang1組和聯(lián)合組與VEGF組均有顯著性差異高調(diào)心肌Bcl-2,抗凋亡編輯課件Ang1組和聯(lián)合組與對(duì)照組均有顯著性差異,但VEGF組無(wú)顯著17單獨(dú)轉(zhuǎn)染組以及聯(lián)合組PI3K活性均比對(duì)照組顯著性增高;聯(lián)合組比VEGF單獨(dú)轉(zhuǎn)染組顯著升高,但與Ang1組無(wú)差異。進(jìn)一步活化心肌PI3K信號(hào)編輯課件單獨(dú)轉(zhuǎn)染組以及聯(lián)合組PI3K活性均比對(duì)照組顯著性增高;聯(lián)合組18腺病毒介導(dǎo)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子治療缺血性心臟病(863,973)編輯課件腺病毒介導(dǎo)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子治療缺血性心臟病(863,973)編19
HGF在心血管方向的研究現(xiàn)狀抗心肌細(xì)胞凋亡,促進(jìn)血管新生,抗心肌組織纖維化促梗死周遍區(qū)心肌肥厚可能改善梗死后室壁擴(kuò)張,有待進(jìn)一步研究體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)HGF誘導(dǎo)骨髓干細(xì)胞分化成心肌細(xì)胞以及能誘導(dǎo)特異的前體細(xì)胞沿濃度梯度定向遷移至梗死區(qū)
通過(guò)阻NF-kappaB旁路,起到抗炎作用編輯課件HGF在心血管方向的研究現(xiàn)狀抗心肌細(xì)胞凋亡,促進(jìn)血管新生20研究目的考察經(jīng)非梗死相關(guān)動(dòng)脈轉(zhuǎn)染Ad5-HGF對(duì)梗死后心衰的改善作用
研究轉(zhuǎn)染Ad5-HGF后,局部心肌中CD117+干細(xì)胞動(dòng)員情況對(duì)比經(jīng)非梗死相關(guān)動(dòng)脈移植骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BM-MSCs)或轉(zhuǎn)染Ad5-HGF對(duì)心梗死后心衰治療作用編輯課件研究目的考察經(jīng)非梗死相關(guān)動(dòng)脈轉(zhuǎn)染Ad5-HGF對(duì)梗死后心衰研21
實(shí)驗(yàn)技術(shù)方法對(duì)照組急性心梗模型建立MSCs培養(yǎng)移植(4周后)門(mén)控心肌顯像,冠狀動(dòng)脈造影處死,免疫組織化學(xué)Ad5-HGF組BM-MSCs組
3周后再次心肌顯像,冠脈造影編輯課件實(shí)驗(yàn)技術(shù)方法對(duì)照組急性心梗模型建立MSCs培養(yǎng)移植(4周后22開(kāi)胸結(jié)扎前降支,建立模型編輯課件開(kāi)胸結(jié)扎前降支,建立模型編輯課件23門(mén)控心肌核素顯像A:對(duì)照組4周和7周對(duì)比B:Ad5-HGF組4周和7周對(duì)比編輯課件門(mén)控心肌核素顯像A:對(duì)照組4周和7周對(duì)比B:Ad5-HGF24
心功能編輯課件心功能編輯課件25冠狀動(dòng)脈造影:側(cè)支循環(huán)分析A:對(duì)照組4周和7周對(duì)比B:Ad5-HGF組4周和7周對(duì)比編輯課件冠狀動(dòng)脈造影:側(cè)支循環(huán)分析A:對(duì)照組4周和7周對(duì)比B:Ad526
免疫組化ELISA法檢測(cè)心肌組織中HGF蛋白表達(dá)編輯課件免疫組化ELISA法檢測(cè)心肌組織中H27編輯課件編輯課件28Ⅷ因子陽(yáng)性血管A:BM-MSCs治療組
B:Ad5-HGF治療組
編輯課件Ⅷ因子陽(yáng)性血管A:BM-MSCs治療組B:Ad5-HG29SMA陽(yáng)性血管A:BM-MSCs治療組B:Ad5-HGF治療組
編輯課件SMA陽(yáng)性血管A:BM-MSCs治療組B:Ad5-HGF30編輯課件編輯課件31
CD117+細(xì)胞結(jié)果
A:對(duì)照組B:Ad5-HGF組編輯課件CD117+細(xì)胞結(jié)果A:對(duì)照組B:Ad5-HGF組32編輯課件編輯課件33連續(xù)切片CD117和C-Met抗體免疫組織化學(xué)檢測(cè)A:顯示細(xì)胞呈CD117+
B:顯示細(xì)胞也呈C-Met+
編輯課件連續(xù)切片CD117和C-Met抗體免疫組織化學(xué)檢測(cè)A:顯示34
結(jié)論經(jīng)冠脈轉(zhuǎn)染Ad5-HGF能使心肌高度表達(dá)HGF蛋白,HGF對(duì)心肌梗死慢性期的側(cè)枝循環(huán)形成,心肌灌注及心功能均有改善作用
經(jīng)非梗死相關(guān)動(dòng)脈移植BM-MSCs或肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子均能促進(jìn)梗死心臟心功能改善和促進(jìn)血管再生;BM-MSCs移植或Ad5-HGF轉(zhuǎn)導(dǎo),未顯示何者更具優(yōu)勢(shì)。
編輯課件結(jié)論經(jīng)冠脈轉(zhuǎn)染Ad5-HGF能使心肌高度表達(dá)35
HGF能增加動(dòng)員至缺血區(qū)的CD117+骨髓干細(xì)胞,并且該類細(xì)胞表達(dá)c-Met+;HGF改善心功能及心肌灌注的作用不僅僅是血管新生,可能還涉及到對(duì)干細(xì)胞的動(dòng)員召集作用。
編輯課件HGF能增加動(dòng)員至缺血區(qū)的CD117+骨髓干細(xì)胞,并且該類36文章被引用VEGF165andangiopoietin-1decreasedmyocardiuminfarctsizethroughphosphatidylinositol-3kinaseandBcl-2pathways.
2005GeneTherapy編輯課件文章被引用VEGF165andangiopoietin-37Ad-HGFClinicalTrialPhaseⅠinChina
編輯課件Ad-HGFClinicalTrialPhaseⅠin3823CHDpatients,dividedinto3groupsbydifferentdoseofAd-HGF5×109pfuAd-HGF1×1010pfuAd-HGF2×1010pfuAd-HGF編輯課件23CHDpatients,dividedinto39Lowdosegroup:6casesMiddledosegroup:6casesHighdosegroup:11cases11patientsonlyreceivedHGFtherapy編輯課件Lowdosegroup:6cases編輯課件40Safety2patientshavetransientfever(38.0-38.50C)withinoneweekaftergenetherapy,andrecoveredafter2-3daysAllsubjectshaveroutineexaminationofblood,biochemicalindex,andtumormarker,allofthemhavenosignificantchange編輯課件Safety2patientshavetransien41EfficiencyEvaluatetheefficiencyinpatientsreceivedHGFtherapyonly編輯課件EfficiencyEvaluatetheeffic42CodeH-01NameLYNASexMaleAge72Birthdate1934.03.25Diagnosis1.Coronaryarterydisease;2.unstableanginaAnginagrading(Canada)ⅢAngiography:1.LADproximalsegment90%stenosis;2.LCXproximalmiddlesegment80%,middlesegment:totaloccluded;3.RCAmildstenosisLAD、LCXwithHGF
編輯課件CodeH-01NameLYNASex43After5weeksAnginograding(Canada)ⅡECT:aftertreatment,theperfusionofinferiorwallimproved,LVdiameterdiminished編輯課件After5weeks編輯課件44編輯課件編輯課件45Pre
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postPerfusionLVd編輯課件Pre
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p46M-02Name:SXBASexFemaleName74BirthDate1932.08.14Diagnosis1.CHD;2.unstableanginaAnginagrading(Canada)ⅢAngiography1.LADproximalsegmenttotaloccluded;2.LCXmiddleanddistalsegment90%stenosis;3.RCAproximalsegment70%stenosisLAD、LCXwithHGF編輯課件M-02Name:SXBASexFemale47After5weeksAnginagrading(Canada)ⅡECT:anteriorandposteriorwallperfusionimproved編輯課件After5weeks編輯課件48編輯課件編輯課件49Pre
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p50M-03NameGSBISexmaleAge52Birthdate1954.04.25Diagnosis1.CHD;2.StableanginaAnginagrading(Canada)ⅡAngiography1.LADproximalsegment50%stenosis,middlesegment30%stenosis;2.LCXstenosisinstent,distalsegmentmildirregular3.RCArestenosisinstent,proximalsegmentofstent30-50%stenosis,distal30%LAD,LCXwithHGF編輯課件M-03NameGSBI51After5weeksAnginagrading(Canada)ⅠECT:LVanterior,IVS,inferiorwallperfusionsignificantlyimproved。LVdiameterdiminished.編輯課件After5weeks編輯課件52編輯課件編輯課件53Pre
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p54M-05NameLGSHSexmaleAge76Birthdate1930.07.06Diagnosis1.CHD;2.unstableanginaAnginagrading(Canada)ⅢAngiography:LADproximalandmiddlesegment70-80%stenosis,LCX70%,middlesegment80%stenosis,OM1proximalsegment80%stenosis,RCAproximalsegment70%,distalsegment90%LAD、LCX、RCAwithHGF編輯課件M-05NameLGSHSexmale55After5weeksAnginagrading(Canada)ⅢECT:anteriorandposteriorwallperfusionsignificantimproved。編輯課件After5weeks編輯課件56編輯課件編輯課件57Pre
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p58B-01nameXJLISexMAge69DiagnosisCHD,AMI,Myocardialdysfunction,Hypertension,DMtype2Anginagrading(Canada)IIIAngiography:LM90%,LAD、LCX75-90%stenosis,RCAlongstenosis,occludedindistalsegmentLAD、LCX、RCAwithHGF編輯課件B-01nameXJLISexM59Treatmentfor5weekAnginagrading(Canada)IIIECT:Nosignificantimprovment編輯課件Treatmentfor5week編輯課件60編輯課件編輯課件61Pre
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Pr62B-03nameTZHESexMAge71DiagnosisCHD、AMI,Hypertension、DMAnginagrading(Canada)2AngiographyLADproximalsegment90%,middlesegmenttotalocclusion,LCXdistalsegment80%stenosis,RCAdistalsegment60%stenosisLADwithHGF編輯課件B-03nameTZHESexMAge63Treatmentfor5w
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